一种低褐变壳寡糖片及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种低褐变壳寡糖片及其制备方法。


背景技术：

2.壳寡糖是壳聚糖的降解产物，与壳聚糖相比，壳寡糖不仅具有丰富的生物活性，还解决了壳聚糖溶解性差的问题，在功能性食品及医药领域有着广泛的应用。然而，壳寡糖含氨基，属带电糖类，制备和储存过程中，易发生美拉德反应引起非酶褐变。壳寡糖褐变后颜色加深，水溶性变差，同时褐变还会引起壳寡糖热稳定性下降，对产品纯度、生物活性及安全性评价造成严重影响，大大影响了其在功能性食品和医药领域的应用。现在对壳寡糖褐变的研究还停留在原始的液体状态，缺乏固体制剂状态下壳寡糖褐变的相关研究。以壳寡糖为原料药(api)做成片剂时，一般需采用湿法制粒工艺。而采用湿法制粒工序，产品颜色偏深，存在一定程度的褐变。


技术实现要素：

3.本发明旨在解决壳寡糖片产品货架期内褐变及衰减问题。
4.本发明的技术方案如下：
5.本发明提供了一种低褐变壳寡糖片，含有如下质量份数的成分：
6.壳寡糖65～80份、d-甘露糖醇0～30份、微晶纤维素5～12份、羧甲基淀粉钠0.5～2份、吡咯并喹啉醌二钠盐2～5份、焦亚硫酸钠0.01～0.02份、硬脂酸镁0.5～2份、柠檬酸0.1～3份、阿斯巴甜0.01～0.5份。
7.在一个具体实施方案中，本发明所述的壳寡糖片，含有如下质量份数的成分：
8.壳寡糖65份、d-甘露糖醇22份、微晶纤维素7份、羧甲基淀粉钠1.4份、吡咯并喹啉醌二钠盐2份、焦亚硫酸钠0.01份、硬脂酸镁1份、柠檬酸1.55份、阿斯巴甜0.04份。
9.在一个具体实施方案中，本发明所述的壳寡糖片，含有如下质量份数的成分：
10.壳寡糖72份、d-甘露糖醇10.9份、微晶纤维素10份、羧甲基淀粉钠1份、吡咯并喹啉醌二钠盐3.5份、焦亚硫酸钠0.01份、硬脂酸镁1份、柠檬酸1.55份、阿斯巴甜0.04份
11.在一个具体实施方案中，本发明所述的壳寡糖片，含有如下质量份数的成分：
12.壳寡糖80份、d-甘露糖醇0份、微晶纤维素11.6份、羧甲基淀粉钠0.8份、吡咯并喹啉醌二钠盐5份、焦亚硫酸钠0.01份、硬脂酸镁1份、柠檬酸1.55份、阿斯巴甜0.04份。
13.上述壳寡糖片可根据常规工艺进行压片制备而成。
14.具体地，可采用如下方法制备壳寡糖片：
15.将环境温度控制在18～25℃，湿度控制在30rh％以下；将原料药、填充剂、粘合剂、崩解剂、褐变抑制剂、润滑剂、调味剂混合，混合设备的工艺参数设置为：转速8r/min，时间20min；调节旋转压片设备装量600
±
30mg、压力80～150kn、转速15～30r/min，压制成型；调节鼓风温度45～65℃、转速1～15r/min、雾化压力4～5kg/cm2、增重2～4％，进行包衣，待包衣结束后晾片干燥，获得壳寡糖片。
16.上述制备方法中，包衣所采用的包衣液为：按质量份数将聚乙烯醇35份、乙基纤维素22份和聚丙烯酸树脂21份、柠檬酸三乙酯14份和聚山梨酯80 8份溶于95％的酒精(v/v)制得的浓度为3％的溶液。
17.在本发明中，原料药为壳寡糖；填充剂为d-甘露糖醇；粘合剂为微晶纤维素或羟丙纤维素；崩解剂为羧甲基淀粉钠；褐变抑制剂为吡咯并喹啉醌二钠盐和焦亚硫酸钠；润滑剂为硬脂酸镁，调味剂为柠檬酸和阿斯巴甜。
18.本发明提供了吡咯并喹啉醌二钠盐的一种新用途，即吡咯并喹啉醌二钠盐在抑制壳寡糖褐变中的应用。
19.本发明还提供了吡咯并喹啉醌二钠盐在制备低褐变壳寡糖片中的应用。
20.本发明还提供了吡咯并喹啉醌二钠盐和焦亚硫酸钠在制备低褐变壳寡糖片中的应用。
21.本发明还提供了吡咯并喹啉醌二钠盐和焦亚硫酸钠在降低壳寡糖片中壳寡糖含量损失中的应用。
22.本发明的有益效果为：
23.本发明的褐变抑制剂包括吡咯并喹啉醌二钠盐、焦亚硫酸钠，该组合物能够有效防止壳寡糖的褐变反应，可以显著抑制壳寡糖褐变和衰减。吡咯并喹啉醌二钠盐本身也是一种具有多种生理活性功能的成分，基于该组合物制备的壳寡糖片既具有稳定的货架期又具有多重的保健功效。此外，由本发明上述组分制备的壳寡糖片，粘合性好、表面光滑平整，无磕边、断片现象，产品颜色浅，稳定性好，几乎无褐变产生。
附图说明
24.图1为加速试验中壳寡糖片的色泽图。
具体实施方式
25.在本发明中，原料药为壳寡糖；填充剂为d-甘露糖醇；粘合剂为微晶纤维素；崩解剂为羧甲基淀粉钠；褐变抑制剂为吡咯并喹啉醌二钠盐和焦亚硫酸钠；润滑剂为硬脂酸镁，调味剂为柠檬酸和阿斯巴甜。其中，上述褐变抑制剂吡咯并喹啉醌二钠盐的cas号为：122628-50-6。
26.本发明所采用的其它材料，如无特殊声明，均可通过市售渠道获得。本发明所使用的其它术语，除非有另外说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。下面结合具体实施例，并参照数据进一步详细的描述本发明。以下实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
27.壳寡糖片的制备方法，步骤如下：
28.将环境温度控制在20℃，湿度控制在30rh％以下；将原料药、填充剂、粘合剂、崩解剂、褐变抑制剂、润滑剂、调味剂混合，混合设备的工艺参数设置为：转速8r/min，时间20min；调节旋转压片设备装量600
±
30mg、压力100kn、转速25r/min，压制成型；调节鼓风温度50℃、转速10r/min、雾化压力4kg/cm2、增重3％，进行包衣，待包衣结束后晾片干燥，获得壳寡糖片。将壳寡糖片装入hdpe瓶，每瓶装入2g干燥剂，用铝箔垫片进行封口，备用。
29.上述制备方法中，包衣所采用的包衣液为：按质量份数将聚乙烯醇35份、乙基纤维
素22份和聚丙烯酸树脂21份、柠檬酸三乙酯14份、聚山梨酯80 8份溶于95％的酒精(v/v)制得的浓度为3％的溶液。
30.下述实施案例均依照上述方法制备而成：
31.实施例1
32.壳寡糖片各成分及质量份数如下：
33.壳寡糖65份、d-甘露糖醇22份、微晶纤维素7份、羧甲基淀粉钠1.4份、吡咯并喹啉醌二钠盐2份、焦亚硫酸钠0.01份、硬脂酸镁1份、柠檬酸1.55份、阿斯巴甜0.04份。
34.实施例2
35.壳寡糖片各成分及质量份数如下：
36.壳寡糖72份、d-甘露糖醇10.9份、微晶纤维素10份、羧甲基淀粉钠1份、吡咯并喹啉醌二钠盐3.5份、焦亚硫酸钠0.01份、硬脂酸镁1份、柠檬酸1.55份、阿斯巴甜0.04份
37.实施例3
38.壳寡糖片各成分及质量份数如下：
39.壳寡糖80份、d-甘露糖醇0份、微晶纤维素11.6份、羧甲基淀粉钠0.8份、吡咯并喹啉醌二钠盐5份、焦亚硫酸钠0.01份、硬脂酸镁1份、柠檬酸1.55份、阿斯巴甜0.04份。
40.对比例1
41.壳寡糖片各成分及质量份数如下：
42.壳寡糖72份、d-甘露糖醇10.9份、微晶纤维素10份、羧甲基淀粉钠1份、硬脂酸镁1份、柠檬酸1.55份、阿斯巴甜0.04份。
43.对比例2
44.壳寡糖片各成分及质量份数如下：
45.壳寡糖72份、d-甘露糖醇10.9份、微晶纤维素10份、羧甲基淀粉钠1份、焦亚硫酸钠0.01份、硬脂酸镁1份、柠檬酸1.55份、阿斯巴甜0.04份。
46.对比例3
47.壳寡糖片各成分及质量份数如下：
48.壳寡糖72份、d-甘露糖醇10.9份、微晶纤维素10份、羧甲基淀粉钠1份、抗坏血酸钠3份、焦亚硫酸钠0.01份、硬脂酸镁1份、柠檬酸1.55份、阿斯巴甜0.04份。
49.对比例4
50.壳寡糖片各成分及质量份数如下：
51.壳寡糖72份、d-甘露糖醇10.9份、微晶纤维素10份、羧甲基淀粉钠1份、丁基羟基茴香醚(bha)0.02份、焦亚硫酸钠0.01份、硬脂酸镁1份、柠檬酸1.55份、阿斯巴甜0.04份。
52.对比例5
53.壳寡糖片各成分及质量份数如下：
54.壳寡糖72份、d-甘露糖醇10.9份、微晶纤维素10份、羧甲基淀粉钠1份、吡咯并喹啉醌二钠盐1份、焦亚硫酸钠0.01份、硬脂酸镁1份、柠檬酸1.55份、阿斯巴甜0.04份。
55.对比例6
56.壳寡糖片各成分及质量份数如下：
57.壳寡糖72份、d-甘露糖醇10.9份、微晶纤维素10份、羧甲基淀粉钠1份、吡咯并喹啉醌二钠盐6份、焦亚硫酸钠0.01份、硬脂酸镁1份、柠檬酸1.55份、阿斯巴甜0.04份。
58.对比例7
59.壳寡糖片各成分及质量份数如下：
60.壳寡糖72份、d-甘露糖醇10.9份、微晶纤维素10份、羧甲基淀粉钠1份、吡咯并喹啉醌二钠盐3.5份、硬脂酸镁1份、柠檬酸1.55份、阿斯巴甜0.04份
61.(一)加速试验
62.控制环境温度为37
±
2℃、相对湿度为75
±
5％，在避免光线直射的条件下贮存，实验周期三个月。然后取适量试样在自然光下观察外观、色泽和状态；闻其气味，用温开水漱口后，品尝滋味。
63.试验结果如表图1和表1所示：
64.图1为加速试验中壳寡糖片的色泽图。由图1可知，实施例1～3的壳寡糖片在放置3个月后，几乎无褐变，色泽保持较好。而缺少褐变抑制剂后，如对比例1和2所示，壳寡糖片褐变严重。将吡咯并喹啉醌二钠盐替换为其它褐变抑制剂后，如对比例3和4所示，壳寡糖片出现一定程度的褐变，这说明，吡咯并喹啉醌二钠盐的褐变抑制效果较为优异。当减少吡咯并喹啉醌二钠盐的使用量时，如对比例5所示，壳寡糖片出现一定程度的褐变。而缺少焦亚硫酸钠，保留吡咯并喹啉醌二钠盐，如对比例7所示，褐变现象不明显，这也证明了吡咯并喹啉醌二钠盐在褐变抑制方面的优异效果。
65.表1
66.[0067][0068]
(二)壳寡糖含量检测
[0069]
1、仪器与试剂
[0070]
所采用的仪器与试剂有：分光光度计；水浴锅；容量瓶；具塞试管；浓硫酸；10mol/l的naoh溶液：20g naoh溶于50ml蒸馏水中；标准品：氨基葡萄糖盐酸盐(≥99％)；3.5-二硝基水杨酸(dns)试剂：将酒石酸钾钠185g溶于500ml蒸馏水中，加热向热水中依次加入3,5-二硝基水杨酸6.3g，氢氧化钠21g，重结晶苯酚5g，亚硫酸钠5g，搅拌溶解，冷却后加蒸馏水定容至1000ml，贮于棕色瓶中备用。
[0071]
2、氨基葡萄糖盐酸盐标准溶液
[0072]
准确配置0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml的氨基萄糖盐酸盐标准溶液。
[0073]
3、标准曲线绘制
[0074]
取2ml氨基葡萄糖盐酸盐标准溶液加入1.5ml dns试剂，沸水浴中加热5min，冷却后定容至25ml，540nm下测定吸光度值，以吸光度值为纵坐标，溶液浓度为横坐标绘制标准曲线。
[0075]
4、样品测定
[0076]
取10～50mg样品于具塞试管中，加入2ml蒸馏水溶解，然后在冰水浴里向管中慢慢加入4ml浓硫酸，加盖摇匀，在90℃水浴中水解2h，取出冰水迅速冷却，将降解溶液转入100ml的容量瓶中，并在冰水浴中用10mol/l的naoh溶液中和至中性，用蒸馏水定容至刻度，摇匀，作为待测液。取2ml水解液加入1.5ml dns试剂，沸水浴中加热5min，冷却后定容至25ml，540nm下测定吸光度值。(测量值应在标准曲线范围内，如不在标准曲线范围内，应将样品待测溶液作相应稀释，重新按本条规定的方法测定)。
[0077]
5、结果计算
[0078]
[0079]
式中：
[0080]
x为样品中壳寡糖的含量(以盐酸氨基葡萄糖计)，g/100g；0.994为折算系数；m为标准曲线中查到盐酸氨基葡萄糖的质量，mg；f为样品稀释倍数；m为样品取样干重，mg。
[0081]
允许误差试验结果以平行测定结果的算术平均值为准。在重复性条件下获得的两次独立测定结果的绝对差值不得超过算术平均值的5％。
[0082]
试验结果如表2所示：
[0083]
表2
[0084][0085]
由表2可知，在缺少褐变抑制剂后，如对比例1和2所示，在放置3个月后，壳寡糖含量严重下降。将吡咯并喹啉醌二钠盐替换为其它褐变抑制剂后，或减少吡咯并喹啉醌二钠盐的使用量后，如对比例3和4所示，壳寡糖含量存在一定程度的下降。上述结果与图1和表1所展现的结果基本一致。但是，当只采用吡咯并喹啉醌二钠盐作为褐变抑制剂时，如对比例7所示，壳寡糖含量较两种褐变抑制剂均采用(实施例)时下降明显，因此，单从褐变抑制效果来看，吡咯并喹啉醌二钠盐足够优异，但如果将壳寡糖含量损失考量在内的话，同时采用吡咯并喹啉醌二钠盐和焦亚硫酸钠效果会更好，不仅可以显著抑制壳寡糖片的褐变，还能抑制壳寡糖的衰减。
[0086]
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

技术特征：
1.一种低褐变壳寡糖片，其特征在于，含有如下质量份数的成分：壳寡糖65～80份、d-甘露糖醇0～30份、微晶纤维素5～12份、羧甲基淀粉钠0.5～2份、吡咯并喹啉醌二钠盐2～5份、焦亚硫酸钠0.01～0.02份、硬脂酸镁0.5～2份、柠檬酸0.1～3份、阿斯巴甜0.01～0.5份。2.根据权利要求1所述的壳寡糖片，其特征在于，所述的壳寡糖片，含有如下质量份数的成分：壳寡糖65份、d-甘露糖醇22份、微晶纤维素7份、羧甲基淀粉钠1.4份、吡咯并喹啉醌二钠盐2份、焦亚硫酸钠0.01份、硬脂酸镁1份、柠檬酸1.55份、阿斯巴甜0.04份。3.根据权利要求1所述的壳寡糖片，其特征在于，所述的壳寡糖片，含有如下质量份数的成分：壳寡糖72份、d-甘露糖醇10.9份、微晶纤维素10份、羧甲基淀粉钠1份、吡咯并喹啉醌二钠盐3.5份、焦亚硫酸钠0.01份、硬脂酸镁1份、柠檬酸1.55份、阿斯巴甜0.04份4.根据权利要求1所述的壳寡糖片，其特征在于，所述的壳寡糖片，含有如下质量份数的成分：壳寡糖80份、d-甘露糖醇0份、微晶纤维素11.6份、羧甲基淀粉钠0.8份、吡咯并喹啉醌二钠盐5份、焦亚硫酸钠0.01份、硬脂酸镁1份、柠檬酸1.55份、阿斯巴甜0.04份。5.权利要求1～4任一项所述壳寡糖片的制备方法，其特征在于，步骤如下：将环境温度控制在18～25℃，湿度控制在30rh％以下；将原料药、填充剂、粘合剂、崩解剂、褐变抑制剂、润滑剂、调味剂混合，混合设备的工艺参数设置为：转速8r/min，时间20min；调节旋转压片设备装量600
±
30mg、压力80～150kn、转速15～30r/min，压制成型；调节鼓风温度45～65℃、转速1～15r/min、雾化压力4～5kg/cm2、增重2～4％，进行包衣，待包衣结束后晾片干燥，获得壳寡糖片。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，包衣所采用的包衣液为：按质量份数将聚乙烯醇35份、乙基纤维素22份和聚丙烯酸树脂21份、柠檬酸三乙酯14份、聚山梨酯80 8份溶于95％的酒精(v/v)制得的浓度为3％的溶液。7.吡咯并喹啉醌二钠盐在抑制壳寡糖褐变中的应用。8.吡咯并喹啉醌二钠盐在制备低褐变壳寡糖片中的应用。9.吡咯并喹啉醌二钠盐和焦亚硫酸钠在制备低褐变壳寡糖片中的应用。10.吡咯并喹啉醌二钠盐和焦亚硫酸钠在降低壳寡糖片中壳寡糖含量损失中的应用。

技术总结
本发明公开了一种低褐变壳寡糖片及其制备方法，属于药物制备技术领域。本发明所述的低褐变壳寡糖片，含有如下质量份数的成分：壳寡糖65～80份、D-甘露糖醇0～30份、微晶纤维素5～12份、羧甲基淀粉钠0.5～2份、吡咯并喹啉醌二钠盐2～5份、焦亚硫酸钠0.01～0.02份、硬脂酸镁0.5～2份、柠檬酸0.1～3份、阿斯巴甜0.01～0.5份。由本发明上述组分制备的壳寡糖片，粘合性好、表面光滑平整，无磕边、断片现象，产品颜色浅，稳定性好，几乎无褐变产生。几乎无褐变产生。几乎无褐变产生。


技术研发人员：于文静 徐伦超 丁洪雪 孙倩
受保护的技术使用者：青岛浩大生物科技工程有限责任公司
技术研发日：2023.05.22
技术公布日：2023/8/23