手性四氢吡喃类化合物的合成方法及其应用与流程

1.本发明涉及医药、有机化工及精细化工领域，具体涉及一种手性四氢吡喃类化合物的合成方法。其中以烯基亚胺类化合物和1,4-偶极子化合物为原料，在pd2dba3催化剂和(r)-binap手性配体催化下，反应得到手性四氢吡喃类化合物的方法。


背景技术：

2.烯基亚胺化合物是重要的c2合成子或c4合成子，在环加成反应中被广泛应用。其中烯基亚胺的烯键作为c2合成子参与的环加成反应在环状化合物的合成中收到了广泛关注，但是目前烯基亚胺的烯键与偶极子环加成主要以[3+2]的形式发生反应。2016年，陈应春课题组报道了以靛红衍生的morita-baylis-hillman碳酸酯作为1,5-偶极子，在金鸡纳碱衍生的叔胺催化下，与具有吸电子基的烯基取代1,2-苯并异噻唑氧化物或1,2,3-苯并恶嗪氧化物发生对映选择性的[3+2]环加成反应，得到了一系列螺环吲哚酮(》19:1dr，高达》99％ee)。(参见：k.-k.wang,t.jin,x.huang,q.ouyang,w.du,y.-c.chen,org.lett.2016,18,872-875.)
[0003][0004]
2021年王兴旺课题组报道基于乙烯基碳酸酯作为1,5-偶极子前体，在钯金属催化下成功与烯基亚胺的烯键发生[3+2]环加成反应，并以良好的非对映体和对映体选择性获得了多种手性四氢呋喃衍生物，其中非对映选择性高达20:1,对映选择性高达99％。(参见：h.-p.lv,x.-p.yang,b.-l.wang,h.-d.yang,x.-w.wang,z.wang,org.lett.2021,23,4715-4720.)
[0005][0006]
2022年，李相基课题组以乙烯基碳酸乙烯酯为前体，实现了在钯催化条件下的与吲哚基修饰的烯基亚胺的对映选择性和非对映选择性偶极[3+2]螺环化反应，得到了高光学活性的含有全碳季碳手性立体中心的呋喃螺吲哚类衍生物，收率高达99％，对映选择性最高可达99％ee，非对映选择性最高达94:6。(参见:h.j.jeon,s.m.park,y.l.lee,s.lee,org.lett.2022,24,9189-9193.)
[0007][0008]
2022年，陈芬儿课题组报道了通过钯催化，实现了乙烯基碳酸乙烯酯与烯基取代苯并[d]异噻唑氧化物的不对称[3+2]环加成反应，构建具有三个手性中心的四氢呋喃化合物，值得一提的是结构中还含有α全碳季碳手性中心。该反应同样具有良好对映选择性和非对映选择性。(参见：m.ke,b.qiao.y.yu,x.li,x.xiao,s.-j.li,y.lan,f.chen,j.org.chem.2022,87,8,5166-5177.)
[0009][0010]
由上所述，通过烯基亚胺的环加成反应可以有效地构建5元环状化合物。为进一步拓展烯基亚胺与偶极子的反应范围，本发明成功通过钯金属催化实现了1,4-偶极子与烯基亚胺的对映选择性[4+2]环加成反应，以良好的产率得到了一系列高光学纯的手性四氢吡喃衍生物。尽管目前合成手性四氢吡喃类化合物骨架的方法已取得一定的进展，但底物的限制仍是影响此类结构合成的主要因素，因此本发明对于拓展四氢吡喃的合成路径以及应用是十分必要的。


技术实现要素：

[0011]
本发明成功使用市售手性配体实现1,4-偶极子与烯基亚胺的[4+2]环加成反应。在pd2dba3催化剂和(r)-binap配体催化下，1,4-偶极子选择性地和烯键发生对映选择性[4+2]环加成反应，以良好收率得到了一系列手性四氢吡喃杂环，对映选择性高达94％。这是手性四氢吡喃杂环领域的一种新催化模式，并且得到相应的手性四氢吡喃类化合物，手性四氢呋喃化合物对肿瘤有抑制效果，可制备抑制肿瘤药物。
[0012]
本发明提供了一种以烯基亚胺类化合物和1,4-偶极子化合物为原料，在pd2dba3催化剂和(r)-binap手性配体催化下，在有机溶剂中，-20℃条件下，经过96小时合成手性四氢吡喃杂环化合物的方法。该反应的具体工艺过程如下所示：
[0013][0014]
进一步，其中烯基亚胺底物(式i)中r选自氢、酯基、硝基、氰基、醛基、羰基、酰胺基、磷酸酯基、烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基中的任意一种；
[0015]
芳基选自苯基、萘基、菲基、蒽基、苊烯基、苊基、芴基、芘基和荧蒽基中的一种；
[0016]
杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噻
唑基、苯并恶唑基、喹啉基、异喹啉基和嘌呤基中的一种；
[0017]
取代的芳基和取代的杂芳基中的取代基分别独立选自氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、硝基、巯基、羟基烷基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、烷基酯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、芳氧基、杂芳氧基、卤代烷基氧基和环烷基烷基中的一种。
[0018]
式i化合物结构优选为：
[0019][0020]
进一步，5-亚甲基-1,3-二恶烷酮(1,4-偶极子化合物)(式ii)中r1选自氢、烷基和芳基中的一种；烷基和芳基选择与r相同。
[0021]
式ii化合物结构优选为：
[0022][0023]
进一步，外消膦配体选择三苯基磷，手性磷配体选自以下，其用量为烯基亚胺类化合物(式i)原料摩尔数的10-20mol％，进一步优选为20mol％。
[0024][0025]
金属钯催化剂为pd(pph3)4(四(三苯基膦)钯)，pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)，pd(dppf)cl2(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯)，pd(cod)cl2(1,5-环辛二烯)二氯化钯)，pdcl2或pd(pph3)2cl2。其用量为烯基亚胺(式i)原料摩尔数的5～10mol％，进一步优选为10mol％。
[0026]
进一步，有机溶剂选自氯苯(phcl)、甲苯(toluene)、二氯甲烷(dcm)、1,4-二氧六环(dioxane)、四氢呋喃(thf)、乙酸乙酯(ea)。进一步优选四氢呋喃(thf)为有机溶剂，。
[0027]
进一步，优选反应温度选自65℃～-20℃。进一步优选-20℃为反应温度。
[0028]
作为优选，本发明在pd2(dba)3为催化剂，r-binap为配体的条件下，反应效果最佳。所述的反应后处理简便，只需要简单的柱色谱分离方法，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂就可以得到纯净的化合物。
[0029]
手性四氢吡喃化合物结构为：
[0030][0031]
其中上述r是优选后的，该结构式的pd2dba3催化剂效果是最好的，如果取代基改变，会导致对映选择性变差。
[0032]
使用的烯基亚胺类化合物与1,4-偶极子化合物摩尔量比为1：1；
[0033]
作为优选，本发明在pd2(dba)3为催化剂，(r)-binap为配体的条件下，反应效果最佳。且实验结果显示，在pd2dba3催化剂和(r)-binap手性配体催化下，1,4-偶极子选择性的和烯键发生[4+2]环加成反应，并能得到产率较高且对映选择性高的产物。反应后处理简便，只需要简单的柱色谱分离方法，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂就可以得到纯净的四氢吡喃化合物。
[0034]
相应地，制备的手性四氢呋喃化合物对肿瘤有抑制效果，可制备抑制肿瘤药物。
[0035]
一种肿瘤抑制剂，所述肿瘤抑制剂包含有上述方法制备的抗肿瘤手性四氢呋喃化合物。
[0036]
优选地，该肿瘤包括：人体宫颈癌细胞系、乳腺肿瘤细胞系、肺癌细胞系、卵巢癌细胞系中的一种或几种。
[0037]
优选地，肿瘤抑制剂还包括：甘油、聚山梨酯、聚乙二醇、高酰基结冷胶、黄原胶、卡拉胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮、聚丙烯酸树脂类聚合物、红花籽油、软磷脂和蜂蜡中的至少一种医药学上可接受的辅料；和/或，所述肿瘤抑制剂的剂型包括：口服液、胶囊剂、片剂、膏剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、栓剂、植入型制
剂、定位靶向制剂、缓释制剂和控释制剂中的至少一种医药学上可接受的剂型。
[0038]
与现有技术相比，本发明的有益效果为：开发了一种手性四氢吡喃杂环化合物合成的对映选择性[4+2]环加成反应。该方法提供了从简单的起始材料烯基亚胺类化合物，高对映选择性合成各种手性四氢吡喃杂环骨架的途径。反应条件简单、温和，产率较好。底物具有良好的官能团容忍性，比如萘基、卤素、烷氧基等都能够兼容，对肿瘤有抑制效果，可制备抑制肿瘤药物。
具体实施方式
[0039]
下面结合实施例对本发明进行详细的说明，本发明各实施例反应如下：
[0040]
实施例13-(2s，3r)-5-亚甲基-2-苯基四氢吡喃-3-基)苯并异噻唑-1，1-二氧化物
[0041]
3-((2s,3r)-5-methylene-2-phenyltetrahydro-2h-pyran-3-yl)benzo[d]isothi azole-1,1-dioxide
[0042][0043][0044]
在室温下，氮气氛围中，将(z)-3-苯乙烯基苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.3mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.3mmol，1.0当量)加入到10ml小瓶中，再加入pd2(dba)3(0.03mmol，10mol％)和r-binap(0.06mmol，20mol％)。最后加入6ml四氢呋喃。体系在-20℃下搅拌96h左右。tlc确定反应结束后，减压浓缩反应混合物，制砂，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)分离得到相应的环化合物。产率为74％，91％ee。该化合物为白色固体。
[0045]
核磁数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.75(d,j＝7.5hz,1h),7.53(t,j＝7.5hz,1h),7.37(t,j＝7.6hz,1h),7.27(d,j＝6.7hz,2h),7.10(t,j＝7.4hz,2h),7.02(t,j＝7.4hz,2h),5.09(s,1h),5.00(s,1h),4.75(d,j＝9.3hz,1h),4.50(d,j＝12.5hz,1h),4.33(d,j＝12.5hz,1h),3.47-3.40(m,1h),3.10(t,j＝13.4hz,1h),2.76(dd,j1＝3.2,j2＝13.9hz,1h),ppm.
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ176.4,140.3,139.2,139.1,133.3,133.2,130.7,128.6,128.5,126.4,123.7,122.4,112.2,83.5,72.8,47.1,36.2ppm.质谱数据hrms(ci+)calculated for c
19h17
no3s[m+h]
+
:339.1742,found:339.1741.
[0046]
对比例1
[0047]
与实施例1相比，反应中未加入pd2(dba)3，其它操作与实施例1相同。
[0048]
在室温下，氮气保护下，向(z)-3-苯乙烯基苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.1mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.1mmol，1.0当量)，在thf(2.0ml)中的溶液中加入r-binap(0.02mmol,20mol％)。将反应混合物在-20℃下搅拌96小时。反应无法得到目标产物。
[0049]
对比例2
[0050]
与实施例1相比，反应中未加入r-binap，其它操作与实施例1相同。
[0051]
在室温下，氮气保护下，向(z)-3-苯乙烯基苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.1mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.1mmol，1.0当量)，在thf(2.0ml)中的溶液中加入pd2(dba)3(0.01mmol,10mol％)。将反应混合物在-20℃下搅拌96小时。反应无法得到目标产物。
[0052]
对比例3
[0053]
与实施例1相比，反应中加入pd(pph3)4催化剂，其它操作与实施例1相同。
[0054]
在室温下，氮气保护下，向(z)-3-苯乙烯基苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.1mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.1mmol，1.0当量)，在thf(2.0ml)中的溶液中加入pd(pph3)4(0.01mmol,10mol％)和r-binap(0.02mmol,20mol％)。将反应混合物在-20℃下搅拌96小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并浓缩，然后将残留物直接通过硅胶柱层析纯化，收率仅有40％。
[0055]
对比例4
[0056]
与实施例1相比，反应中加入pd(dppf)cl2催化剂，其它操作与实施例1相同。
[0057]
在室温下，氮气保护下，向(z)-3-苯乙烯基苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.1mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.1mmol，1.0当量)，在thf(2.0ml)中的溶液中加入pd(dppf)cl2(0.01mmol,10mol％)和r-binap(0.02mmol,20mol％)。将反应混合物在室温下搅拌96小时。反应无法得到目标产物。
[0058]
对比例5
[0059]
与实施例1相比，反应中加入pd(cod)cl2催化剂，其它操作与实施例1相同。
[0060]
在室温下，氮气保护下，向(z)-3-苯乙烯基苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.1mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.1mmol，1.0当量)，在thf(2.0ml)中的溶液中加入pd(cod)cl2(0.01mmol,10mol％)和r-binap(0.02mmol,20mol％)。将反应混合物在-20℃下搅拌96小时。反应无法得到目标产物。
[0061]
对比例6
[0062]
与实施例1相比，反应中加入pdcl2催化剂，其它操作与实施例1相同。
[0063]
在室温下，氮气保护下，向(z)-3-苯乙烯基苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.1mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.1mmol，1.0当量)，在thf(2.0ml)中的溶液中加入pdcl2(0.01mmol,10mol％)和r-binap(0.02mmol,20mol％)。将反应混合物在-20℃下搅拌96小时。反应无法得到目标产物。
[0064]
对比例7
[0065]
与实施例1相比，反应中加入pd(pph3)2cl2催化剂，其它操作与实施例1相同。
[0066]
在室温下，氮气保护下，向(z)-3-苯乙烯基苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.1mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.1mmol，1.0当量)，在thf(2.0ml)中的溶液中加入pd(pph3)2cl2(0.01mmol,10mol％)和r-binap(0.02mmol,20mol％)。将反应混合物在-20℃下搅拌96小时。反应无法得到目标产物。
(0.01mmol,10mol％)和手性磷配体l5(0.02mmol,20mol％)。将反应混合物在-20℃下搅拌96小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并浓缩，然后将残留物直接通过硅胶柱层析纯化，核磁收率有78％，产物的ee值只有24％。
[0085]
对比例14
[0086]
与实施例1相比，反应中加入手性磷配体l7，其它操作与实施例1相同。
[0087]
在室温下，氮气保护下，向(z)-3-苯乙烯基苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.1mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.1mmol，1.0当量)，在thf(2.0ml)中的溶液中加入pd2(dba)3(0.01mmol,10mol％)和手性磷配体l7，(0.02mmol,20mol％)。将反应混合物在-20℃下搅拌96小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并浓缩，然后将残留物直接通过硅胶柱层析纯化，核磁收率有50％，产物的ee值只有74％。
[0088]
对比例15
[0089]
与实施例1相比，反应中加入手性磷配体l8，其它操作与实施例1相同。
[0090]
在室温下，氮气保护下，向(z)-3-苯乙烯基苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.1mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.1mmol，1.0当量)，在thf(2.0ml)中的溶液中加入pd2(dba)3(0.01mmol,10mol％)和手性磷配体l8(0.02mmol,20mol％)。将反应混合物在-20℃下搅拌96小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并浓缩，然后将残留物直接通过硅胶柱层析纯化，核磁收率有50％，产物的ee值只有61％。
[0091]
对比例16
[0092]
与实施例1相比，反应中加入手性磷配体l9，其它操作与实施例1相同。
[0093]
在室温下，氮气保护下，向(z)-3-苯乙烯基苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.1mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.1mmol，1.0当量)，在thf(2.0ml)中的溶液中加入pd2(dba)3(0.01mmol,10mol％)和手性磷配体l9(0.02mmol,20mol％)。将反应混合物在-20℃下搅拌96小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并浓缩，然后将残留物直接通过硅胶柱层析纯化，核磁收率有70％，产物的ee值只有33％。
[0094]
对比例17
[0095]
与实施例1相比，反应溶剂选择氯苯，其它操作与实施例1相同。
[0096]
在室温下，氮气保护下，向(z)-3-苯乙烯基苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.1mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.1mmol，1.0当量)，在phcl(2.0ml)中的溶液中加入pd2(dba)3(0.01mmol,10mol％)和r-binap(0.02mmol,20mol％)。将反应混合物在-20℃下搅拌96小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并浓缩，然后将残留物直接通过硅胶柱层析纯化，核磁收率有32％，产物的ee值只有69％。
[0097]
对比例18
[0098]
与实施例1相比，反应溶剂选择甲苯，其它操作与实施例1相同。
[0099]
在室温下，氮气保护下，向(z)-3-苯乙烯基苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.1mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.1mmol，1.0当量)，在toluene(2.0ml)中的溶液中加入pd2(dba)3(0.01mmol,10mol％)和r-binap(0.02mmol,20mol％)。将反应混合物-20℃下搅拌96小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并浓缩，然后将残留物直接通过硅胶柱层析纯化，核磁收率有36％，产物的ee值只有53％。
[0100]
对比例19
[0101]
与实施例1相比，反应溶剂选择二氯甲烷，其它操作与实施例1相同。
[0102]
在室温下，氮气保护下，向(z)-3-苯乙烯基苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.1mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.1mmol，1.0当量)，在dcm(2.0ml)中的溶液中加入pd2(dba)3(0.01mmol,10mol％)和r-binap(0.02mmol,20mol％)。将反应混合物在-20℃下搅拌96小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并浓缩，然后将残留物直接通过硅胶柱层析纯化，核磁收率有24％，产物的ee值只有68％。
[0103]
对比例20
[0104]
与实施例1相比，反应溶剂选择1,4-二氧六环，其它操作与实施例1相同。
[0105]
在室温下，氮气保护下，向(z)-3-苯乙烯基苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.1mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.1mmol，1.0当量)，在dioxane(2.0ml)中的溶液中加入pd2(dba)3(0.01mmol,10mol％)和r-binap(0.02mmol,20mol％)。将反应混合物在-20℃下搅拌96小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并浓缩，然后将残留物直接通过硅胶柱层析纯化，核磁收率有32％，产物的ee值只有81％。
[0106]
对比例21
[0107]
与实施例1相比，反应溶剂选择乙酸乙酯，其它操作与实施例1相同。
[0108]
在室温下，氮气保护下，向(z)-3-苯乙烯基苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.1mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.1mmol，1.0当量)，在ea(2.0ml)中的溶液中加入pd2(dba)3(0.01mmol,10mol％)和r-binap(0.02mmol,20mol％)。将反应混合物在-20℃下搅拌96小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并浓缩，然后将残留物直接通过硅胶柱层析纯化，核磁收率有28％，产物的ee值只有82％。
[0109]
对比例22
[0110]
与实施例1相比，反应温度选择65℃，其它操作与实施例1相同。
[0111]
在室温下，氮气保护下，向(z)-3-苯乙烯基苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.1mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.1mmol，1.0当量)，在thf(2.0ml)中的溶液中加入pd2(dba)3(0.01mmol,10mol％)和r-binap(0.02mmol,20mol％)。将反应混合物在65℃搅拌96小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并浓缩，然后将残留物直接通过硅胶柱层析纯化，核磁收率有86％，产物的ee值只有72％。
[0112]
对比例23
[0113]
与实施例1相比，反应温度选择55℃，其它操作与实施例1相同。
[0114]
在室温下，氮气保护下，向(z)-3-苯乙烯基苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.1mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.1mmol，1.0当量)，在thf(2.0ml)中的溶液中加入pd2(dba)3(0.01mmol,10mol％)和r-binap(0.02mmol,20mol％)。将反应混合物在55℃下搅拌96小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并浓缩，然后将残留物直接通过硅胶柱层析纯化，核磁收率有74％，产物的ee值只有75％。
[0115]
对比例24
[0116]
与实施例1相比，反应温度选择40℃，其它操作与实施例1相同。
[0117]
在室温下，氮气保护下，向(z)-3-苯乙烯基苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.1mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.1mmol，1.0当量)，在thf(2.0ml)中的溶液中加入pd2(dba)3(0.01mmol,10mol％)和r-binap(0.02mmol,20mol％)。将反应混合物在40℃下搅拌96小时。
反应混合物用乙酸乙酯稀释并浓缩，然后将残留物直接通过硅胶柱层析纯化，核磁收率有71％，产物的ee值只有80％。
[0118]
对比例25
[0119]
与实施例1相比，反应温度选择0℃，其它操作与实施例1相同。
[0120]
在室温下，氮气保护下，向(z)-3-苯乙烯基苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.1mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.1mmol，1.0当量)，在thf(2.0ml)中的溶液中加入pd2(dba)3(0.01mmol,10mol％)和r-binap(0.02mmol,20mol％)。将反应混合物在0℃搅拌96小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并浓缩，然后将残留物直接通过硅胶柱层析纯化，核磁收率有70％，产物的ee值只有87％。
[0121]
实施例2 3-(2s，3r)-5-亚甲基-2-对甲苯基四氢-2h-吡喃-3-基)苯并异噻唑-1，1-二氧化物
[0122]
3-((2s,3r)-5-methylene-2-(p-tolyl)tetrahydro-2h-pyran-3-yl)benzo[d]isot hiazole-1,1-dioxide
[0123][0124]
在室温下，氮气氛围中，将(z)3-(4-甲基苯乙烯基)苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.3mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.3mmol，1.0当量)加入到10ml小瓶中，再加入pd2(dba)3(0.03mmol，10mol％)和r-binap(0.06mmol，20mol％)。最后加入6ml四氢呋喃。体系在-20℃下搅拌96h左右。tlc确定反应结束后，减压浓缩反应混合物，制砂，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)分离得到相应的环化合物。产率为77％，91％ee。该化合物为白色固体。
[0125]
核磁数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.75(d,j＝7.5hz,1h),7.55(td,j1＝0.8,j2＝7.5hz,1h),7.38(td,j1＝0.9,j2＝7.6hz,1h),7.15(d,j＝8.1hz,2h),7.07(t,j＝7.8hz,1h),6.90(d,j＝7.8hz,2h),5.07(d,j＝1.4hz,1h),4.99(s,1h),4.72(d,j＝9.3hz,1h),4.48(dd,j1＝1.6,j2＝12.5hz,1h),4.32(d,j＝12.6hz,1h),3.46-3.40(m,1h),3.06(t,j＝13.6hz,1h),2.76-2.72(m,1h),2.12(s,3h)ppm.
[0126]
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ176.5,140.5,139.2,138.1,136.1,133.3,133.2,130.8,129.2,126.3,123.9,122.4,112.1,83.3,72.9,47.1,36.3,21.1ppm.质谱数据hrms(ci+)calculated for c
20h19
no3s[m+h]
+
:353.2055,found:353.2057.
[0127]
实施例3：3-(2s,3r)-2-(4-氟苯基)-5-亚甲基四氢-2h-吡喃-3-基)苯并异噻唑-1,1-二氧化物
[0128]
3-((2s,3r)-2-(4-fluorophenyl)-5-methylenetetrahydro-2h-pyran-3-yl)benz o[d]isothiazole-1,1-dioxide
[0129][0130]
在室温下，氮气氛围中，将(z)-3-(4-氟苯乙烯基)苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.3mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.3mmol，1.0当量)加入到10ml小瓶中，再加入pd2(dba)3(0.03mmol，10mol％)和r-binap(0.06mmol，20mol％)。最后加入6ml四氢呋喃。体系在-20℃下搅拌96h左右。tlc确定反应结束后，减压浓缩反应混合物，制砂，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)分离得到相应的环化合物。产率为78％，92％ee。该化合物为白色固体。
[0131]
核磁数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(d,j＝7.5hz,1h),7.59(td,j1＝0.7,j2＝7.5hz,1h),7.45(td,j1＝0.8,j2＝7.5hz,1h),7.45(td,j1＝0.9,j2＝7.6hz,1h),7.29-7.25(m,2h),7.11(d,j＝7.7hz,1h),6.83-6.79(m,2h),5.09(d,j＝1.2hz,1h),5.01(s,1h),4.76(d,j＝9.3hz,1h),4.49(dd,j1＝1.5,j2＝12.6hz,1h),4.32(d,j＝13.4hz,1h),3.43-3.37(m,1h),3.05(t,j＝13.6hz,1h),2.79-2.74(m,1h)ppm.
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ176.2,163.8,161.3,140.1,139.4,135.2,135.1,133.6,130.6,128.3,128.2,123.6,122.6,115.6,115.4,112.4,82.6,72.9,47.1,36.3ppm.
19
fnmr(282mhz,cdcl3)δ-113.3ppm.质谱数据:hrms(ci+)calculated for c
19h16
fno3s[m+h]
+
:357.2055,found:357.2064.
[0132]
实施例4：3-(2s,3r)-5-亚甲基-2-(4-三氟甲基)苯基四氢-2h-吡喃-3-基)苯并[d]异噻唑-1,1-二氧化物
[0133]
3-((2s,3r)-5-methylene-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)tetrahydro-2h-pyran-3-yl)benzo[d]isothiazole-1,1-dioxide
[0134][0135]
在室温下，氮气氛围中，将(z)-3-(4-三氟甲基)苯乙烯基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(0.3mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.3mmol，1.0当量)加入到10ml小瓶中，再加入pd2(dba)3(0.03mmol，10mol％)和r-binap(0.06mmol，20mol％)。最后加入6ml四氢呋喃。体系在-20℃下搅拌96h左右。tlc确定反应结束后，减压浓缩反应混合物，制砂，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)分离得到相应的环化合物。产率为71％，94％ee。该化合物为白色固体。
[0136]
核磁数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(d,j＝7.5hz,1h),7.57(td,j1＝0.8,j2＝7.6hz,1h),7.43-7.36(m,5h),7.03(d,j＝7.7hz,1h),5.11(d,j＝1.0hz,1h),5.03(s,1h),4.84(d,j＝9.3hz,1h),4.51(dd,j1＝1.3,j2＝11.4hz,1h),4.33(d,j＝12.6hz,1h),3.42-3.36(m,1h),3.07(t,j＝12.9hz,1h),2.81-2.76(m,1h)ppm.
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ175.8,143.2,139.8,139.2,133.6,133.5,130.8,130.5,127.0,125.5,125.4,125.3,125.1,123.4,122.7,122.4,82.6,72.8,47.0,36.2ppm.质谱数据:hrms(ci+)calculated for c
20h16
f3no3s[m+h]
+
:407.2055,found:407.2062.
[0137]
实施例5：3-(2s,3r)-2-(2-氟苯基)-5-亚甲基四氢-2h-吡喃-3-基)苯并[d]异噻唑-1，1-二氧化物
[0138]
3-((2s,3r)-2-(2-fluorophenyl)-5-methylenetetrahydro-2h-pyran-3-yl)benzo[d]isothiazole-1,1-dioxide
[0139][0140]
在室温下，氮气氛围中，将(z)-3-(2-氟苯乙烯基)苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.3mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.3mmol，1.0当量)加入到10ml小瓶中，再加入pd2(dba)3(0.03mmol，10mol％)和r-binap(0.06mmol，20mol％)。最后加入6ml四氢呋喃。体系在-20℃下搅拌96h左右。tlc确定反应结束后，减压浓缩反应混合物，制砂，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)分离得到相应的环化合物。产率为79％，81％ee。该化合物为白色固体。
[0141]
核磁数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝7.5hz,1h),7.57(t,j＝7.4hz,1h),7.49-7.40(m,2h),7.16(d,j＝7.7hz,1h),7.10-7.03(m,2h),6.75-6.71(m,1h),5.09(s,1h),5.02(t,j＝4.4hz,2h),4.49(dd,j1＝1.0,j2＝12.5hz,1h),4.32(d,j＝12.5hz,1h),3.70-3.63(m,1h),3.11(t,j＝13.2hz,1h),2.79(dd,j1＝2.4,j2＝14.0hz,1h),ppm.
13
c nmr(282mhz,cdcl3)δ175.5,161.0,158.5,140.1,139.6,133.4,133.3,130.6,130.4,130.3,128.8,128.7,126.3,126.1,124.6,123.7,122.6,115.9,115.7,112.3,77.8,73.0,45.4,36.2ppm.
19
fnmr(282mhz,cdcl3)δ-115.8ppm.hrms(ci+)calculated forc
19h16
fno3s[m+h]
+
:357.1899,found:357.1902.
[0142]
实施例6：3-(2s，3r)-5-亚甲基-2-邻甲苯基四氢-2h-吡喃-3-基)苯并异噻唑1，1-二氧化物
[0143]
3-((2s,3r)-5-methylene-2-(o-tolyl)tetrahydro-2h-pyran-3-yl)benzo[d]isothiazo le1,1-dioxide
[0144][0145]
在室温下，氮气氛围中，将(z)-3-(2-甲基苯乙烯基)苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.3mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.3mmol，1.0当量)加入到10ml小瓶中，再加入pd2(dba)3(0.03mmol，10mol％)和r-binap(0.06mmol，20mol％)。最后加入6ml四氢呋喃。体系在-20℃下搅拌96h左右。tlc确定反应结束后，减压浓缩反应混合物，制砂，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)分离得到相应的环化合物。产率为68％，52％ee。该化合物为白色固体。
[0146]
核磁数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.75(d,j＝7.5hz,1h),7.56-7.49(m,2h),7.39(td,j1＝1.0,j2＝7.6hz,1h),7.14-7.11(m,2h),6.97(td,j1＝1.3,j2＝7.5hz,1h),6.84(d,j＝7.6hz,1h),5.08(d,j＝1.4hz,1h),5.02(d,j＝9.2hz,2h),4.77(dd,j1＝1.6,j2＝12.5hz,1h),4.33(d,j＝12.5hz,1h),3.63-3.57(m,1h),3.13(t,j＝13.6hz,1h),2.80-2.75(m,1h),2.26(s,3h)ppm.
13
c nmr(282mhz,cdcl3)δ176.1,140.5,139.2,137.4,135.4,133.3,130.9,130.5,128.4,126.6,126.3,124.1,122.4,112.1,79.1,72.9,46.7,36.5,19.5ppm.hrms(ci+)calculated for c
20h19
no3s[m+h]
+
:353.1648,found:353.1651.
[0147]
实施例7：3-(2s,3r)-5-亚甲基-2-间甲苯基四氢-2h-吡喃-3-基)苯并异噻唑-1,1-二氧化物
[0148]
3-((2s,3r)-5-methylene-2-(m-tolyl)tetrahydro-2h-pyran-3-yl)benzo[d]isothiazole-1,1-dioxide
[0149][0150]
在室温下，氮气氛围中，将(z)-3-(3-甲基苯乙烯基)苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.3mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.3mmol，1.0当量)加入到10ml小瓶中，再加入pd2(dba)3(0.03mmol，10mol％)和r-binap(0.06mmol，20mol％)。最后加入6ml四氢呋喃。体系在-20℃下搅拌96h左右。tlc确定反应结束后，减压浓缩反应混合物，制砂，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)分离得到相应的环化合物。产率为71％，89％ee。该化合物为白色固体。
[0151]
核磁数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.75(d,j＝7.5hz,1h),7.53(t,j＝7.5hz,1h),7.36(t,j＝7.6hz,1h),7.08-6.96(m,4h),6.81(d,j＝7.4hz,1h),5.08(s,1h),5.00(s,1h),4.70(d,j＝9.2hz,1h),4.50(d,j＝12.4hz,1h),4.33(d,j＝12.5hz,1h),3.44-3.38(m,1h),3.09(t,j＝13.2hz,1h),2.74(dd,j1＝2.3,j2＝13.8hz,1h),2.11(s,3h)ppm.
13
c nmr(282mhz,cdcl3)δ176.5,140.4,139.2,139.0,138.3,133.2,130.9,129.1,128.5,127.1,123.6,123.3,122.2,112.2,83.6,72.9,47.1,36.1,21.2ppm.质谱数据:hrms(ci+)calculated for c
20h19
no3s[m+h]
+
:353.1648,found:353.1651.
[0152]
实施例8：3-(2s,3r)-2-(3-氯苯基)-5-亚甲基四氢-2h-吡喃-3-基)苯并[d]异噻唑-1,1-二氧化物
[0153]
3-((2s,3r)-2-(3-chlorophenyl)-5-methylenetetrahydro-2h-pyran-3-yl)benzo[d]isothiazole-1,1-dioxide
[0154]
[0155][0156]
在室温下，氮气氛围中，将(z)-3-(3-氯苯乙烯基)苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.3mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.3mmol，1.0当量)加入到10ml小瓶中，再加入pd2(dba)3(0.03mmol，10mol％)和r-binap(0.06mmol，20mol％)。最后加入6ml四氢呋喃。体系在-20℃下搅拌96h左右。tlc确定反应结束后，减压浓缩反应混合物，制砂，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)分离得到相应的环化合物。产率为66％，93％ee。该化合物为白色固体。
[0157]
核磁数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(d,j＝7.5hz,1h),7.58(t,j＝7.4hz,1h),7.45(t,j＝7.4hz,1h),7.40(s,1h),7.12-6.95(m,4h),5.09(s,1h),5.01(s,1h),4.75(d,j＝9.3hz,1h),4.49(d,j＝12.6hz,1h),4.32(d,j＝12.6hz,1h),3.42-3.36(m,1h),3.04(t,j＝13.2hz,1h),2.77(dd,j1＝2.4,j2＝13.9hz,1h)ppm.
13
c nmr(282mhz,cdcl3)δ175.9,141.2,139.9,139.4,134.7,133.6,133.5,130.6,129.7,128.6,126.4,125.1,123.6,122.6,112.5,82.6,72.8,46.9,36.3ppm.质谱数据:hrms(ci+)calculated for c
19h16
clno3s[m+h]
+
:374.1648,found:374.1651.
[0158]
实施例9：3-(2s,3r)-5-亚甲基-2-噻吩-2-基四氢-2h-吡喃-3-基)苯并异噻唑-1,1-二氧化物
[0159]
3-((2s,3r)-5-methylene-2-(thiophen-2-yl)tetrahydro-2h-pyran-3-yl)benzo[d]isothiazole-1,1-dioxide
[0160][0161]
在室温下，氮气氛围中，将(z)-3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(0.3mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.3mmol，1.0当量)加入到10ml小瓶中，再加入pd2(dba)3(0.03mmol，10mol％)和r-binap(0.06mmol，20mol％)。最后加入6ml四氢呋喃。体系在-20℃下搅拌96h左右。tlc确定反应结束后，减压浓缩反应混合物，制砂，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)分离得到相应的环化合物。产率为79％，63％ee。该化合
物为白色固体。
[0162]
核磁数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.80(d,j＝7.5hz,1h),7.62(td,j1＝0.6,j2＝7.5hz,1h),7.51(td,j1＝0.8,j2＝7.6hz,1h),7.33(d,j＝7.7hz,1h),7.06(dd,j1＝0.8,j2＝5.0hz,1h),6.79(t,j＝3.0hz,1h),6.61(q,j＝3.6hz,1h),5.12(d,j＝9.4hz,1h),5.08(d,j＝1.1hz,1h),5.01(s,1h),4.49(dd,j1＝1.5,j2＝12.6hz,1h),4.33(d,j＝12.6hz,1h),3.54-3.48(m,1h),3.01(t,j＝12.8hz,1h),2.78-2.73(m,1h)ppm.
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ176.4,140.3,139.2,139.1,133.3,133.2,130.7,128.6,128.5,126.4,123.7,122.4,112.2,83.5,72.8,47.1,36.2ppm.质谱数据:hrms(ci+)calculated for c
17h15
no3s2[m+h]
+
:345.2055,found:345.2065.
[0163]
实施例10：3-(2s,3r)-5-亚甲基-2-(萘基)四氢-2h-吡喃-3-基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
[0164]
3-((2s,3r)-5-methylene-2-(naphthalen-2-yl)tetrahydro-2h-pyran-3-yl)benzo[d]isothiazole1,1-dioxide
[0165][0166]
在室温下，氮气氛围中，将(z)-3-(2-(萘-2-基)乙烯基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(0.3mmol，1.0当量)和1,4-偶极子(0.3mmol，1.0当量)加入到10ml小瓶中，再加入pd2(dba)3(0.03mmol，10mol％)和r-binap(0.06mmol，20mol％)。最后加入6ml四氢呋喃。体系在-20℃下搅拌96h左右。tlc确定反应结束后，减压浓缩反应混合物，制砂，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)分离得到相应的环化合物。产率为64％，92％ee。该化合物为白色固体。
[0167]
核磁数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.70-7.60(m,5h),7.44(dd,j1＝1.6,j2＝8.5hz,1h),7.36-7.31(m,3h),7.10(td,j1＝0.8,j2＝7.6hz,1h),6.95(d,j＝7.7hz,1h),5.12(d,j＝1.2hz,1h),5.03(s,1h),4.94(d,j＝9.3hz,1h),4.55(dd,j1＝1.5,j2＝12.6hz,1h),4.39(d,j＝12.6hz,1h),3.54-3.48(m,1h),3.13(t,j＝13.5hz,1h),2.81-2.76(m,1h)ppm.
13
c nmr(282mhz,cdcl3)δ176.4,140.3,139.1,136.5,133.1(2c),133.0,132.9,130.7,128.5,128.1,127.4,126.2,126.1,125.9,123.8,123.4,122.2,112.3,83.5,72.9,47.1,36.3,ppm.质谱数据:hrms(ci+)calculated for c
23h19
no3s[m+h]
+
:389.1648,found:
389.1651.
[0168]
进一步的，为了验证本发明实施例制备的双吲哚甲烷对肿瘤的抑制效果的进步性,本发明实施例制备的化合物进行了肿瘤细胞抑制试验。
[0169]
本发明实施例以市售药物阿霉素(doxorubicin)为对照组，以化合物本发明实施例以市售药物阿霉素(doxorubicin)为对照组，以化合物为实验组，以小鼠乳腺肿瘤细胞(4t1)、人类宫颈癌细胞(hela)和肺癌细胞(a549)为肿瘤测试对象。采用mtt法检测细胞活性：取对数生长期细胞，消化、计数，并接种于96孔培养板，培养24h后，将不同浓度的化合物与肿瘤细胞共孵育72h后，去上清液,加入100μl的mtt溶液(5mg/ml),继续孵育4h,去上清液，每孔加入150μldmso,振荡混匀,然后用酶标仪测量在550nm和700nm的吸收。计算化合物对肿瘤细胞的抑制率。计算公式：抑制率(％)＝(对照组吸光度值-给药组吸光度值)/(对照组吸光度值-空白组吸光度值)
×
100％。
[0170]
采用ic
50
计算软件(中国药科大学)求出半数抑制浓度(ic
50
)。化合物)。化合物对不同肿瘤细胞的半数抑制浓度(ic
50
)如下表1所示：
[0171]
表1
[0172][0173]
本发明实施例1～8制备的化合物3a～3h,筛选了它们在小鼠乳腺肿瘤细胞(4t1)、肺癌细胞(a549)、人类宫颈癌细胞(hela)和卵巢癌细胞(a2780)中的细胞毒性。如表所示，一方面,这些化合物都对小鼠乳腺肿瘤细胞(4t1)细胞具有良好的细胞毒性，均在低微摩尔范围具有半数最大抑制浓度(ic
50
)值，与药物阿霉素相当。另一方面，在人类肺癌细胞(a549)、人类宫颈癌细胞(hela)和卵巢癌细胞(a2780)中也表现出了一定的细胞毒性。与药物阿霉素相比，也显示出非常不错的毒杀活性。同时，3a～3h对于小鼠上皮组织正常细胞l929的毒性也做了测试，部分化合物也表现出了与阿毒素相近的活性，并不表现出强烈的毒杀活性。上述案例充分展示了本发明合成的手性四氢呋喃化合物具有成为抗肿瘤药物的潜力。
[0174]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种手性四氢吡喃类化合物的合成方法，其特征在于：所述合成方法为：以烯基亚胺类化合物和1,4-偶极子化合物为原料，在pd2dba3催化剂和(r)-binap手性配体催化下，反应得到手性四氢吡喃类化合物；2.根据权利要求1所述的手性四氢吡喃类化合物的合成方法，其特征在于：所述合成反应条件为：在-20℃～65℃条件下反应，反应时间为96小时；反应中的有机溶剂选自氯苯(phcl)、甲苯(toluene)、二氯甲烷(dcm)、1,4-二氧六环(dioxane)、四氢呋喃(thf)、乙酸乙酯(ea)中的一种。3.根据权利要求1所述的手性四氢吡喃类化合物的合成方法，其特征在于：所述烯基亚胺类化合物和1,4-偶极子化合物的摩尔量比为1:1；催化剂的用量为化合物1原料摩尔数的10mol％。4.根据权利要求1所述的手性四氢吡喃类化合物的合成方法，其特征在于：所述化合物1中r选自氢、酯基、硝基、氰基、醛基、羰基、酰胺基、磷酸酯基、烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基中的任意一种；所述芳基选自苯基、萘基、菲基、蒽基、苊烯基、苊基、芴基、芘基和荧蒽基中的一种；所述杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹啉基、异喹啉基和嘌呤基中的一种；所述取代的芳基和取代的杂芳基中的取代基分别独立选自氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、硝基、巯基、羟基烷基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、烷基酯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、芳氧基、杂芳氧基、卤代烷基氧基和环烷基烷基中的一种。5.根据权利要求1所述的手性四氢吡喃类化合物的合成方法，其特征在于：烯基亚胺类化合物结构式如下所示：
1,4-偶极子化合物结构式如下：6.根据权利要求1所述的手性四氢吡喃类化合物的合成方法，其特征在于：所述(r)-binap手性配体用量为化合物1原料摩尔数的20mol％。7.根据权利要求1所述的手性四氢吡喃类化合物的合成方法，其特征在于：所述反应中的有机溶剂为四氢呋喃(thf)，反应温度为-20℃。8.一种肿瘤抑制剂，其特征在于，所述肿瘤抑制剂包含如权利要求1.7任一项所述的方法制备的手性四氢吡喃类化合物。9.一种肿瘤抑制剂，其特征在于，手性四氢吡喃类化合物结构式如下所示：10.如权利要求9所述的肿瘤抑制剂，其特征在于，所述肿瘤包括：人体宫颈癌细胞系、乳腺肿瘤细胞系、肺癌细胞系、卵巢癌细胞系中的一种或几种。

技术总结
本发明涉及医药、有机化工及精细化工领域，具体涉及手性四氢吡喃类化合物的合成方法及其应用。本发明以烯基亚胺类化合物和1,4-偶极子化合物为原料，在Pd2dba3催化剂和(R)-BINAP手性配体催化下，四氢呋喃为溶剂，-20℃条件下，经过96小时合成产物。反应经过简单后处理即可以高产率、高对映选择性得到一系列手性四氢吡喃类化合物。苯环上不同位置(对、邻、间位)取代的烯基亚胺底物，以及含萘基、噻吩基团的烯基亚胺类化合物都可作为反应底物，得到相应的手性四氢吡喃类化合物，手性四氢呋喃化合物对肿瘤有抑制效果，可制备抑制肿瘤药物。可制备抑制肿瘤药物。


技术研发人员：黄海 陈磊 谢红玲
受保护的技术使用者：江苏省中以产业技术研究院
技术研发日：2023.04.04
技术公布日：2023/8/23