新的环状化合物、其制备方法以及这些环状化合物在化妆品制剂中的用途

1.本发明涉及新的环状化合物；这些新的环状化合物的固相合成方法；可直接纳入所述新的环状化合物的固相合成中的新的噻唑烷和噁唑烷砌块，和用于合成所述噻唑烷和噁唑烷砌块的新方法；以及环状化合物在化妆品组合物中的用途。


背景技术：

2.污浊的皮肤、痤疮和其他可以用化妆品制剂治疗的皮肤现象、皮肤病况和皮肤病痛，即使在轻微的情况下也会对患者的福祉产生不利影响。几乎每个人都会在某些时候受到这种皮肤现象、皮肤病况或皮肤病痛的影响。在许多情况下，这些都可以用化妆品制剂来处理，而不需要使用具有强大药物活性成分的药物制剂，这些药物制剂具有副作用，因此会对被治疗者产生负面影响。
3.这种具有强效药物活性成分的药物制剂一般不适合用于化妆品应用，因为使用这种药物制剂时，往往会对用这种药物制剂治疗的病人产生某种程度的负面作用或后果，例如在系统层面，特别是在身体的物质代谢功能方面。
4.肽和肽衍生物在单细胞生物直至复杂的多细胞生物(如人类)中具有重要的信号功能，并协调许多生化过程，其中各自的功能分别由肽或肽衍生物的具体结构所决定。由于这种结构特定的功能多样性，它们构成很有前途的制剂成分，特别是在化妆品工业中，其中人们一直在寻找能够美化皮肤以改善总体健康状况的新化合物。
5.肽和肽衍生物长久以来被用于化妆品制剂中。例如，ep 0 296 078、ep 0 462 426、ep 2340856和美国专利no.5,116,824、6,541,023和5,808,050公开了含有几丁质、胶原蛋白和糖基氨基聚糖的化妆品制剂。ep 3 062 763公开了包含糖蛋白1和2的化妆品制剂。
6.现有技术中提出了某些具有特定结构特征的环肽和肽衍生物，用于化妆品制剂，例如用于维持或改善皮肤或头发的一般状况，作为抗衰老剂和用于减少皱纹的出现。
7.例如，wo 2009/124754公开了某些环肽在外用组合物、化妆品组合物和/或身体护理组合物中的应用，这些组合物具有改进的处理性能、改进的稳定性能和/或有益的整合素调节活性，用于护理、维持或改善皮肤或头发的一般状况，并用于预防人体皮肤或头发的时间诱导和/或光诱导的老化过程，以及预防和/或治疗伴有与分化和细胞增殖有关的角质化缺陷的皮肤病。
8.美国专利说明书us 9,364,413 b2公开了脂环族七肽表面活性素在化妆品组合物中作为抗衰老剂、用于抗皱和用于皮肤渗透增强的用途。
9.wo 2019/149450 a1公开了某些由至少五个氨基酸组成的环肽，其中包括至少一个脯氨酸(pro)和至少两个苯丙氨酸(phe)，作为活性成分用于皮肤和/或其附属物的非治疗性肽基化妆品处理。这些环肽旨在改善真皮的密度和厚度，减少皱纹的出现，保持表皮的柔韧性，减小皮肤的毛孔大小，减少敏感皮肤和红斑的不适感，并限制支持组织质量的恶化
和皮肤的过早老化。
10.专利文献ep 3 072 899中记载了具有例如5至7个氨基酸或氨基酸衍生物和噻唑烷环、噁唑烷环或咪唑烷环的环肽衍生物。特别是，ep 3 072 899记载了在里昂葡萄球菌(s.lugdunensis)中发现和分离了包含六个氨基酸和一个噻唑烷环的杀菌的、肽抗感染路邓素。bitschar等人,nat.commun.2019 06 21；10(1):2730还记载了路邓素可针对宿主皮肤中的金黄色葡萄球菌提供可能的三级防护。首先，它可以作为杀菌剂，例如与人类抗菌肽dcd-1(l)和ll-37协同作用，杀死金黄色葡萄球菌；第二，路邓素可以增强原生人角质细胞中共生体诱导的先天免疫反应；第三，路邓素诱导的吞噬细胞的调动可能有助于有效杀死金黄色葡萄球菌。


技术实现要素：

11.本发明的目的是提供一种新的、简化的方法，该方法使新的化合物能够通过化学固相合成简单而高纯度地制备。
12.鉴于以上所述，本发明的另一个目的是提供这些新的化合物用于美容现象或皮肤病现象的非治疗性处理。
13.本发明人现在已经发现了新的环状化合物，令人惊讶的是，这些化合物由于其有利的特性，适合用于化妆品制剂中。根据本发明的新的环状化合物结合了一系列有利特性。
14.特别是，根据本发明的环状化合物在用于化妆品时优选具有抗微生物效力，特别是抗病毒、抗菌和/或抗真菌效力，优选抗病毒和/或(非选择性的)抗菌效力。例如，令人惊讶地发现，根据本发明的环状化合物具有非选择性的抗微生物效力，特别是非选择性的抗菌效力，优选针对革兰氏阳性菌。
15.优选的是，另一方面，根据本发明的环状化合物对革兰氏阴性菌不具有抗菌效力或只具有微弱的抗菌效力。
16.此外，根据本发明的新的环状化合物对先天免疫反应具有支持作用。例如，根据本发明的新的环状化合物在化妆品应用中，对于支持皮肤的先天免疫反应以对抗微生物(如细菌)的感染，令人惊讶地特别有效。因此，根据本发明的环状化合物例如非常适合作为化妆品活性成分用于化妆品制剂的非治疗用途，特别是用于外用。
17.此外，令人惊讶地发现，根据本发明的有非选择性抗菌效力的环状化合物在使用时不会导致抗性的形成或仅在极小的程度上导致抗性的形成；特别是，根据本发明的环状化合物例如不具有任何相关的抗性形成，而现有技术中已知的化合物路邓素则表现出抗性形成，因此在抗性形成方面存在重大差异。令人惊讶地发现，根据本发明的环状化合物在作用方式方面例如与已知化合物路邓素不同。
18.根据本发明的新的环状化合物的特点在于在普通溶剂和载体中具有出色的溶解性和稳定性，这有利于特别是在化妆品制剂中的应用。另外，令人惊讶的是，根据本发明的新的环状化合物不被或不容易被常规蛋白酶降解，这有利于它们在皮肤上的使用。
19.本发明人发现了一种使用固相肽合成树脂的新的高效化学合成路线，该路线可以容易地合成具有上述有利特性的新的环状化合物，并且具有以前不可能的高纯度(在优化的水洗后，但仍在特定纯化前，例如通过制备色谱法)和高产率。这种新创建的合成路线允许以商业规模顺利地生产根据本发明的新的环状化合物，或在工业规模上简单地扩大合成
工艺以提高合成能力。
20.根据本发明的新的合成路线基于制备迄今未知的烷基、芳基或炔基杂环氨基酸衍生物，即新的噻唑烷和噁唑烷砌块，这是步骤(i)或(ii)所需的。新的噻唑烷和噁唑烷砌块的特点尤其在于在有机溶剂中的突出的溶解性，以及与之相关的在固相合成中的优异的耦合性能。此外，本发明人还开发了一种新的噻唑烷和噁唑烷砌块的合成方法。
21.因此，噻唑烷和噁唑烷砌块的合成可以首次有利地纳入固相肽合成的高效方法中。这使得可以通过用线性前体(即通过与固相结合的线性肽衍生物)进行的固相肽合成，简单、可控且极其有效地合成新的环状化合物，并且可以更简单地扩大规模。根据既定的原则，线性前体可以最终在优化的条件下在最后一步环化成环状化合物，并在优化的洗涤步骤中以高纯度(》90％纯度)分离。
22.因此，为实现上述目的，本发明提供了新的环状化合物，以及含有新的环状化合物作为化妆品活性成分的化妆品制剂，特别是外用制剂。
23.此外，本发明还提供一种新的化学合成方法，其形式为固相肽合成，它可以简单地且以高纯度生产出根据本发明的新的环状化合物。与这种新的合成方法有关，还提供了噻唑烷和噁唑烷砌块形式的新的化合物，它们通过新的合成途径有利地直接纳入新的固相肽合成方法中，作为合成新的环状化合物的起点。本发明涉及以下第1至13项中所定义的主题：
24.[1]式(i)的环状化合物：
[0025][0026]
其中
[0027]-x和y1至y5各自选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基(h2c＝ch-ch
2-)、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、苄基(bn)、丙炔基(hc≡c-ch
2-)、1h-吲哚-3-基甲基1n-甲基-1h-吲哚-3-基甲基3-苯并噻吩基甲基1-萘基甲基
9-蒽基甲基和芘基甲基；
[0028]-z是o或s；
[0029]-r和r'各自选自由以下组成的组：h、甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、苄基和丙炔基，条件是当r为h时，r'不是h；
[0030]-与取代基y1、y2、y3、y4、y5和x直接相连的c原子依次各自具有交替的绝对立体化学构型；以及
[0031]-当z为o时，与取代基x相连的c原子与噻唑烷环或噁唑烷环的4位的c原子具有相同的绝对立体化学构型，并且当z为s时，具有相反的绝对立体化学构型；
[0032]
条件是当x、y1、y4和y5是1-甲基乙基，y2是1h-吲哚-3-基甲基，y3是2-甲基丙基，r是h且r'是甲基时，z不是o；
[0033]
以及其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物。
[0034]
[2]根据[1]所述的环状化合物，其中
[0035]-r和r'都是甲基；如果y5是1-甲基乙基，则y2是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基，或者如果y5是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基，则y2是1-甲基乙基；并且x是1-甲基乙基；
[0036]-r是h；r'是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、苄基或丙炔基；如果y5是1-甲基乙基，则y2是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基，或者如果y5是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基，则y2是1-甲基乙基；并且x是1-甲基乙基；
[0037]-r是h；r'是甲基、正丙基、1-甲基乙基、苄基或丙炔基；如果y5是1-甲基乙基，则y2是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基，或者如果y5是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基，则y2是1-甲基乙基；并且x是1-甲基乙基或2-甲基丙基；或者
[0038]-r和r'均为1-甲基乙基；并且y2为1h-吲哚-3-基甲基；和/或-其特征在于具有下式之一：
[0039]
[0040][0041]
[3]根据[1]或[2]所述的环状化合物，其具有抗微生物、特别是抗病毒或非选择性抗菌(优选针对革兰氏阳性菌，但优选不针对或仅微弱针对革兰氏阴性菌)效力和/或对先天免疫反应、特别是皮肤的先天免疫反应的支持作用。
[0042]
[4]式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块：
[0043]
[0044]
其中
[0045]-z是o或s；
[0046]-r和r'各自选自由以下组成的组：h、甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、苄基和丙炔基，条件是当r为h时，r'不是h；
[0047]-pg各自代表h或保护基团，其中各个pg可以相同或不同，并且其中保护基团优选地选自由以下组成的组：9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、苄基(bn)、三苯甲基(trt)、乙酰基(ac)和对甲苯磺酰基(ts)；
[0048]-x选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、苄基、丙炔基、1h-吲哚-3-基甲基、1n-甲基-1h-吲哚-3-基甲基、3-苯并噻吩基甲基、1-萘基甲基、9-蒽基甲基和芘基甲基；
[0049]-当z为o时，与取代基x相连的c原子与噻唑烷环或噁唑烷环的4位的c原子具有相同的绝对立体化学构型，并且当z为s时，具有相反的绝对立体化学构型；
[0050]
条件是当z为s且x为甲基、苄基或1h-吲哚-3-基甲基时，r不是甲基；
[0051]
以及其盐、其溶剂化物及其盐的溶剂化物。
[0052]
[5]根据[4]所述的噻唑烷或噁唑烷砌块，其特征在于具有下式之一：
[0053]
[0054][0055]
其中，优选两个取代基pg代表h，并且一个取代基pg(优选在末端氨基中)代表保护基团。
[0056]
[6]用于合成根据[4]或[5]所述的噻唑烷或噁唑烷砌块的方法，包括以下步骤(a)至(d)：
[0057]
(a)提供式(iii)的受保护的氨基酸衍生物：
[0058][0059]
(b)通过以下步骤将步骤(a)的氨基酸衍生物(iii)还原为式(iv)的醇
[0060]
(b1)在第一活化步骤中，用活化试剂在惰性溶剂中活化式(iii)的氨基酸衍生物；和
[0061]
(b2)在第二步骤中，将步骤(b1)的活化产物还原为式(iv)的化合物：
[0062][0063]
(c)在非质子溶剂中(必要时加入水)，用氧化剂将步骤(b)的化合物(iv)氧化成相应的式(v)的醛：
[0064][0065]
(d)优选在水和极性质子溶剂的溶剂混合中，以水：极性质子溶剂的比例≤1:1(v/v)，并且在至少30℃的反应温度下，将步骤(c)的化合物(v)与式(vi)的化合物反应(缩合)：
[0066][0067]
以得到根据[4]或[5]所述的噻唑烷或噁唑烷砌块；其中：
[0068]-w是sh或oh；
[0069]-r和r'各自选自由以下组成的组：h、甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、苄基和丙炔基，条件是当r是h时，r'不是h；
[0070]-pg各自代表h或保护基团，其中各个pg可以相同或不同，并且其中保护基团优选选自由以下组成的组：9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、苄基(bn)、三苯甲基(trt)、乙酰基(ac)和对甲苯磺酰基(ts)；
[0071]-x选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、苄基(bn)、丙炔基、1h-吲哚-3-基甲基、1n-甲基-1h-吲哚-3-基甲基、3-苯并噻吩基甲基、1-萘基甲基、9-蒽基甲基和芘基甲基；
[0072]
条件是当z为s且x为甲基、苄基或1h-吲哚-3-基甲基时，r不为甲基。
[0073]
[7]用于合成根据[6]所述的噻唑烷或噁唑烷砌块的方法
[0074]-其中在步骤(b1)中，活化试剂选自亚硫酰氯、氯甲酸乙二醇酯、草酰氯、n,o-二甲基羟胺或1,1'-羰基二咪唑(cdi)，优选cdi；使用惰性环醚溶剂，如1,4-二氧六环、环戊基甲醚、2-甲基四氢呋喃(2-me-thf)、四氢呋喃(thf)，优选thf；和/或活化在15至25℃下进行至少5分钟；
[0075]-其中在步骤(b2)中，使用pd/c/h2、pd/c/三乙基硅烷、nicl2/nabh4、氢化铝锂(lialh4)、二异丁基氢化铝(dibal-h)、氰基硼氢化钠(nabh3cn)或硼氢化钠(nabh4)，优选nabh3cn或nabh4，在0℃下还原活化产物至少15分钟；
[0076]-其中在步骤(c)中，氧化剂是草酰氯/dmso/net3或dmp，更优选dmp；非质子溶剂是乙酸乙酯、丙酮、甲苯、thf、氯仿或二氯甲烷(dcm)，优选甲苯、thf、氯仿或dcm，优选dcm；氧化剂在1.0至2.0当量之间；和/或在反应中加入水，优选1.0至1.5当量；和/或
[0077]-其中在步骤(d)中，水与极性质子溶剂之比为≤1:1(v/v)；极性质子溶剂为甲酸、乙酸、乙醇、异丙醇或甲醇，优选乙醇、异丙醇或甲醇，更优选甲醇；和/或反应在至少50℃，优选55℃至75℃之间进行。
[0078]
[8]根据[1]至[3]中任一项所述的环状化合物的固相肽合成方法，包括以下步骤(i)至(iv)：
[0079]
(i)提供通过其末端羧基与固相结合的
[0080]-式(vii)的氨基酸衍生物：其中i为1至5；
[0081]-由2个、3个、4个或5个式(vii)的氨基酸衍生物组成的线性肽；或者
[0082]-根据[4]或[5]所述的噻唑烷或噁唑烷砌块；
[0083]
其中末端氨基由至少一个保护基团保护；
[0084]
(ii)从步骤(i)的式(vii)的氨基酸衍生物、肽或噻唑烷或噁唑烷砌块开始，通过进行一个或多个连续的偶联反应，同时添加
[0085]-一种或多种式(vii)的氨基酸衍生物，
[0086]-一种或多种由2至5个式(vii)的氨基酸衍生物组成的线性肽，或者
[0087]-根据[4]或[5]所述的噻唑烷或噁唑烷砌块，
[0088]
其中末端氨基受到至少一个保护基团的保护，
[0089]
逐步固相合成包括五个式(vii)的氨基酸衍生物(其中i为1至5)和根据[4]或[5]所述的噻唑烷或噁唑烷砌块的线性固相结合化合物；
[0090]
(iii)脱去步骤(ii)的线性固相结合产物的保护基团，并将其从固相中分离出来，形成线性非固相结合化合物；
[0091]
(iv)将步骤(iii)的线性非固相结合化合物进行大环化，优选通过大环内酰胺化将步骤(iii)的线性非固相结合化合物进行大环化，从而得到根据[1]至[3]中任一项所述的环状化合物；
[0092]
其中：
[0093]-x和y1至y5各自选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、苄基(bn)、丙炔基、1h-吲哚-3-基甲基、1n-甲基-1h-吲哚-3-基甲基、3-苯并噻吩基甲基、1-萘基甲基、9-蒽基甲基和芘基甲基；
[0094]-z是o或s；
[0095]-pg各自代表h或保护基团，其中各个pg可以相同或不同，并且其中保护基团优选地选自由以下组成的组：9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、苄基(bn)、三苯甲基(trt)、乙酰基(ac)和对甲苯磺酰基(ts)；
[0096]-r和r'各自选自由以下组成的组：h、甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、苄基和丙炔基，条件是当r是h时，r'不是h；
[0097]-条件是，当x、y1、y4和y5为1-甲基乙基，y2为1h-吲哚-3-基甲基，y3为2-甲基丙基，r为h且r'为甲基时，z不为o。
[0098]
[9]根据[8]所述的方法，其中步骤(i)或步骤(ii)中使用的噻唑烷或噁唑烷砌块是根据[6]或[7]所述的方法制备的。
[0099]
[10]根据[8]或[9]所述的方法，其中
[0100]-在步骤(i)中，提供由2至5个、优选5个式(vii)的氨基酸衍生物组成的线性肽，其中末端氨基由至少一个保护基团保护；
[0101]-在步骤(ii)中，待加入的式(vii)的氨基酸衍生物或肽，或待加入的噻唑烷或噁唑烷砌块未与固相结合；并且在一个或多个偶联反应的每一个中，各自首先从步骤(i)的式(vii)的氨基酸衍生物、肽或者噻唑烷或噁唑烷砌块中去除至少一个保护基团，然后进行与未与固相结合的式(vii)的氨基酸衍生物、肽或者噻唑烷或噁唑烷砌块的偶联；
[0102]-在步骤(iii)中，通过用dmf中0.5-4％(v/v)的dbu(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)和5-15％(v/v)的吗啉进行第一次处理，并用三氟乙酸(tfa)、三异丙基硅烷(tips)和水进行第二次处理(优选以90-92.5:2.5-5:5(v/v/v)的比例)，从固体载体上进行
脱保护和分离，和/或
[0103]-在步骤(iv)中进行大环内酰胺化，其中步骤(iii)的线性固相结合化合物在15-25℃下用hatu、dipea和hoat进行环化，使用极性非质子溶剂，优选dmf。
[0104]
[11]根据[1]至[3]中任一项所述的环状化合物，根据[4]所述的噻唑烷或噁唑烷砌块，根据[6]或[7]所述的方法，和/或根据[8]至[10]中任一项所述的方法，其中：
[0105]-x选自由以下组成的组：1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、苄基、丙炔基、(1-芘基甲基)和(2-芘基甲基)；
[0106]-y1至y5各自选自由以下组成的组：甲基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、苄基、1h-吲哚-3-基甲基、丙炔基、(1-芘基甲基)和(2-芘基甲基)；
[0107]-w是oh或sh；
[0108]-z是o或s；和/或
[0109]-r和r'各自选自由以下组成的组：h、甲基、乙基和丙炔基。
[0110]
[12]一种化妆品制剂，包含
[0111]
(a)一种或多种根据[1]至[3]中任一项所述的环状化合物；和
[0112]
(b)一种或多种美容上可接受的载体。
[0113]
[13]根据[12]所述的化妆品制剂，其中该化妆品制剂是用于外用的皮肤病学制剂的形式；和/或其中该一种或多种环状化合物具有抗微生物效力，优选抗病毒、抗菌和/或抗真菌效力，特别是抗病毒和/或非选择性抗菌(优选针对革兰氏阳性菌，但优选不针对或仅微弱针对革兰氏阴性菌)效力和/或对先天免疫反应、特别是皮肤的先天免疫反应具有支持作用。
[0114]
[14]根据[12]或[13]所述的化妆品组合物，包含：
[0115]
(a)以下式为特征的环状化合物：
[0116][0117]
(b)一种或多种美容上可接受的载体。
附图说明
[0118]
图1：(a)实施例中使用的环状化合物i.1(isw 1-0)、i.2(isw 1-1)、i.3(isw 1-2)、i.4(isw 1-4)的结构式，包括分子量。(b)实施例中使用的环状化合物i.19、i.20和i.21
的结构式，包括分子量。(c)实施例中使用的环状化合物i.22、i.23和i.24的结构式，包括分子量。
[0119]
图2：(a)使用四种环状化合物i.1、i.2、i.3和i.4对金黄色葡萄球菌usa300 lac进行生物测定(37℃，160rpm，22小时)：表内有od
600
值，在不同浓度的环状化合物中生长后；dmso为阴性对照；颜色编码：最小抑制浓度(mhk，英文minimal inhibitory concentration，mic)；红色(或灰色)：生长；白色：无生长。(b)使用环状化合物i.19、i.20、i.21、i.22、i.23和i.24对金黄色葡萄球菌usa300 lac进行生物测定(37℃，160rpm，22小时)：表内有od
600
值，在不同浓度的环状化合物中生长后；dmso为阴性对照；颜色编码：最小抑制浓度(mhk，英文minimal inhibitory concentration，mic)；红色(或灰色)：生长；白色：无生长。
[0120]
图3：环状化合物的hplc质谱(hplc-ms)分析图谱：(a)和(b)化合物i.1的ms谱，(c)和(d)化合物i.2的ms谱，(e)和(f)化合物i.3的ms谱，以及(g)和(h)化合物i.4的ms谱；(i)和(j)化合物i.19的ms谱；(k)和(l)化合物i.20的ms谱；(m)和(n)化合物i.21的ms谱；(o)和(p)化合物i.22的ms谱；(q)和(r)化合物i.23的ms谱；(s)和(t)化合物i.24的ms谱；用esi-qtof质谱仪(maxis 4g，bruker daltonics gmbh)记录。
[0121]
图4：环状化合物的1h-nmr分析光谱：(a)化合物i.1的1h-nmr谱(600mhz，dmso-d6，303k)，(b)化合物i.2的1h-nmr谱(700mhz，dmso-d6，303k)，(c)化合物i.3的1h-nmr谱(600mhz，dmso-d6，303k)；(d)化合物i.19的1h-nmr谱(600mhz，dmso-d6，303k)；(e)化合物i.20的1h-nmr谱(600mhz，dmso-d6，303k)；(f)化合物i.21的1h-nmr谱(600mhz，dmso-d6，303k)；(g)化合物i.22的1h-nmr谱(600mhz，dmso-d6，303k)；(h)化合物i.23的1h-nmr谱(600mhz，dmso-d6，303k)；(i)化合物i.24的1h-nmr谱(600mhz，dmso-d6，303k)；用bruker amx-600nmr光谱仪或bruker avanceiii-700nmr光谱仪(bruker biospin gmbh)记录。
[0122]
图5：根据本发明的环状化合物i.1以及已知化合物路邓素和cccp(羰基氰化物-3-氯苯腙)的最小抑制浓度(mhk)之比，针对具有路邓素转运基因luglefgh的重组金黄色葡萄球菌菌株和金黄色葡萄球菌n315野生型：mhk
(金黄色葡萄球菌lugiefgh)
/mhk
(金黄色葡萄球菌wt)
——结果显示，路邓素能被转运子识别和转运，但i.1和cccp都不能。
[0123]
图6：根据本发明的化合物i.3以及已知化合物路邓素在原生角质细胞中的细胞毒性。(a)wst1细胞增殖测定的结果。(b)乳酸脱氢酶(ldh)测定的结果。
具体实施方式
[0124]
一种式(i)的环状化合物
[0125]
在第一方面，本发明涉及一种式(i)的新的环状化合物：
[0126][0127]
其中：
[0128]-x和y1至y5各自选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基(具有式ch
3-ch
2-ch
2-)、2-丙烯基(具有式h2c＝ch-ch
2-)、1-甲基乙基(或异丙基，具有式(ch3)2ch-)、正丁基(具有式ch
3-ch
2-ch
2-ch
2-)、2-甲基丙基(或异丁基，具有式(ch3)2ch-ch
2-)、1-甲基丙基(或丁烷-2-基或仲丁基，具有式ch
3-ch
2-ch(ch3)-)、1,1-二甲基乙基(或叔丁基，具有式(ch3)3ch-)、正戊基(具有式ch
3-ch
2-ch
2-ch
2-ch
2-)、3-甲基丁基(或异戊基，具有式(ch3)2ch-ch
2-ch
2-)、苄基(或bn，具有式苯基-ch
2-)、丙炔基(或乙炔基甲基，具有式hc≡c-ch
2-)、1h-吲哚-3-基甲基(具有式)、1n-甲基-1h-吲哚-3-基甲基(具有式)、3-苯并噻吩基甲基(具有式)、1-萘基甲基(具有式)、9-蒽基甲基(具有式)和芘基甲基(即1-芘基甲基，具有式2-芘基甲基，具有式等等)；
[0129]-z是o或s；
[0130]-r和r'各自选自由以下组成的组：h、甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基(异丁基)、1-甲基丙基(丁烷-2-基或仲丁基)、苄基和丙炔基，条件是当r为h时，r'不是h；
[0131]-与取代基y1、y2、y3、y4、y5和x直接相连的c原子依次具有各自交替的绝对立体化学构型；并且
[0132]-当z为o时，与取代基x相连的c原子与噻唑烷环或噁唑烷环的4位的c原子具有相同的绝对立体化学构型，并且当z为s时，具有相反的绝对立体化学构型；
[0133]
条件是，当x、y1、y4和y5是1-甲基乙基，y2是1h-吲哚-3-基，y3是2-甲基丙基，r是h且r'是甲基时，z不是o；
[0134]
以及其盐、其溶剂化物及其盐的溶剂化物。
[0135]
以下关于不同取代基和参数的解释同样适用于本发明的所有方面和实施方案。
[0136]
关于参数x和y1至y5以及r和r'，术语“各自选自”除某些例外情况外基本上意味着这些取代基可以各自代表上述相应列表中的相同基团或者各自代表这些列表中的不同基团。在根据本发明的式(i)的环状化合物中，如果总的来说x、y1、y4和y5是1-甲基乙基，y2是1h-吲哚-3-基甲基，y3是2-甲基丙基，r是h且r'是甲基，则z不是o。此外，关于取代基r和r'，对于本发明成立的是，当r是h时，r'不是h。
[0137]
根据本发明的式(i)的环状化合物结合了一系列有利的特性，特别是对于化妆品用途。
[0138]
根据本发明的式(i)的环状化合物在常用溶剂和载体中，特别是在美容上可接受的溶剂和美容上可接受的载体中具有出色的溶解性和稳定性，这有利于在化妆品制剂中的使用。此外，令人惊讶的是，根据本发明的式(i)的环状化合物不被或不容易被常规的蛋白酶降解。这导致了一种有利的稳定性，例如在皮肤上使用时，例如针对皮肤常驻微生物的细菌和真菌性蛋白酶以及皮肤自身的蛋白酶。
[0139]
作为用于非治疗性处理的化妆品活性成分，新的式(i)的环状化合物是强效的，因此在少量或低浓度下就已可用于化妆品用途。当根据本发明的式(i)的化合物作为化妆品活性成分用于非治疗性处理和/或预防与病毒、细菌、真菌、寄生虫和原生动物(特别是在皮肤上)的发生有关的化妆品或皮肤病学现象时，可以有利地利用或支持人体自身的机制，特别是皮肤自身的机制。
[0140]
在本发明的意义上，针对取代基x、y1至y5、r和r'列出的基团也是本领域技术人员已知的，如下所示(其中在各简化结构式末尾的
“‑”
或各结构式末尾的各自表示基团与有关化合物的连接位置)。
[0141]
在本发明的意义上，甲基基团具有式ch
3-，也被缩写为“me”。乙基基团具有式ch
3-ch
2-，在此也被缩写为“et”。正丙基基团具有式ch
3-ch
2-ch
2-。2-丙烯基基团具有式h2c＝ch-ch
2-。本发明意义上的1-甲基乙基基团也被本领域技术人员称为异丙基，并具有式(ch3)2ch-。正丁基基团具有式ch
3-ch
2-ch
2-ch
2-。本发明意义上的2-甲基丙基基团也被本领域技术人员称为异丁基，并具有式(ch3)2ch-ch
2-。1-甲基丙基基团也被本领域技术人员称为丁烷-2-基或仲丁基，并具有式ch
3-ch
2-ch(ch3)-。本发明意义上的1,1-二甲基乙基基团也被本领域技术人员称为叔丁基，并具有式(ch3)3ch-。正戊基基团具有式ch
3-ch
2-ch
2-ch
2-ch
2-。3-甲基丁基基团也被本领域技术人员称为异戊基，并具有式(ch3)2ch-ch
2-ch
2-。
[0142]
本发明意义上的苄基(或(1-苯基)甲基)基团也被缩写为“bn”，并具有式苯基-ch
2-。丙炔基基团也被本领域技术人员称为乙炔基甲基或2-丙炔基，并具有式hc≡c-ch
2-。在本发明意义上，本发明意义上的1h-吲哚-3-基甲基基团也被称为吲哚-3-基甲基，具有式本发明意义上的1n-甲基-1h-吲哚-3-基甲基基团具有式本发明
意义上的3-苯并噻吩基甲基基团具有式本发明意义上的1-萘基甲基基团具有式9-蒽基甲基基团具有式
[0143]
本文中所用的芘基甲基(或芘-基甲基)代表一个芘环，它通过其外环碳原子c1至c10之一与一个甲基基团相连，而甲基基团又作为整个芘基甲基基团的连接点，即1-芘基甲基、2-芘基甲基、3-芘基甲基、4-芘基甲基、5-芘基甲基等(或1-芘-基甲基、2-芘-基甲基、3-芘-基甲基、4-芘-基甲基、5-芘-基甲基等)。例如，基团1-芘基甲基(或(1-芘基)甲基、芘-1-基甲基或(芘-1-基)甲基)具有式例如，基团2-芘基甲基(或(2-芘基)甲基、芘-2-基甲基或(芘-2-基)甲基)具有式等等。
[0144]
根据本发明的符合式(i)的环状化合物由五个氨基酸衍生物和一个噻唑烷或噁唑烷砌块组成。本发明意义上的“氨基酸衍生物”原则上理解为常规的20种天然l-和d-α-氨基酸及其非对映异构体，但也包括其带有不同基团(r)的改性衍生物。根据本发明的式(i)的环状化合物在此仅包括具有基团(r)的氨基酸衍生物，所述基团对应于针对取代基y1至y5定义的基团。
[0145]
本发明意义上的噻唑烷或噁唑烷砌块包括1,3-噻唑烷环或1,3-噁唑烷环，其在2位与碳原子(c原子)相连，该碳原子又与取代基x(也与氨基)相连。噻唑烷环或噁唑烷环中的位置来自本领域技术人员已知的标准命名法，即：
[0146][0147]
其中z是s或o，且数字1-5定义环中的位置。
[0148]
噻唑烷或噁唑烷砌块的1,3噻唑烷环或1,3噁唑烷环在游离状态(即没有整合到肽衍生物中)的4位与羧基相连，并且在线性肽衍生物中(即在环化为根据本发明的环状化合物之前的线性前体中)或在环状肽衍生物中(即在根据本发明的环状化合物中)通过酰胺基团(即在噻唑烷或噁唑烷砌块的c端)与肽衍生物骨架相连；当然，在线性肽衍生物中，只有当噻唑烷或噁唑烷砌块不是c端时才会如此。1,3-噻唑烷环或1,3-噁唑烷环在5位与基团r和r'相连。
[0149]
在根据本发明的式(i)的环状化合物中，与取代基y1、y2、y3、y4、y5和x直接相连的c原子依次具有各自交替的绝对的、也是相对的立体化学构型。这意味着，例如，在根据本发明的式(i)的环状化合物中，直接彼此相继的氨基酸衍生物具有α-碳(cα)的各自交替的绝
对的、也是相对的立体化学构型。
[0150]
术语“(交替的)绝对立体化学构型”和“(交替的)相对立体化学构型”是本领域技术人员已知的。在本发明的上下文中使用的术语“绝对立体化学构型”是指r/s命名法(但不是相对的d/l命名法)。因此，本发明意义上的“交替的绝对立体化学构型”是指当与取代基y1至y5或x直接相连的碳原子(c原子)的绝对立体化学构型为r构型时，也与取代基y1至y5或x直接相连的、沿式(i)的环状化合物的链主干在两侧最近的c原子具有s构型。例如，如果在式(i)的环状化合物中c
y3
(即与取代基y3直接相连的c原子)具有r构型，则c
y4
(还有c
y2
)具有s构型，c
y5
具有r构型，c
x
具有s构型，等等。相反，如果c
y3
具有s构型，则c
y4
(还有c
y2
)具有r构型，c
y5
具有s构型，c
x
具有r构型，等等。
[0151]
本发明意义上的术语“交替的相对立体化学构型”也应在这个意义上理解。本发明上下文中使用的术语“相对的立体化学构型”是指氨基酸及其衍生物的d/l命名法。因此，本发明意义上的“交替的相对立体化学构型”是指当直接与取代基y1至y5或x相连的c原子的相对立体化学构型为l构型时，也与取代基y1至y5或x直接相连的、沿环状化合物(i)的链主干在两侧最接近的c原子具有d构型。例如，如果在式(i)的环状化合物中c
y4
(即直接与取代基y4相连的c原子)具有l构型，则c
y5
(还有c
y3
)具有d构型，c
x
具有l构型，c
y1
具有d构型，等等。另一方面，如果c
y4
具有d构型，则c
y5
(还有c
y3
)具有l构型，c
x
具有d构型，c
y1
具有l构型，等等。
[0152]
同样，术语“相反的绝对立体化学构型”和“相同的绝对立体化学构型”以及“相反的相对立体化学构型”或“相同的相对立体化学构型”应在此意义上理解。也就是说，在本发明意义上，“相反的绝对立体化学构型”是指，如果绝对立体化学构型是r构型，则相反的绝对立体化学构型是s构型。而本发明意义上的“相同的绝对立体化学构型”是指，如果绝对构型是r构型，则相同的绝对构型也是r构型。这类似地适用于相对立体化学构型，因此本发明意义上的“相反的相对立体化学构型”是指，如果相对立体化学构型是d构型，则相反的相对立体化学构型是l构型，等等。
[0153]
在此，针对根据本发明的式(i)的环状化合物只规定了的交替的立体化学构型(以及针对噻唑烷或噁唑烷砌块的相应的相反或相同的绝对立体化学构型，如下所述)；相反，没有规定根据本发明的式(i)的环状化合物中各个c原子的绝对或相对立体化学构型的具体分配。
[0154]
特别是，根据本发明的式(i)的环状化合物因此可以立体异构形式(对映异构体、非对映异构体)存在，例如取决于其具体结构。因此，本发明还包括对映异构体或非对映异构体以及其相应的混合物。立体异构体单一成分可按已知方式从这种对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出来。当本发明的化合物可能以互变异构体形式出现时，本发明包括所有互变异构体形式。
[0155]
在根据本发明的式(i)的环状化合物的噻唑烷或噁唑烷砌块中，与取代基x直接相连的c原子也通过直接键与2位的噻唑烷环或噁唑烷环相连。
[0156]
在根据本发明的式(i)的环状化合物中，当z为o(即如果是噁唑烷环)时，与取代基x直接相连的c原子与噻唑烷环或噁唑烷环的4位的c原子具有相同的绝对立体化学构型，而当z为s(即如果是噻唑烷环)时，具有相反的绝对立体化学构型。在此，术语“相反的绝对立体化学构型”和“相同的绝对立体化学构型”应按上述定义理解。也就是说，例如，如果根据本发明的环状化合物(i)具有噁唑烷环，并且它在4位具有r构型，那么与取代基x直接相连
的c原子也具有r构型，或者如果根据本发明的环状化合物(i)具有噻唑烷环，并且它在4位具有r构型，那么与取代基x直接相连的c原子具有s构型。
[0157]
就本发明而言，优选的盐是根据本发明的式(i)的化合物的生理学上(特别是美容上)相容的盐。然而，也包括本身不适合用于化妆品、但可用于例如分离或纯化根据本发明的式(i)化合物的盐。
[0158]
式(i)的环状化合物的美容上相容的盐的例子包括无机碱的盐，如铵盐，碱金属盐，特别是钠盐或钾盐，碱土金属盐，特别是镁盐或钙盐；有机碱的盐，特别是由环己胺、苄胺、辛胺、乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、普鲁卡因、吗啉、吡咯啉、哌啶、n-乙基哌啶、n-甲基吗啉、哌嗪作为有机碱得到的盐；或与碱性氨基酸的盐，特别是赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸和组氨酸。
[0159]
式(i)的化合物的美容上相容的盐的例子还包括无机酸的盐，如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐或膦酸盐；有机酸的盐，特别是醋酸盐、甲酸盐、丙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐或苯磺酸盐；或酸性氨基酸的盐，特别是天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
[0160]
本发明意义上的溶剂化物是指根据本发明的式(i)的化合物的在固体或液体状态下通过与溶剂分子配合形成配合物的那些形式。水合物是溶剂化物的一种具体形式，其中与水发生配合。根据本发明的式(i)的化合物也可以被配位，例如与铁、钙等，在这种情况下式(i)的化合物可以作为配体，因此相应的配合物也是本发明的主题。
[0161]
在根据本发明的式(i)的环状化合物的一个优选实施方案中，取代基x选自由以下组成的组：乙基、正丙基、2-丙烯基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、苄基、丙炔基、1n-甲基-1h-吲哚-3-基甲基、3-苯并噻吩基甲基、1-萘基甲基、9-蒽基甲基和芘基甲基(其中芘基甲基优选地选自1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别优选1-芘基甲基)。在另一个优选实施方案中，x选自由以下组成的组：正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、苄基、丙炔基和芘基甲基(优选1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别优选1-芘基甲基)。在又一个优选实施方案中，x选自由以下组成的组：1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、苄基、丙炔基和芘基甲基(优选1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别优选1-芘基甲基)。在另一个优选实施方案中，x选自由以下组成的组：正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基和3-甲基丁基。
[0162]
在本发明的一个优选实施方案中，取代基y1至y5各自选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、苄基、丙炔基、1h-吲哚-3-基甲基、1n-甲基-1h-吲哚-3-基甲基、3-苯并噻吩基甲基、1-萘基甲基、9-蒽基甲基和芘基甲基(优选1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别优选1-芘基甲基)。在本发明的另一个优选实施方案中，y1至y5各自选自由以下组成的组：甲基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、苄基、1h-吲哚-3-基甲基、丙炔基和芘基甲基(优选1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别优选1-芘基甲基)。
[0163]
例如，对于y2，优选的基团是1h-吲哚-3-基甲基、1n-甲基-1h-吲哚-3-基甲基、3-苯并噻吩基甲基、1-萘基甲基、9-蒽基甲基和芘基甲基(优选1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别优选1-芘基甲基)，更优选1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基(优选1-芘基甲基或2-芘基甲
基，特别优选1-芘基甲基)，在这种情况下y5优选不是芳香族基团(特别是，不是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基)。例如，对于y3，优选的基团是正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基和1,1-二甲基乙基，特别优选是2-甲基丙基。例如，对于y4，优选的基团是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基，特别优选1-甲基乙基。例如，对于y5，优选的基团是1h-吲哚-3-基甲基、1n-甲基-1h-吲哚-3-基甲基、3-苯并噻吩基甲基、1-萘基甲基、9-蒽基甲基，以及芘基甲基(优选1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别优选1-芘基甲基)，更优选1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基(优选1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别优选1-芘基甲基)，例如特别优选1h-吲哚-3-基甲基，在这种情况下，y2优选不是芳族基团(特别是，不是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基)。
[0164]
在本发明的另一个优选实施方案中，如果y5是1-甲基乙基，则y2是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基(优选1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别优选1-芘基甲基)，或者如果y5是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基(优选1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别优选1-芘基甲基)，则y2是1-甲基乙基。在本发明的再一个优选实施方案中，y2是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基(优选1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别优选1-芘基甲基)且y5是1-甲基乙基，或者y2是1-甲基乙基且y5是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基(优选1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别优选1-芘基甲基)。
[0165]
在根据本发明的式(i)的环状化合物的一个特别优选的实施方案中，z是s。在根据本发明的式(i)的环状化合物的另一个优选实施方案中，z是o。
[0166]
在根据本发明的式(i)的环状化合物的一个优选实施方案中，r和r'各自选自由以下组成的组：h、甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、苄基和丙炔基。在根据本发明的式(i)的环状化合物的另一个优选实施方案中，r和r'各自选自由以下组成的组：h、甲基、乙基和丙炔基。在式(i)的环状化合物的另一个优选实施方案中，r和r'均为甲基。在式(i)的环状化合物的另一个优选实施方案中，r是h；且r'是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、苄基或丙炔基。
[0167]
在根据本发明的式(i)的环状化合物的一个具体的优选实施方案中，x选自由以下组成的组：1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、苄基、丙炔基、芘基甲基(优选1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别优选1-芘基甲基)；y1至y5各自选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、苄基、1h-吲哚-3-基甲基、丙炔基、芘基甲基(优选1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别优选1-芘基甲基)；z是o或s；和/或r和r'各自选自由以下组成的组：h、甲基、乙基和丙炔基，条件是当r是h时，r'不是h。
[0168]
令人惊讶地发现，其中取代基y2或取代基y5(但优选不同时在y2和y5位置)为芘基甲基的式(i)的环状化合物与其中取代基y2或取代基y5为1h-吲哚-3-基甲基的式(i)的环状化合物相比，具有高的非选择性抗微生物活性，特别是非选择性抗菌活性。在式(i)的环状化合物的一个优选实施方案中，取代基y2或取代基y5是芘基甲基(优选1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别优选1-芘基甲基)。在式(i)的环状化合物的另一个优选实施方案中，取代基y2或取代基y5是芘基甲基(优选1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别优选1-芘基甲基)，并且优选没有其他取代基x和y1至y5是芘基甲基。
[0169]
在式(i)的环状化合物的另一个优选实施方案中，r和r'都是甲基；如果y5是1-甲基乙基，则y2是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基，或者如果y5是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基，则y2是1-甲基乙基；并且x是1-甲基乙基。在式(i)的环状化合物的另一个优选实施方案
中，r和r'都是甲基；y2是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基，且y5是1-甲基乙基，或者y2是1-甲基乙基，且y5是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基；x是1-甲基乙基；且z优选为s。在此，芘基甲基优选为1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别优选1-芘基甲基。
[0170]
在式(i)的环状化合物的另一个优选实施方案中，r是h；r'是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、苄基或丙炔基；如果y5是1-甲基乙基，则y2是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基，或者如果y5是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基，则y2是1-甲基乙基；x是1-甲基乙基；且z优选是s。在式(i)的环状化合物的另一个优选实施方案中，r是h；r'是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、苄基或丙炔基；y2是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基，且y5是1-甲基乙基，或者y2是1-甲基乙基，且y5是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基；x是1-甲基乙基；且z优选是s。在此，芘基甲基优选为1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别是1-芘基甲基。
[0171]
在式(i)的环状化合物的另一个优选实施方案中，r是h；r'是甲基、正丙基、1-甲基乙基、苄基或丙炔基；如果y5是1-甲基乙基，则y2是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基，或者如果y5是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基，则y2是1-甲基乙基；x是1-甲基乙基或2-甲基丙基。在式(i)的环状化合物的另一个优选实施方案中，r是h；r'是甲基、正丙基、1-甲基乙基、苄基或丙炔基；y2是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基，且y5是1-甲基乙基，或者y2是1-甲基乙基，且y5是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基；x是1-甲基乙基或2-甲基丙基。在此，芘基甲基优选为1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别优选为1-芘基甲基。
[0172]
在式(i)的环状化合物的再一个优选实施方案中，r和r'都是1-甲基乙基；并且y2是1h-吲哚-3-基甲基。在式(i)的环状化合物的再一个优选实施方案中，r和r'各自是h或甲基；y2是1h-吲哚-3-基；且x是1-甲基乙基。
[0173]
在另一个优选的实施方案中，在根据本发明的式(i)的环状化合物中，如果y5是芘基甲基，则与取代基y5直接相连的c原子处于(绝对)s-构型(即l-构型)。
[0174]
在具体的优选实施方案中，式(i)的环状化合物的特征在于具有下式i.1a至i.24a之一：
[0175]
[0176]
[0177][0178]
在其他具体的优选实施方案中，式(i)的环状化合物的特征在于具有下式i.1至i.24之一：
[0179]
[0180]
[0181][0182]
特别优选的是式i.1a至l.4a或i.1至i.4的环状化合物，以及式i.19a至l.24a或i.19至i.24的环状化合物。在再其他的具体优选实施方案中，在式i.14a至i.18a或i.14至i.18中存在一个噁唑烷环，而不是噻唑烷环。
[0183]
令人惊讶的是，本发明人已发现，根据本发明的式(i)的化合物具有一系列有利特性，特别是对于化妆品用途。例如，根据本发明的式(i)的环状化合物具有出色的抗微生物效力，特别是还具有抗病毒和/或非选择性的抗菌效力。由于这个原因，根据本发明的式(i)的化合物非常适合例如用作化妆品制剂中的化妆品活性成分，特别是用于外用，在那里它可以发挥其抗微生物特性，特别是抗病毒、(非选择性)抗菌和/或抗真菌特性，优选抗病毒和/或非选择性抗菌特性。
[0184]
例如，已惊奇地发现，根据本发明的式(i)的环状化合物具有非选择性抗微生物效力，特别是非选择性抗菌效力，优选具体针对革兰氏阳性菌。优选的是，另一方面，根据本发明的环状化合物对革兰氏阴性菌不具有或仅具有微弱的抗菌效力。“非选择性抗菌效力”在本文中优选地理解为根据本发明的式(i)的环状化合物对多种微生物具有广谱(即非特异性)抗菌作用。“非选择性抗菌效力”在本文中优选地理解为根据本发明的式(i)的环状化合物对多种细菌具有广谱(即非特异性)抗菌作用，但优选具体针对革兰氏阳性菌具有抗菌作用，但优选对革兰氏阴性菌不具有或仅具有微弱的(即不明显的)抗菌作用。
[0185]
此外，根据本发明的式(i)的环状化合物对先天免疫反应具有支持作用。
[0186]
此外，令人惊讶地发现，根据本发明的有非选择性抗菌效力的式(i)的环状化合物在其使用时不会导致或仅在极小的程度上导致抗性形成；特别是，根据本发明的式(i)的环状化合物例如不具有相关的抗性形成，而现有技术中已知的化合物路邓素则具有该抗性形成，因此在抗性形成方面存在着显著差异。在此，术语“抗性形成”应以本领域技术人员已知的方式来理解，优选是关于抗微生物效力、特别是抗菌效力。令人惊讶地发现，根据本发明的式(i)的化合物在作用方式方面例如与已知的化合物路邓素不同。
[0187]
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的式(i)的化合物具有抗微生物效力，特别是抗病毒、抗菌和/或抗真菌效力，优选抗病毒和/或非选择性抗菌效力(优选针对
革兰氏阳性菌，但优选不针对或仅微弱[即不明显，例如与革兰氏阳性菌相比具有大至少10倍、优选至少20倍、更优选至少30倍等等的最小抑制浓度(mhk)]针对革兰氏阴性菌，和/或对(例如皮肤的)先天免疫反应具有支持作用。
[0188]
在一个特别优选的实施方案中，根据本发明的式(i)的化合物例如当在化妆品制剂中外用于皮肤上时，具有抗病毒、抗菌和/或抗真菌效力，优选抗病毒和/或非选择性抗菌(优选仅针对革兰氏阳性菌，但优选不针对或仅微弱(即不明显)针对革兰氏阴性菌)效力，和/或对(例如皮肤的)先天免疫反应具有支持作用。
[0189]
式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块
[0190]
在第二方面，本发明涉及一种新的式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块：
[0191][0192]
其中：
[0193]-z是o或s；
[0194]-r和r'各自选自由以下组成的组：h、甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、苄基和丙炔基，条件是当r为h时，r'不是h；
[0195]-pg各自代表h或保护基团，其中各个pg可以相同或不同，并且其中保护基团优选地选自由以下组成的组：9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、苄基(bn)、三苯甲基(trt)、乙酰基(ac)和对甲苯磺酰基(ts)；
[0196]-x选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、苄基(bn)、丙炔基、1h-吲哚-3-基甲基、1n-甲基-1h-吲哚-3-基甲基、3-苯并噻吩基甲基、1-萘基甲基、9-蒽基甲基和芘基甲基；
[0197]-当z为o时，与取代基x相连的c原子与噻唑烷环或噁唑烷环的4位的c原子具有相同的绝对立体化学构型，当z为s时，具有相反的绝对立体化学构型；
[0198]
条件是，当z为s且x为甲基、苄基或1h-吲哚-3-基甲基时，r不是甲基；
[0199]
以及其盐、其溶剂化物及其盐的溶剂化物。
[0200]
根据本发明的式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块的特征尤其在于，当作为砌块加入到固相合成中时，在有机溶剂中具有优异的溶解性和稳定性，并具有与之相关的优异耦合性能。这特别有利，因为它允许完全通过固相合成从氨基酸衍生物和噻唑烷或噁唑烷砌块制备式(i)的环状化合物，除了环化。
[0201]
在根据本发明的噻唑烷或噁唑烷砌块的一个特别优选的实施方案中，z是s。在根据本发明的式(i)的环状化合物的另一个优选实施方案中，z是o。
[0202]
r和r'各自选自由以下组成的组：h、甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、苄基和丙炔基，条件是当r是h时，r'不是h。这意味着，例如r可以是h且r'可以是甲基，或者例如r和r'可以都是甲基，但不是例如r和r'可以都是h，等等。在根据本发明的噻唑烷或噁唑烷砌块的一个优选实施方案中，r和r'各自选自由以下组成的组：h、甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、苄基和丙炔基。在根据本发明的式(i)的环状化合物的另一个优选实施方案中，r和r'各自选自由以下组成的组：h、甲基、乙基和丙炔基。
[0203]
pg各自代表h或保护基团，其中各个pg可以相同或不同，从而例如一个或多个pg可以代表h，且一个或多个pg可以代表保护基团，其中保护基团可以相同或不同。这意味着在式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块中，所有三个取代基pg可以代表h，或者两个取代基pg可以代表h，在这种情况下一个取代基pg代表保护基团(优选是末端氨基的pg)，或者一个取代基pg可以代表一个h，在这种情况下两个取代基pg代表保护基团(优选是末端氨基的两个pg)，或所有三个取代基pg可以代表保护基团，在这种情况下，不同的保护基团可以相同或不同。优选的是，在式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块中，两个取代基pg代表h，且一个取代基pg(优选在末端氨基中)代表保护基团。
[0204]
合适的保护基团及其用于(临时)保护某些官能团的用途是本领域技术人员已知的。适用于本发明目的的保护基团优选是常见的氨基保护基团。例如，适合本发明的保护基团是9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、对甲苯磺酰基(ts、4-甲基苯磺酰)、苄基(bn)、乙酰基(ac)和三苯甲基(trt)。
[0205]
根据本发明，(一个或多个)保护基团优选地选自由以下组成的组：9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、苄基(bn)、三苯甲基(trt)、乙酰基(ac)和对甲苯磺酰基(ts)。更优选的是，保护基团选自9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、苄基(bn)和三苯甲基(trt)，甚至更优选9-芴基甲氧基羰基(fmoc)和叔丁氧基羰基(boc)。一个特别优选的保护基团是9-芴基甲氧基羰基(fmoc)。
[0206]
在根据本发明的式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块的一个优选实施方案中，与噻唑烷或噁唑烷环直接相连的那个取代基pg是h，与末端氨基(即不直接与噻唑烷或噁唑烷环)相连的两个取代基pg是h和保护基团或两个保护基团，特别优选是一个h和一个保护基团。在此，保护基团按如上所述选择。
[0207]
在根据本发明的式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块中，x选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、苄基(bn)、丙炔基、1h-吲哚-3-基甲基、1n-甲基-1h-吲哚-3-基甲基、3-苯并噻吩基甲基、1-萘基甲基、9-蒽基甲基和芘基甲基(其中作为芘基甲基优选地选择1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别优选1-芘基甲基)。在根据本发明的式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块的一个优选实施方案中，x选自由以下组成的组：乙基、正丙基、2-丙烯基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、苄基、丙炔基、1n-甲基-1h-吲哚-3-基甲基、3-苯并噻吩基甲基、1-萘基甲基、9-蒽基甲基和芘基甲基(优选1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别是1-芘基甲基)。
[0208]
在另一个优选的实施方案中，x选自由以下组成的组：正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、苄基、丙炔基和芘基甲基(优选1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别是1-芘基甲基)。在再一个优选的实施方案中，x选自由以下组成的组：1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、苄基、丙炔基和芘基甲基(优选1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别是1-芘基甲基)。在另一个优选的实施方案中，x选自由以下组成的组：正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基和3-甲基丁基。
[0209]
关于式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块的合适的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，上述关于根据本发明的式(i)的化合物的阐述类似地适用。
[0210]
在根据本发明的式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块中，当z为o(即如果是噁唑烷环)
时，与取代基x相连的c原子与噻唑烷环或噁唑烷环的4位的c原子具有相同的绝对立体化学构型，而当z为s(即如果是噻唑烷环)时，具有相反的绝对立体化学构型。在此，术语“相反的绝对立体化学构型”和“相同的绝对立体化学构型”应理解为上文第一方面的定义。也就是说，例如，当根据本发明的噻唑烷或噁唑烷砌块具有噁唑烷环且其在4位具有r构型时，与取代基x相连的c原子也具有r构型，或者当根据本发明的噻唑烷或噁唑烷砌块具有噻唑烷环且其在4位具有r构型时，与取代基x相连的c原子具有s-构型。
[0211]
在具体的优选实施方案中，根据本发明的式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块的特征在于具有式ii.1至ii.39之一：
[0212]
[0213][0214]
式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块的合成方法
[0215]
在第三方面，本发明涉及用于合成根据本发明的式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块的方法，包括以下步骤(a)至(d)：
[0216]
(a)提供式(iii)的受保护的氨基酸衍生物：
[0217][0218]
(b)通过以下步骤将步骤(a)的氨基酸衍生物(iii)还原成式(iv)的醇
[0219]
b1)在第一活化步骤中，用优选地选自由亚乙基二甲胺基丙基碳二亚胺(edc)、二乙胺基三氟化硫(dast)、n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)、丙烷磷酸酐(t3p)、亚硫酰氯、氯甲酸乙二酯、草酰氯、n,o-二甲基羟胺(weinreb酰胺)或1,1'-羰基二咪唑(cdi)组成的组的活化试剂，在惰性溶剂中活化式(iii)的氨基酸衍生物；和
[0220]
b2)在第二步中，将步骤(b1)的活化产物还原为式(iv)的化合物：
[0221][0222]
(c)将步骤(b)的化合物(iv)用氧化剂在一种或多种非质子溶剂中(并任选加入水)氧化成相应的式(v)的醛：
[0223][0224]
(d)优选在水和极性质子溶剂的溶剂混合物中，优选以水：极性质子溶剂的比例最高为1:1(v/v)并且在至少30℃的反应温度下，将步骤(c)的化合物(v)与式(vi)的化合物反应(缩合)：
[0225][0226]
以获得根据本发明的式(i)的噻唑烷或噁唑烷砌块；
[0227]
其中:
[0228]-w是sh或oh；
[0229]-r和r'各自选自由以下组成的组：h、甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、苄基和丙炔基，条件是当r是h时，r'不是h；
[0230]-pg各自代表h或保护基团，其中各个pg可以相同或不同，并且其中保护基团优选地选自由以下组成的组：9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、苄基(bn)、三苯甲基(trt)、乙酰基(ac)和对甲苯磺酰基(ts)；
[0231]-x选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基乙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、苄基(bn)、丙炔基、1h-吲哚-3-基甲基、1n-甲基-1h-吲哚-3-基甲基、3-苯并噻吩基甲基、1-萘基甲基、9-蒽基甲基和芘基甲基；
[0232]
条件是，当z为s且x为甲基、苄基或1h-吲哚-3-基甲基时，r不是甲基。
[0233]
在该方法的步骤(a)中，提供式(iii)的受保护的氨基酸衍生物作为起始物质。在此，pg各自代表h或保护基团，其中各个pg可以相同或不同，并且其中保护基团优选地选自由以下组成的组：常见的氨基保护基团，如9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、苄基(bn)、三苯甲基(trt)、乙酰基(ac)和对甲苯磺酰基(ts)。
[0234]
在一个优选的实施方案中，在式(iii)的受保护的氨基酸衍生物中，一个取代基pg代表h且一个取代基pg代表保护基团，该保护基团优选地选自由以下组成的组：9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、苄基(bn)、三苯甲基(trt)、乙酰基(ac)和对甲苯磺酰基(ts)，更优选选自9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、苄基(bn)和三苯甲基(trt)，甚至更优选地选自9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、叔丁氧基羰基(boc)，特别优选9-芴基甲氧基羰基(fmoc)。在另一个优选的实施方案中，在式(iii)的受保护的氨基酸衍生物中，两个取代基pg都代表保护基团，其中保护基团优选地选自以上组，并且其中两个保护基团可以相同或不同，且优选相同。
[0235]
受保护的式(iii)的氨基酸衍生物的取代基x选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、苄基(bn)、丙炔基、1h-吲哚-3-基甲基、1n-甲基-1h-吲哚-3-基甲基、3-苯并噻吩基甲基、1-萘基甲基、9-蒽基甲基和芘基甲基(其中芘基甲基优选为1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别是1-芘基甲基)。
[0236]
在该方法的一个优选实施方案中，x选自由以下组成的组：乙基、正丙基、2-丙烯基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、苄基、丙炔基、1n-甲基-1h-吲哚-3-基甲基、3-苯并噻吩基甲基、1-萘基甲基、9-蒽基甲基和芘基甲基(优选1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别是1-芘基甲基)。在另一个优选的实施方案
中，x选自由以下组成的组：正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、苄基、丙炔基和芘基甲基(优选1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别是1-芘基甲基)。在再一个优选的实施方案中，x选自由以下组成的组：1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、苄基、丙炔基和芘基甲基(优选1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别是1-芘基甲基)。在另一个优选的实施方案中，x选自由以下组成的组：正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基和3-甲基丁基。
[0237]
步骤(a)的式(iii)的受保护的氨基酸衍生物的取代基r和r'各自选自由以下组成的组：h、甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、苄基和丙炔基，条件是当r为h时，r'不是h。在本方法的一个优选实施方案中，r和r'各自选自由以下组成的组：h、甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、苄基和丙炔基。在该方法的另一个优选实施方案中，r和r'各自选自由以下组成的组：h、甲基、乙基和丙炔基。
[0238]
取代基w为sh或oh。在该方法的一个特别优选的实施方案中，w是sh。在该方法的另一个优选实施方案中，w是oh。
[0239]
在该方法的步骤(b)中，步骤(a)的式(iii)的氨基酸衍生物被还原成式(iv)的醇。步骤(b)的合适反应条件是本领域技术人员已知的。在此，在初始的活化步骤(b1)中，首先用活化试剂将式(iii)的氨基酸衍生物在惰性溶剂中活化，该活化试剂优选地选自由以下组成的组：亚乙基二甲胺基丙基碳二亚胺(edc)、二乙胺基三氟化硫(dast)、n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)、丙烷磷酸酐(t3p)、亚硫酰氯、氯甲酸乙二酯、草酰氯、n,o-二甲基羟胺(weinreb酰胺)和1,1'-羰基二咪唑(cdi)，更优选亚硫酰氯、氯甲酸乙二酯、草酰氯和1,1'-羰基二咪唑(cdi)，特别优选1,1'-羰基二咪唑(cdi)。
[0240]
作为惰性溶剂，优选地使用惰性醚类溶剂，更优选地使用惰性环醚类溶剂。优选地，作为惰性溶剂，使用二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(mtbe)、1,4-二氧六环、环戊基甲基醚、2-甲基四氢呋喃(2-mhf)或四氢呋喃(thf)，更优选1,4-二噁烷、环戊基甲基醚、2-甲基四氢呋喃(2-me-thf)或四氢呋喃(thf)，甚至更优选thf。也可以使用一种以上的惰性溶剂的混合物。
[0241]
初始的活化步骤(b1)优选在15至25℃下进行至少5分钟，更优选10至30分钟，更优选15分钟。活化试剂的加入量为至少1当量，更优选1.0至2.0当量，更优选1.0至1.5当量，甚至更优选1.3当量。
[0242]
在第二步(b2)中，来自步骤(b1)的活化产物被还原成式(iv)的化合物：
[0243][0244]
术语“来自步骤(b1)的活化产物”在此应理解为初始的活化步骤(b1)的产物。
[0245]
用于步骤(b2)的合适的还原剂是本领域技术人员已知的。作为还原剂，例如可使用pd/c/h2、pd/c/三乙基硅烷、nicl2/nabh4、氢化铝锂(lialh4)、二异丁基氢化铝(dibal-h)、氰基硼氢化钠(nabh3cn)或硼氢化钠(nabh4)，优选nabh3cn或nabh4，更优选nabh4。步骤(b2)优选在0℃的反应温度下进行，并且进行至少15分钟，更优选15-30分钟，甚至更优选25分钟。
[0246]
在一个优选实施方案中，在步骤(b2)中，将来自步骤(b1)的活化产物使用nabh3cn或nabh4，优选nabh4，在0℃下还原至少15分钟，更优选15至30分钟，甚至更优选25分钟。
[0247]
在该方法的步骤(c)中，将步骤(b)的化合物(iv)在非质子溶剂中(并且必要时加入水)用氧化剂氧化成相应的式(v)的醛：
[0248][0249]
合适的氧化剂和反应条件是本领域技术人员已知的。合适的氧化剂为例如氯铬酸吡啶(pcc，cro3/吡啶)、四丙基过钌酸铵/n-甲基吗啉-n-氧化物(tpap/nmo)、四甲基哌啶氧/次氯酸钠(tempo/naoci或oxone)、草酰氯/dmso/net3(swern氧化)和戴斯-马丁氧化剂(dmp)。优选地，作为氧化剂，选择草酰氯/dmso/net3或dmp，更优选dmp。
[0250]
非质子溶剂是本领域技术人员已知的。在步骤(c)中也可使用一种以上的非质子溶剂的混合物。作为非质子溶剂，例如可以选择乙酸乙酯、丙酮、甲苯、thf、氯仿和/或二氯甲烷(dcm)。优选的非质子溶剂是例如甲苯、thf、氯仿和dcm。dcm是特别优选的。
[0251]
氧化剂的用量可以为例如1.0至2.0当量，优选1.0至1.5当量，更优选1.4至1.5当量。可以向反应中添加水，优选添加1.0至1.5当量，更优选1.1当量。如tetrahedron lett.,2000,41,1359-1362和j.org.chem.,1994,59,7549-7552中所述，加入例如1当量的h2o有利于反应并加速反应。
[0252]
优选地，氧化剂和可选的加水在反应的前15至90分钟内加入，更优选在前30至60分钟内加入，其中反应时间优选为1至40小时，更优选2至24小时，甚至更优选5至16小时。步骤(c)优选在至少10℃的反应温度下进行，更优选15至30℃，甚至更优选15至25℃。
[0253]
氧化剂的用量优选为1.0至2.0当量，更优选1.0至1.5当量，更优选1.4至1.5当量，并且例如在反应的前30分钟，优选前15分钟，更优选前10分钟内加入反应混合物中。优选向反应中加入水，优选加入1.0至1.5当量，更优选1.1当量，在反应的前15至90分钟，更优选前30至60分钟内加入，其中反应时间为1至40小时，更优选2至24小时，更优选5至16小时。氧化反应优选在至少10℃的反应温度下进行，更优选15至30℃，更优选15至25℃。
[0254]
最后，在最后的步骤(d)中，步骤(c)的化合物(v)优选在水和极性质子溶剂的溶剂混合物中与式(vi)化合物
[0255][0256]
反应(缩合)，得到根据本发明的式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块。
[0257]
适用于步骤(d)的极性质子溶剂例如是甲酸、乙酸、乙醇、异丙醇或甲醇，优选乙醇、异丙醇或甲醇，更优选甲醇。如果使用水和极性质子溶剂的溶剂混合物，则在溶剂混合物中水:极性质子溶剂的比例优选≤1:1(v/v)，更优选1:1至1:3(v/v)，甚至更优选1:2(v/v)。
[0258]
步骤(d)中的反应温度优选为至少30℃，更优选为至少50℃，更优选为55℃至75
℃，甚至更优选为55℃至65℃。反应时间优选为至少6小时，更优选为至少15小时，甚至更优选为15至30小时，特别优选为24小时。
[0259]
在步骤(d)中，来自反应的反应产物可最终例如被过滤，优选通过孔隙4的玻璃料，然后优选用相对于反应溶剂体积过量至少5倍、更优选过量10倍的水进行洗涤。
[0260]
在一个优选的实施方案中，在步骤(d)中使用水和极性质子溶剂的溶剂混合物，其中水和极性质子溶剂的比例为≤1:1(v/v)；极性质子溶剂是甲酸、乙酸、乙醇、异丙醇或甲醇，更优选乙醇、异丙醇或甲醇，更优选甲醇；和/或反应在至少50℃，更优选55℃至75℃进行，和/或进行至少6小时，更优选15至30小时。
[0261]
关于这样产生的式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块及其合成前体的取代基和其他参数，在根据本发明的第二方面所描述的内容相应地适用。
[0262]
根据本发明的环状化合物(i)的固相肽合成方法
[0263]
在第四方面，本发明涉及用于根据本发明的式(i)的环状化合物的固相肽合成的方法，包括以下步骤(i)至(iv)：
[0264]
(i)提供通过其末端羧基与固相结合的
[0265]-式(vii)的氨基酸衍生物：其中i为1至5；
[0266]-包括2个、3个、4个或5个式(vii)的氨基酸衍生物/由2个、3个、4个或5个式(vii)的氨基酸衍生物构成的线性肽；或者
[0267]-如关于本发明的第二方面详细描述的式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块；
[0268]
其中末端氨基通过至少一个保护基团保护；
[0269]
(ii)从步骤(i)的式(vii)的氨基酸衍生物、肽或者噻唑烷或噁唑烷砌块开始，通过进行一个或多个连续的偶联反应，并分别加入
[0270]-一种或多种式(vii)的氨基酸衍生物，
[0271]-一种或多种包括二至五个式(vii)的氨基酸衍生物/由二至五个式(vii)的氨基酸衍生物组成的线性肽，或者
[0272]-如对于本发明的第二方面详细描述的式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块，
[0273]
其中末端氨基由至少一个保护基团保护，
[0274]
逐步固相合成线性固相结合的化合物，所述化合物包括五个式(vii)的氨基酸衍生物(其中i为1至5)和一个式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块/由五个式(vii)的氨基酸衍生物(其中i为1至5)和一个式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块组成，如对于本发明的第二方面已经详细描述的那样；
[0275]
(iii)脱去步骤(ii)的线性固相结合产物的保护基团(“脱保护”)，并将其从固相中分离出来，形成线性非固相结合化合物；和
[0276]
(iv)将步骤(iii)的线性非固相结合化合物进行大环化，优选通过大环内酰胺化，从而得到根据本发明的式(i)的环状化合物；
[0277]
其中：
[0278]-x和y1至y5各自选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基、1-甲基乙基、
正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、苄基(bn)、丙炔基、1h-吲哚-3-基甲基、1n-甲基-1h-吲哚-3-基甲基、3-苯并噻吩基甲基、1-萘基甲基、9-蒽基甲基和芘基甲基；
[0279]-z是o或s；
[0280]-pg各自代表h或保护基团，其中各个pg可以相同或不同，并且其中保护基团优选地选自由以下组成的组：9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、苄基(bn)、三苯甲基(trt)、乙酰基(ac)和对甲苯磺酰基(ts)；
[0281]-r和r'各自选自由以下组成的组：h、甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、苄基和丙炔基，条件是当r是h时，r'不是h；
[0282]
条件是，当x、y1、y4和y5是1-甲基乙基，y2是1h-吲哚-3-基甲基，y3是2-甲基丙基，r是h，且r'是甲基时，z不是o。
[0283]
与现有技术中已知的用于制备包括具有噻唑烷环或噁唑烷环的氨基酸衍生物砌块的环状肽衍生物的其他方法相比，根据本发明的用于固相合成根据本发明的式(i)的环状化合物的方法的明显优点是，通过使用根据本发明的根据式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块作为分步固相肽合成中的特定砌块，环状化合物的合成，直至大环化，都可以结合在固相上进行。
[0284]
新的合成路线基于第一步或第二步所必需的制备迄今未知的烷基-、芳基-或炔基-杂环氨基酸衍生物，即式(ii)的新的噻唑烷和噁唑烷砌块，其特点尤其在于在有机溶剂中的优异的溶解性和稳定性，以及与之相关的在固相合成中的优异耦合特性。
[0285]
因此，这种噻唑烷和噁唑烷砌块的合成首次可以有利地引入到固相肽合成的高效方法中。这使得通过线性前体(即通过线性固相结合肽衍生物)进行固相肽合成，可以简单、可控和非常高效地合成式(i)的新的环状化合物，并且可以更简单地扩大规模。根据既定的原则，线性前体可以最终在优化的条件下在最后一步环化成环状化合物，并在优化的洗涤步骤中以高纯度(》90％纯度)和高产率分离。
[0286]
尽管在合成具有许多可能的异构体的复杂分子如根据本发明的式(i)的环状化合物时存在许多合成风险因素，如外消旋、互变异构、裂解或中间物脱保护时的其他副反应等等，但是成功找到了一种用于固相合成的制备方法，它使得式(i)的环状化合物能以高产率、高纯度和/或所需的立体异构体纯度制备，优选同时具备三者。基于这种新的合成路线，大量的合成是可能的，或者实现了工业规模的产品生产，这优选地减少副产品的量并提高产率。
[0287]
用于根据本发明的式(i)的环状化合物的固相肽合成的本发明方法包括在步骤(i)中首先提供通过末端羧基与固相结合的
[0288]-式(vii)的氨基酸衍生物：其中i为1至5；
[0289]-包括2个、3个、4个或5个式(vii)的氨基酸衍生物/由2个、3个、4个或5个式(vii)的氨基酸衍生物组成的线性肽；或者
[0290]-如对于本发明的第二方面已经详细描述的式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块。
[0291]
关于式(vii)的氨基酸衍生物，y1至y5(即yi，其中i＝1-5)各自选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、苄基(bn)、丙炔基、1h-吲哚-3-基甲基、1n-甲基-1h-吲哚-3-基甲基、3-苯并噻吩基甲基、1-萘基甲基、9-蒽基甲基和芘基甲基(优选1-芘基甲基或2-芘基甲基，特别是1-芘基甲基)。关于取代基y1至y5的优选实施方案，在根据本发明的第一方面中已经描述的内容相应地适用。
[0292]
关于式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块，对于本发明的第二方面已经详细描述的内容适用。
[0293]
关于由2个、3个、4个或5个式(vii)的氨基酸衍生物组成的线性肽，不言而喻，肽中各个氨基酸衍生物的取代基y1至y5彼此不相同(即在线性肽中只有一个带有取代基y1的氨基酸衍生物，只有一个带有y2的氨基酸衍生物，等等，然而，如已经描述的那样，各个取代基y1、y2等可以代表相同或不同的基团)，并且还将它们的顺序排列为使得在进行根据本发明的方法时，借助于肽作为砌块，最终可以合成根据本发明的式(i)的环状化合物(即具有取代基x和y
1-y5的正确排列/顺序)。优选地，由2个、3个、4个或5个式(vii)的氨基酸衍生物组成的线性肽也已通过固相肽合成进行制备。
[0294]
步骤(i)中的式(vii)的氨基酸衍生物、肽或者噻唑烷或噁唑烷砌块的末端氨基由至少一个保护基团保护，优选由正好一个保护基团(即末端氨基仍有一个n-h键)保护。合适的保护基团及其特别是在氨基酸衍生物和肽衍生物中用于(临时)保护某些官能团的用途是本领域技术人员已知的。
[0295]
适用于本发明目的的保护基团优选是常见的氨基保护基团。根据本发明，至少一个保护基团优选地选自由以下组成的组：9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、苄基(bn)、三苯甲基(trt)、乙酰基(ac)和对甲苯磺酰基(ts)。更优选的是，保护基团选自9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、苄基(bn)和三苯甲基(trt)，甚至更优选9-芴基甲氧基羰基(fmoc)和叔丁氧基羰基(boc)。一个特别优选的保护基团是9-芴基甲氧基羰基(fmoc)。
[0296]
合适的固相例如是本领域技术人员已知的常规固相。固相优选是一种树脂。固相优选地选自由以下组成的组：二乙烯基苄基(dvb)连接的聚苯乙烯树脂和聚乙二醇(peg)/聚苯乙烯基混合树脂，其中特别优选聚乙二醇(peg)/聚苯乙烯基混合树脂。固体相和式(vii)的氨基酸衍生物/线性肽/噻唑烷或噁唑烷砌块之间的对酸不稳定的连接成分(连接体)优选地选自由以下组成的组：基于三苯甲基的连接体(trt)、林克酰胺连接体(ram)、基于苯基羟基苄基的连接体(phb)和基于羟甲基苯氧乙酸酯基的连接体，更优选地选自由以下组成的组：林克酰胺连接体(ram)、基于苯基羟基苄基的连接体(phb)和基于羟甲基苯氧乙酸酯的连接体，甚至更优选地选自由以下组成的组：基于苯基羟基苄基的连接体(phb)和基于羟甲基苯氧乙酸酯的连接体。特别优选基于羟甲基苯氧乙酸酯的连接体。
[0297]
在一个优选的实施方案中，在步骤(i)中，提供由2至5个、更优选3至5个、甚至更优选4至5个、特别优选5个式(vii)的氨基酸衍生物组成的线性肽，其中末端氨基由至少一个(优选由两个)保护基团保护。
[0298]
在用于根据本发明的式(i)的环状化合物的固相肽合成的本发明方法的步骤(ii)中，从步骤(i)的式(vii)的氨基酸衍生物、肽或噻唑烷或噁唑烷砌块开始，通过进行一个或
多个连续的偶联反应，并分别加入
[0299]-一种或多种式(vii)的氨基酸衍生物
[0300]-一种或多种线性肽，其包括2至5个式(vii)的氨基酸衍生物(但没有其他氨基酸衍生物)/由2至5个式(vii)的氨基酸衍生物(但没有其他氨基酸衍生物)组成，或者
[0301]-对于本发明的第二方面已经详细描述的噻唑烷或噁唑烷砌块，
[0302]
其中末端氨基由至少一个保护基团保护(n端保护基团，其中优选地末端氨基中的正好一个h由保护基团取代，但第二个h不被取代)，
[0303]
进行线性固相结合化合物的逐步固相合成，所述化合物包括五个式(vii)的氨基酸衍生物(其中i为1至5)和一个噻唑烷或噁唑烷砌块，如对于本发明的第二方面已经详细描述的。
[0304]
也就是说，进行如此多的偶联反应(偶联步骤)——在使用前一个偶联反应的产物进行一个以上的偶联反应的情况下——直到产物是线性固相结合化合物，所述化合物包括五个式(vii)的氨基酸衍生物(其中i是1到5)和一个噻唑烷或噁唑烷砌块。关于取代基(x、y1至y5、pg等)，步骤(i)中所述的内容适用。
[0305]
在此，不言而喻，式(vii)的氨基酸衍生物和噻唑烷或噁唑烷砌块彼此在线性固相结合化合物中的相对排列被选择为使得环状化合物的取代基x、y1至y5彼此不同，并且在根据本发明的方法结束后按其顺序排列，使得与根据本发明的式(i)的环状化合物中的排列方式一致(即按照取代基x和y
1-y5的正确排列方式)。
[0306]
在此，还不言而喻的是，式(vii)的各个氨基酸衍生物、(一种或多种)线性肽和噻唑烷或噁唑烷砌块选择为符合对根据本发明的式(i)的环状化合物规定的交替的绝对立体化学构型。对于本领域技术人员，这也是通过其一般知识很容易做到的。
[0307]
在这方面的术语“偶联反应”或“偶联步骤”是本领域技术人员已知的。在此，偶联反应优选包括两个子步骤，1)去除固相结合的式(vii)的氨基酸衍生物、线性肽或者噻唑烷或噁唑烷砌块的至少一个n端保护基团(“脱保护”)，以及2)与式(vii)的氨基酸衍生物、线性肽或者噻唑烷或噁唑烷砌块的实际偶联反应，其本身也在n端受到至少一个保护基团的保护，但未与固相结合(“缩合”)。
[0308]
在此，n端保护基团的去除(“脱保护”)和偶联反应可以以本领域技术人员已知的方式进行。优选地，脱保护是使用已知的脱保护条件进行的，例如对于fmoc保护基团，优选使用dbu、吗啉和/或哌啶在dmf中进行，更优选使用dbu、吗啉和哌啶在dmf中进行。
[0309]
构成酰胺键的偶联反应优选地在15至25℃下进行，优选在30至45分钟内进行。偶联反应优选在一种或多种极性非质子溶剂中使用一种或多种偶联试剂进行，所述溶剂例如为二甲基亚砜(dmso)、丙烯腈(acn)、二氯甲烷(dcm)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)或二甲基甲酰胺(dmf)，更优选n-甲基吡咯烷酮(nmp)或二甲基甲酰胺(dmf)，甚至更优选dmf。
[0310]
在此，优选的偶联试剂是碳二亚胺基偶联试剂(edc、dic)、尿素基偶联试剂(hatu、hbtu、tbtu)、鏻基偶联试剂(bop、pybop、pybrop)，尿素基和鏻基偶联试剂的组合(hatu/pybop)和dipea(n-乙基-n-(丙-2-基)丙-2-胺)，以及nmm(4-甲基吗啉)，更优选尿素基偶联试剂(hatu、hbtu、tbtu)、鏻基偶联试剂(bop、pybop、pybrop)，尿素基和鏻基偶联试剂的组合(hatu/pybop)和dipea，以及nmm，更优选鏻基偶联试剂(bop、pybop、pybrop)，尿素基和鏻基偶联试剂的组合(hatu/pybop)和dipea，以及nmm，甚至更优选尿素基和鏻基偶联试剂的
组合(hatu/pybop)和dipea，以及nmm。nmm是特别优选的。在一个优选的实施方案中，将偶联添加剂用于偶联反应，其中偶联添加剂优选为羟基亚氨基氰乙酸乙酯(oxyma)或苯并三唑-1-醇(hobt)，更优选苯并三唑-1-醇(hobt)。
[0311]
因此，通过一系列交替的脱保护和偶联反应，可以合成具有预定的氨基酸衍生物序列以及预定的直接与取代基x和y1至y5相连的c原子的交替绝对立体化学构型的线性固相结合化合物。
[0312]
在一个优选的实施方案中，在步骤(ii)中，要加入的式(vii)的氨基酸衍生物或肽或要加入的噻唑烷或噁唑烷砌块(即不是步骤(i)中的式(vii)的氨基酸衍生物、肽或者噻唑烷或噁唑烷砌块，而是要新加入的)不是固相结合的。在另一个优选的实施方案中，在步骤(ii)中的一个或多个偶联反应的每一个中，首先分别从步骤(i)的式(vii)的氨基酸衍生物、肽或者噻唑烷或噁唑烷砌块中去除至少一个保护基团，然后分别与非固相结合的式(vii)的氨基酸衍生物、肽或者噻唑烷或噁唑烷砌块进行偶联。
[0313]
在一个优选的实施方案中，在步骤(ii)中，对于偶联反应分别使用一个式(vii)的氨基酸衍生物或一个噻唑烷或噁唑烷砌块(但不是肽)，即在每个偶联步骤中，只有一个式(vii)的氨基酸衍生物或一个噻唑烷或噁唑烷砌块(如果到那时为止还没有使用噻唑烷或噁唑烷砌块)被纳入生长中的线性固相结合化合物中。
[0314]
在用于根据本发明的环状化合物的固相肽合成的方法的一个优选实施方案中，如果在步骤(i)中提供了肽，则通过固相肽合成，通过连续插入式(vii)的氨基酸衍生物制备所述肽，所述氨基酸衍生物分别具有直接与取代基y
1-5
相连的c原子的交替的绝对立体化学构型。
[0315]
在步骤(ii)的线性固相结合化合物中，在直接与取代基y
1-5
或x结合的c原子中，沿线性化合物的链主干分别直接相继的c原子(即沿链主干最接近的c原子)具有交替的绝对立体化学构型；即步骤(b)的线性固相结合化合物就直接与取代基y
1-5
或x相连的c原子而言沿着线性化合物的链主干具有交替的绝对立体化学构型。
[0316]
这意味着在步骤(ii)的线性固相结合化合物中，每个直接与取代基y
1-5
或x相连的c原子(并且不是沿线性化合物的链主干的第一个或最后一个取代基)相对于在该c原子两侧沿着线性化合物的链主干也直接与取代基y
1-5
和x相连的c原子具有相反的绝对立体化学构型。
[0317]
在该方法的一个示例性优选实施方案中，在步骤(ii)中首先进行第一个偶联反应。在此，去除步骤(i)中的氨基酸衍生物、肽或者噻唑烷或噁唑烷砌块的末端氨基(“脱保护”)；然后，在第二步骤中，与另一个非固相结合的式(vii)的氨基酸衍生物、包括(优选由其组成)二到五个式(vii)的氨基酸衍生物且没有其他氨基酸衍生物的肽，或与非固相结合的式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块进行偶联，如针对本发明的第二方面详细描述的那样(条件是在步骤(i)中没有使用式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块)。在此，进一步的氨基酸衍生物或肽或者式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块的末端氨基优选由至少一个、更优选正好一个保护基团保护。
[0318]
在这个示例性的优选实施方案中，使用前一次偶联反应的各自的固相结合产物，重复该第一偶联反应一次、两次、三次或四次；由此逐步加入其他式(vii)的氨基酸衍生物、只包括式(vii)的氨基酸衍生物的肽或者式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块，如针对本发明的
第二方面详细描述的，条件是在前面的步骤中还没有将分别在末端氨基中含有至少一个保护基团(pg)的式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块插入生长中的线性固相结合化合物中；最后得到线性固相结合化合物，其包括五个式(vii)的氨基酸衍生物(其中i等于1至5)和一个式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块。
[0319]
不言而喻，在每种情况下，其他式(iv)的非固相结合的氨基酸衍生物，其他非固相结合的肽中的c端氨基酸衍生物，或非固相结合的噻唑烷或噁唑烷砌块，在与取代基y
1-5
或x直接相连的c原子上具有的绝对立体化学构型与在固相结合的氨基酸衍生物中、固相结合的肽的n端氨基酸衍生物中或者固相结合的噻唑烷或噁唑烷砌块中直接与取代基y
1-5
或x相连的c原子的绝对立体化学构型相反。当然，这也适用于任何进一步的偶联反应。
[0320]
在用于根据本发明的式(i)的环状化合物的固相肽合成的方法的步骤(iii)中，去除步骤(ii)的线性固相结合产物的保护基团，并从固相中分离，形成线性非固相结合化合物。优选的是，步骤(ii)的这种线性固相结合产物仅在n端具有一个或两个保护基团(优选一个保护基团和一个n-h键)，这些保护基团然后在步骤(iii)中被去除。保护基团的去除和从固相分离可以例如使用现有技术中已知的反应条件和试剂进行，例如同时进行，但也可以顺序进行。
[0321]
在步骤(iii)的一个优选实施方案中，脱保护和从固相中分离是用dmf中0.5至4％(v/v)的dbu(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)和5至15％(v/v)的吗啉，随后用tfa(三氟乙酸)、三异丙基硅烷(tips)和水的混合物(以90-92.5:2.5-5:5(v/v/v)的优选比例)进行的。
[0322]
最后，在用于根据本发明的式(i)的环状化合物的固相肽合成的方法的步骤(iv)中，对步骤(iii)的线性非固相结合化合物进行大环化，优选通过大环内酰胺化，从而得到根据本发明的式(i)的环状化合物。大环化或优选的大环内酰胺化可以例如使用现有技术中已知的反应条件和试剂进行。
[0323]
令人惊讶地发现，通过大环化可以实现新的环状化合物的形成(没有通常的[nh-ch(h或有机基团)-c＝o-]n的模式)，其中这些环状化合物分别包含一个完全完好的、例如具有不同取代模式的烷基取代、芳基取代或炔基取代的噻唑烷环或噁唑烷环。带有烷基、芳基或炔基(例如r＝h且r'＝甲基、乙基、丙基、苄基、丙炔基；或r＝ch3且r'＝甲基、乙基、丙基、苄基、丙炔基)的噻唑烷环和噁唑烷环因此打断了通常的肽骨架模式。
[0324]
步骤(iii)的线性非固相结合化合物的大环化优选地在15至25℃下在极性非质子溶剂(见上文)进行，例如用edc/nmm/hobt、hatu/dipea/hobt或hatu/dipea/hoat，优选hatu/dipea/hobt或hatu/dipea/hoat，更优选hatu/dipea/hoat。环化优选在作为极性非质子溶剂的dmf、乙腈和/或nmp中进行，更优选在dmf中进行。环化反应优选进行至少15小时，更优选15-30小时，甚至更优选24小时。反应混合物优选用水稀释，比例为≥1:1(v/v)，更优选≥2:1(v/v)，更优选3:1(v/v)，并用下述溶剂进行萃取：由卤代溶剂如氯代溶剂(例如dcm或氯仿)或羧酸酯基的溶剂以及醇(例如正丁醇)组成的优选二元的混合物，优选比例≥3:1(v/v)，更优选≥5:1(v/v)，更优选6:1(v/v)，或优选用高级醇(例如正丁醇)和/或醚(优选环醚溶剂，如thf和2-me-thf)，即单独或作为溶剂混合物。
[0325]
关于通过根据本发明的固相肽合成方法制备的根据本发明的式(i)的环状化合物和合成前体的取代基和其他参数，在本发明的第一至第三方面所述的内容相应地适用。
[0326]
用于根据本发明的式(i)的环状化合物的固相肽合成的方法的一个示例性优选实施方案包括以下步骤(i)至(iv)：
[0327]
(i)提供式(vii)的受保护的五肽：
[0328][0329]
其通过其c端结合到固相上；其中该五肽已通过固相肽合成制备，优选通过连续插入氨基酸衍生物，所述氨基酸衍生物各自具有α-碳(cα)的交替的绝对立体化学构型。
[0330]
(ii)通过去除步骤(i)的受保护的五肽的n端的保护基团，并将得到的脱保护的五肽与式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块偶联(本发明的第二方面已经描述的)进行偶联反应，并形成式(viii)的化合物：
[0331][0332]
其中在噻唑烷或噁唑烷砌块中直接与取代基x相连的c原子的绝对立体化学构型与步骤(i)的五肽的n端氨基酸衍生物中直接与基团y1相连的c原子的绝对立体化学构型相反。
[0333]
(iii)去除步骤(ii)的化合物(viii)的侧链的保护基团(脱保护)，并将化合物(viii)从固相中分离，形成式(ix)的线性化合物：
[0334][0335]
(iv)将步骤(iii)的线性化合物(ix)大环化，优选通过大环内酰胺化，得到根据本发明的式(i)的环状化合物(填充的深灰色圆圈代表固相，且a为阴离子)。
[0336]
在用于根据本发明的式(i)的环状化合物的固相肽合成的本发明方法的另一个优选实施方案中，分别只有n端氨基被保护基团保护，优选只通过一个保护基团分子(仲氨基)。
[0337]
根据用于根据本发明的式(i)的环状化合物的固相肽合成的本发明方法的一个优选实施方案，步骤(i)或步骤(ii)中使用的噻唑烷或噁唑烷砌块是按照根据本发明的式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块的合成方法制备的，如对于本发明的第三方面已经描述的。
[0338]
包含式(i)的环状化合物的化妆品制剂
[0339]
在第五方面，本发明涉及一种化妆品制剂，其包括(a)一种或多种根据本发明的式(i)的环状化合物；和(b)一种或多种美容上可接受的载体。
[0340]
在此，一种或多种式(i)的环状化合物是以上章节中定义的那些。有利的是，这些
根据本发明的式(i)的环状化合物可以通过用于式(i)的环状化合物的固相肽合成的新的本发明方法制备。在根据本发明的化妆品制剂中，可以包含一种或多种不同的式(i)的环状化合物。在一个优选的实施方案中，根据本发明的化妆品制剂含有根据本发明的式(i)的环状化合物，即只有一种根据本发明的式(i)的特定分子配置。在另一个优选的实施方案中，根据本发明的化妆品制剂包含至少两种不同的根据本发明的式(i)的环状化合物。
[0341]
在该化妆品制剂的一个优选实施方案中，式(i)的环状化合物是化合物i.3。因此，在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及一种化妆品制剂，其包含(a)一种环状化合物，其特征在于具有下式：和
[0342]
(b)一种或多种美容上可接受的载体。
[0343]
所述一种或多种美容上可接受的载体没有其他限制。合适的美容上可接受的载体是本领域技术人员已知的。合适的美容上可接受的载体为例如化妆品助剂、稀释剂、载体、粘合剂、抗粘连剂、分散剂和其他化妆品添加剂，如防腐剂、杀菌剂、除臭物质、止汗剂、维生素、消泡剂、染料、颜料、增稠剂、润肤剂、增湿和/或保湿物质、脂肪、油、蜡、水、醇、多元醇、聚合物、泡沫稳定剂、电解质、紫外线吸收物质、有机溶剂或有机硅衍生物。所述化妆品制剂还可以任选地含有进一步的化妆品活性成分，这些活性成分可有利地与根据本发明的式(i)的环状化合物结合。
[0344]
在化妆品制剂的一个优选实施方案中，例如用于外用，其中包含的根据本发明的式(i)的环状化合物优选具有抗微生物效力，特别是抗病毒、抗菌(杀菌性，特别是非选择性的抗微生物作用，优选具体针对革兰氏阳性菌，但优选不针对或仅微弱针对革兰氏阴性菌)和/或抗真菌(杀真菌)效力，特别优选抗病毒和/或非选择性的抗微生物效力。此外，化妆品制剂中包含的根据本发明的式(i)的环状化合物优选具有对先天免疫反应的支持作用，例如皮肤的先天免疫反应，优选针对非共生性微生物，例如非共生性细菌，例如在皮肤上外用时。
[0345]
本发明的化妆品制剂，特别是含有化合物i.3的化妆品制剂，也特别适合用于特应性皮肤，这是一种皮肤屏障功能丧失的情况，因此致敏物质可以渗入皮肤中，同时水分也会丧失。除非这种功能丧失被克服，否则特应性皮肤状况会发展成特应性皮炎。因此，在另一方面，本发明还涉及一种或多种式(i)的环状化合物，特别是化合物i.3，或含有这些化合物的化妆品制剂，在用于治疗特应性皮炎的方法中的用途。
[0346]
在此，该化妆品制剂优选为外用的皮肤病学制剂的形式。在此使用的根据本发明的式(i)的环状化合物优选具有抗微生物效力，特别是抗病毒、抗菌(杀菌，特别是优选针对革兰氏阳性菌的非选择性抗微生物效力，但优选不针对革兰氏阴性菌)和/或抗真菌(杀真菌)效力，特别优选抗病毒和/或非选择性抗菌效力。
[0347]
此外，在此使用的根据本发明的式(i)的环状化合物优选对先天免疫反应、例如皮肤的先天免疫反应具有支持作用，优选针对非共生性微生物，例如非共生性细菌。
[0348]
实施例
[0349]
下面的例子用于说明本发明。
[0350]
使用的缩略语：
[0351]
ac2o，醋酸酐；cdi，1,1'-羰基二咪唑；dbu，2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]吖庚因；dipea，n-乙基-n-(丙-2-基)丙-2-胺；dmp，戴斯-马丁氧化剂；et2o，二乙醚；hatu，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐；hoat，3-羟基三唑并[4,5-b]吡啶；hobt，苯并三唑-1-醇；ipa，异丙醇；mhmpa，3-甲氧基-4-(羟甲基)苯氧乙酸；mhk，最小抑制浓度；n-buoh，正丁醇；nmm，4-甲基吗啉；pra，丙炔基甘氨酸；pybop，(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷鏻六氟磷酸盐；pyr，吡啶；spps,固相肽合成；tfa，三氟乙酸；thz，噻唑烷；tips，三乙丙基硅烷。
[0352]
实施例1：新的噻唑烷或噁唑烷砌块的合成
[0353]
a)噻唑烷砌块的合成
[0354]
简而言之，该合成分三步实施。首先，将fmoc保护的l-缬氨酸中的羧酸用羰基二咪唑(cdi)活化，然后用硼氢化钠(nabh4)还原，得到相应的醇fmoc-l-缬氨醇。然后，将fmoc-l-缬氨醇用戴斯-马丁氧化剂(dmp)再氧化成相应的醛。最后，与缩合，其中w＝sh，得到所需的噻唑烷砌块，其在反应过程中有利地沉淀出来并滤出，通过在dmf中溶解，准备用于方便的fmoc-spps方案。
[0355]
具体来说，将n-α-(9-芴基甲氧基羰基)-l-缬氨酸(5.00g，14.75mmol)溶解在thf(50ml)中，并一次性加入1,1'-羰基二咪唑(3.1g，19.1mmol，1.3当量)。将溶液在室温(rt)下搅拌15分钟，然后用10分钟冷却到0℃。向该溶液中快速均匀地注入水(15ml)中的nabh4(945mg，25.0mmol，1.7当量)，并在0℃搅拌25分钟。加入1n hcl(10ml)和50ml水来淬灭该反应。将反应混合物用etoac(3
×
60ml)萃取。将合并的有机萃取物用饱和nahco3(3
×
100ml)和盐水(3
×
100ml)洗涤，并用na2so4干燥。将溶液通过薄的celite垫过滤，蒸发溶剂并真空干燥，得到相应的醇n-α-(9-芴基甲氧基羰基)-l-缬氨醇，为白色固体。
[0356]
将n-α-(9-芴基甲氧基羰基)-l-缬氨醇溶于dcm(100ml)中，并在冰水浴中冷却至0℃。在0℃下，在10分钟内分批加入戴斯-马丁氧化剂(dmp，9.3g，22mmol，1.5当量)。在dmp添加结束后，除去冰水浴，并将反应混合物加热至室温。在第一个小时内，分四次加入水(250μl，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过加入水(300ml)中的na2s2o3(4.5g)和nahco3(1.5g)来淬灭反应混合物，并搅拌30分钟。将所得的悬浮液离心，并将剩余的固体滤出。分离各相，并将有机相用1n na2s2o3(5
×
75ml)、khso
4 10％(v/v，3
×
75ml)、饱和nahco3(3
×
75ml)、饱和nacl(3
×
75ml)洗涤，用na2so4干燥并蒸发至干，得到相应的醛n-α-(9-芴基甲氧基羰基)-l-缬氨醛，为米色固体。
[0357]
将n-α-(9-芴基甲氧基羰基)-l-缬氨醛和3当量的式的化合物(其中w＝sh)悬浮在meoh/h2o(2:1，100ml+50ml)中。将得到的悬浮液加热到65℃并搅拌20小时。反应过程中形成了白色沉淀物。在真空中去除甲醇，加入水(100ml)，并将悬浮液在4℃下存放过夜。过滤白色沉淀物，并用过量的水(1l)洗涤。蒸发湿固体中的残留水分，并真空干燥48小时。将得到的固体在甲苯/戊烷(3:1；45ml+15ml)、chcl3/thf(1:1；30ml+30ml)、ipa/丙酮/戊烷(1:1:1；20ml+20ml+20ml)中搅拌并在真空下干燥，得到噻唑烷砌块，为白色固体。
[0358]
实施例2：新的环状化合物的固相肽合成(spps)
[0359]
将受保护的氨基酸衍生物(6当量)、hatu(6当量)、hobt(6当量)和n-甲基吗啉(nmm，8当量)在dmf中的预活化溶液加入树脂中，并反应30-45分钟。用pybop代替hatu作为偶联试剂，重复该过程。偶联后用dmf(3
×
2ml)、dcm(3
×
2ml)和dmf(3
×
2ml)进行洗涤。注：第一次d-缬氨酸
→
l-缬氨酸偶联是在dmf/dcm(1:1，2ml)中进行的，因为dcm和hoat而不是hobt的树脂溶胀性能更好，以获得更高的产率。封端：将吡啶/ac2o/dmf(1:3:6v/v/v，2ml)加入树脂中，并反应30分钟。
[0360]
脱保护：将fmoc-d-val ac tg树脂在dmf(2ml)中溶胀30分钟。通过用2％的dbu/10％的吗啉(v/v)在dmf(2ml)中的溶液处理3分钟，再处理12分钟，去除fmoc基团。用dmf(3
×
2ml)、dcm(3
×
2ml)和dmf(3
×
2ml)洗涤该树脂。
[0361]
偶联反应：对于第一次相继的val
→
val偶联，将fmoc-l-val-oh(6当量)、hatu(6当量)、hoat(6当量)和nmm(8当量)在dmf/dcm(2ml)中的溶液加入到树脂中并搅拌30-45分钟。用pybop(6当量)进行双偶联，持续30-45分钟。将树脂用dmf(3
×
2ml)、dcm(3
×
2ml)、dmf(3
×
2ml)洗涤，用通过用吡啶/ac2o/dmf(1:3:6v/v/v，2ml)处理30分钟，将未反应的树脂结合的氨基封端。将树脂用dmf(3
×
2ml)、dcm(3
×
2ml)、ipa(3
×
2ml)和dmf(3
×
2ml)洗涤。将树脂结合的残余物进行迭代肽组装(fmoc-spps)，使用dmf(2ml，3和12分钟)中的2％dbu/10％吗啉(v/v)进行fmoc脱保护，并用dmf(2ml)中的moc-d/l-aa-oh(6当量)、hatu+pybop(6当量)、hobt(6当量)和nmm(8当量)进行2
×
30-45分钟，以使每个氨基酸双重偶联。氨基酸偶联当量：fmoc-d-leu-oh，fmoc-l-trp(boc)-oh，fmoc-d-val-oh，最后是噻唑烷砌块。
[0362]
分离：在固相上完全合成线性化合物后，去除最后的fmoc保护基团，并将树脂用dmf(3
×
2ml)、dcm(3
×
2ml)、甲苯(3
×
2ml)、ipa(3
×
2ml)、et2o(3
×
2ml)洗涤，并在减压下干燥3小时。通过用tfa/tips/h2o(90:5:5v/v/v,2ml)处理3
×
1小时并用tfa(2ml)洗涤10分钟，将肽分离。在减压下去除溶剂，并线性肽用tbuoh/h2o(1:1v/v，10ml)冻干。冻干的线性化合物随后用于大环内酰胺化，无需进一步纯化。
[0363]
大环内酰胺化：在室温下向线性化合物在dmf(10ml)中的搅拌溶液中加入hoat(21.0mg，0.156mmol，6当量)和dipea(34μl，0.2mmol，8当量)。将hatu(38mg，0.1mmol，4当量)溶于dmf(3ml)中并在1小时内加入到含有线性肽的溶液中。线性肽的最终浓度为2mm。将黄色溶液在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加入正丁醇(5ml)和氯仿(20ml)的二元溶剂混合物或优选正丁醇(5ml)和其他醇或醚的二元溶剂混合物，然后加入水(30ml)和饱和nacl(5ml)。相分离后，将水相用氯仿(2
×
20ml)或优选高级醇或醚进行萃取。将合并的有机
i-700nmr谱仪(1h-nmr：700mhz；bruker biospin gmbh)在30℃(303k)下记录。
[0376]1h-nmr分析的结果显示在图4中。所有的化学位移都是相对于(cd3)2so的溶剂参考峰(δh 2.50)以百万分率(ppm)给出的。耦合常数的单位是赫兹。
[0377]
例4：在金黄色葡萄球菌luglefgh与金黄色葡萄球菌野生型中的生物测定
[0378]
比较了根据本发明的环状化合物i.1(isw 1-0)以及已知化合物路邓素和cccp(羰基氰化物-3-氯苯腙)对两种金黄色葡萄球菌菌株的最小抑制浓度(mhk)。
[0379]
这两种金黄色葡萄球菌菌株是：1)金黄色葡萄球菌n315野生型(s.aureus wt)，和2)转基因菌株s.aureus n315 luglefgh。该菌株(s.aureus luglefgh)额外携带了来自生产路邓素的里昂葡萄球菌(s.lugdunensis)的路邓素abc转运子luglefgh的基因。用化合物i.1或已知化合物路邓素或cccp对这两种菌株的细胞进行连续稀释，并分别确定mhk。mhk值如实施例3a)所述确定，其中mhk定义为待测抗微生物化合物的浓度，在该浓度下光密度(od600)小于没有待测抗微生物化合物的对照的75％(mhk75)。
[0380]
结果显示在图5中。显示了三种化合物针对具有abc转运子基因luglefgh的金黄色葡萄球菌菌株与金黄色葡萄球菌野生型的mhk之比：mhk
(s.aureus luglefgh)
/mhk
(s.aureus wt)
。例如，对于路邓素，这给出了[mhk
(s.aureus luglefgh)
:mhk
(s.aureus wt)
]＝33.7μg/ml:8.15μg/ml(或者，约10μm:41μm)。路邓素的mhk比率平均值为4.36，而根据本发明的化合物i.1的比率为1.064。如果比率接近于1，则没有转运子导致的抗性提高。这意味着对于根据本发明的化合物i.1预计不会形成抗性，它表明根据本发明的化合物i.1在作用方式方面与路邓素不同。
[0381]
实施例5：化合物i.19、i.20、i.21、i.22、i.23和i.24的合成(spps)
[0382]
环状化合物i.19、i.20、i.21、i.22、i.23和i.24(见图1b和c)如实施例2所述通过固相肽合成(spps)进行合成。随后，如实施例3a中所述，对这些化合物进行可能的杀菌活性研究。此外，如实施例3b和3c所述，通过hplc-质谱联用和1h-nmr分析这些物质。杀菌活性的测量结果显示在图2b中。化合物i.19、i.20、i.21、i.22、i.23和i.24的质谱分析结果示于图3中(见图3(i)-(t))。化合物i.19、i.20、i.21、i.22、i.23和i.24的1h-nmr分析结果示于图4中(见图4(d)-(i))。
[0383]
实施例6：针对sars-cov-2的抗病毒活性的测定
[0384]
用免疫染色法检测核衣壳(n)蛋白，以确定sars-cov-2的复制。在第1天，将a549细胞以平底96孔板(corning)每孔1.5
×
104个细胞的密度进行播种。在第2天，将sars-cov-2(moi＝1.0)加入到培养基中，培养基还含有路邓素或化合物isw 1-2(i.3)。在第3天，用10％的甲醛固定孔板，并通过在6％的甲醛中孵育30分钟来灭活。然后用pbs清洗细胞，用pbs中的0.2％ triton x-100透化15分钟，并借助n-蛋白特异性抗体和标记的第二抗体进行染色。通过使用tecan xfiuor4读取器(德国威斯巴登)在450nm处测定吸光度，测量染色情况。结果发现，化合物isw 1-2在a549细胞中的病毒抑制率在3.7μm的浓度下已经达到约80％(数据未显示)。测量的ec
50
值为2.225μm。对于路邓素，测量的ec
50
值为19.77μm(数据未显示)。因此，化合物isw1-2具有比路邓素高约9倍的抗病毒活性。
[0385]
实施例7：细胞毒性的确定
[0386]
为了确定可能的细胞毒性，根据制造商的说明，首先使用来自三种不同供体的人类原生角质细胞进行wst-1测定。该比色法测定测量细胞的细胞存活率，因此可用于确定与细胞孵育的细胞毒性化合物。存活的细胞数量越多，线粒体脱氢酶的活性就越高，在测定中
形成的染料量也越大。将角质细胞与环肽路邓素(3.1μg/ml)或化合物isw1-2(3.1μg/ml)在37℃、5％ co2下孵育6小时。然后除去细胞培养上清液，并将wst1试剂加入到角质细胞中。结果显示在图6a中。图中显示了测量吸光度以检测细胞在不同时间点的线粒体活性。dmso作为阴性对照(溶剂对照)。在wst-1测定中，化合物路邓素对原生角质细胞显示出可测量的细胞毒性作用。令人惊讶的是，相反，化合物isw1-2没有显示出对角质细胞的这种细胞毒性作用，因为测量的吸光度值在阴性对照(溶剂对照)范围内。
[0387]
为了验证结果，根据制造商的说明，用来自三个不同供体的人类原生角质细胞进行ldh测定。这种测定基于对乳酸脱氢酶的检测，当细胞膜受损时，乳酸脱氢酶释放到细胞培养基中，于是在那里可以被检测到。将角质细胞与环肽路邓素(3.1μg/ml)或化合物isw1-2(3.1μg/ml)在37℃、5％ co2下孵育24小时。随后，分别将细胞培养上清液50μl转移到96孔板中，与50μl ldh试剂混合并进行测量(根据制造商的说明)。结果显示在图6b中。结果表示成与triton-x处理之比(释放＝100％)。dmso作为阴性对照(溶剂对照)。在ldh测定中，化合物路邓素也显示出对角质细胞的细胞毒性作用。与阴性对照(溶剂对照)类似，在化合物isw1-2的情况下没有测出对角质细胞的明显细胞毒性作用，因为细胞培养基中的ldh含量相对较低。

技术特征：
1.式(i)的环状化合物：其中-x和y1至y5各自选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基(h2c＝ch-ch
2-)、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、苄基(bn)、丙炔基(hc≡c-ch
2-)、1h-吲哚-3-基甲基1n-甲基-1h-吲哚-3-基甲基3-苯并噻吩基甲基1-萘基甲基9-蒽基甲基和芘基甲基；-z是o或s；-r和r'各自选自由以下组成的组：h、甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、苄基和丙炔基，条件是当r为h时，r'不是h；-与取代基y1、y2、y3、y4、y5和x直接相连的c原子依次各自具有交替的绝对立体化学构型；以及-当z为o时，与取代基x相连的c原子与噻唑烷环或噁唑烷环的4位的c原子具有相同的绝对立体化学构型，并且当z为s时具有相反的绝对立体化学构型；条件是当x、y1、y4和y5是1-甲基乙基，y2是1h-吲哚-3-基甲基，y3是2-甲基丙基，r是h且r'是甲基时，z不是o；以及其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物。2.根据权利要求1所述的环状化合物，其中-r和r'都是甲基；如果y5是1-甲基乙基，则y2是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基，或者如果y5是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基，则y2是1-甲基乙基；并且x是1-甲基乙基；-r是h；r'是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、苄基或丙炔基；如果y5是1-甲基乙基，则y2是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基，或者如果y5是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基，则y2是1-甲
基乙基；并且x是1-甲基乙基；-r是h；r'是甲基、正丙基、1-甲基乙基、苄基或丙炔基；如果y5是1-甲基乙基，则y2是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基，或者如果y5是1h-吲哚-3-基甲基或芘基甲基，则y2是1-甲基乙基；并且x是1-甲基乙基或2-甲基丙基；或者-r和r'均为1-甲基乙基；并且y2为1h-吲哚-3-基甲基；和/或-其特征在于具有下式之一：
3.根据权利要求1或2所述的环状化合物，其具有抗微生物、特别是抗病毒和/或非选择性抗菌效力和/或对先天免疫反应、特别是皮肤的先天免疫反应的支持作用。4.式(ii)的噻唑烷或噁唑烷砌块：其中-z是o或s；-r和r'各自选自由以下组成的组：h、甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、苄基和丙炔基，条件是当r为h时，r'不是h；-pg各自代表h或保护基团，其中各个pg可以相同或不同，并且其中保护基团优选地选自由以下组成的组：9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、苄基(bn)、三苯甲基(trt)、乙酰基(ac)和对甲苯磺酰基(ts)；-x选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、苄基、丙炔基、1h-吲哚-3-基甲基、1n-甲基-1h-吲哚-3-基甲基、3-苯并噻吩基甲基、1-萘基甲基、9-蒽基甲基和芘基甲基；-当z为o时，与取代基x相连的c原子与噻唑烷环或噁唑烷环的4位的c原子具有相同的绝对立体化学构型，并且当z为s时，具有相反的绝对立体化学构型；条件是当z为s且x为甲基、苄基或1h-吲哚-3-基甲基时，r不是甲基；以及其盐、其溶剂化物及其盐的溶剂化物。5.根据权利要求4所述的噻唑烷或噁唑烷砌块，其特征在于具有下式之一：
6.用于合成根据权利要求4或5所述的噻唑烷或噁唑烷砌块的方法，包括以下步骤(a)至(d)：(a)提供式(iii)的受保护的氨基酸衍生物：(b)通过以下步骤将步骤(a)的氨基酸衍生物(iii)还原为式(iv)的醇(b1)在第一活化步骤中，用活化试剂在惰性溶剂中活化式(iii)的氨基酸衍生物；和(b2)在第二步骤中，将步骤(b1)的活化产物还原为式(iv)的化合物：(c)在非质子溶剂中，必要时加入水，用氧化剂将步骤(b)的化合物(iv)氧化成相应的
式(v)的醛：(d)优选在水和极性质子溶剂的溶剂混合中，以水：极性质子溶剂的比例≤1:1(v/v)，并且在至少30℃的反应温度下，将步骤(c)的化合物(v)与式(vi)的化合物反应(缩合)：以得到根据权利要求4或5所述的噻唑烷或噁唑烷砌块；其中：-w是sh或oh；-r和r'各自选自由以下组成的组：h、甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、苄基和丙炔基，条件是当r是h时，r'不是h；-pg各自代表h或保护基团，其中各个pg可以相同或不同，并且其中保护基团优选地选自由以下组成的组：9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、苄基(bn)、三苯甲基(trt)、乙酰基(ac)和对甲苯磺酰基(ts)；-x选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、苄基(bn)、丙炔基、1h-吲哚-3-基甲基、1n-甲基-1h-吲哚-3-基甲基、3-苯并噻吩基甲基、1-萘基甲基、9-蒽基甲基和芘基甲基；条件是当z为s且x为甲基、苄基或1h-吲哚-3-基甲基时，r不为甲基。7.用于合成根据权利要求6所述的噻唑烷或噁唑烷砌块的方法-其中在步骤(b1)中，活化试剂选自亚硫酰氯、氯甲酸乙二醇酯、草酰氯、n,o-二甲基羟胺或cdi，优选cdi；使用惰性环醚溶剂，如1,4-二氧六环、环戊基甲醚、2-甲基四氢呋喃(2-me-thf)、四氢呋喃(thf)，优选thf；和/或活化在15至25℃下进行至少5分钟；-其中在步骤(b2)中，使用pd/c/h2、pd/c/三乙基硅烷、nicl2/nabh4、氢化铝锂(lialh4)、二异丁基氢化铝(dibal-h)、氰基硼氢化钠(nabh3cn)或硼氢化钠(nabh4)，优选nabh3cn或nabh4，在0℃下还原活化产物至少15分钟；-其中在步骤(c)中，氧化剂是草酰氯/dmso/net3或dmp，更优选dmp；非质子溶剂是乙酸乙酯、丙酮、甲苯、thf、氯仿或二氯甲烷(dcm)，优选甲苯、thf、氯仿或dcm，优选dcm；氧化剂在1.0至2.0当量之间；和/或在反应中加入水，优选1.0至1.5当量；和/或-其中在步骤(d)中，水与极性质子溶剂之比为≤1:1(v/v)；极性质子溶剂为甲酸、乙酸、乙醇、异丙醇或甲醇，优选乙醇、异丙醇或甲醇，更优选甲醇；和/或反应在至少50℃，优选55℃至75℃之间进行。8.根据权利要求1至3中任一项所述的环状化合物的固相肽合成方法，包括以下步骤(i)至(iv)：(i)提供通过其末端羧基与固相结合的-式(vii)的氨基酸衍生物：
其中i为1至5；-由2个、3个、4个或5个式(vii)的氨基酸衍生物组成的线性肽；或者-根据权利要求4或5所述的噻唑烷或噁唑烷砌块；其中末端氨基由至少一个保护基团保护；(ii)从步骤(i)的式(vii)的氨基酸衍生物、肽或噻唑烷或噁唑烷砌块开始，通过进行一个或多个连续的偶联反应，同时添加-一种或多种式(vii)的氨基酸衍生物，-一种或多种由2至5个式(vii)的氨基酸衍生物组成的线性肽，或者-根据权利要求4或5所述的噻唑烷或噁唑烷砌块，其中末端氨基受到至少一个保护基团的保护，逐步固相合成包括五个式(vii)的氨基酸衍生物(其中i为1至5)和根据权利要求4或5所述的噻唑烷或噁唑烷砌块的线性固相结合化合物；(iii)脱去步骤(ii)的线性固相结合产物的保护基团，并将其从固相中分离出来，形成线性非固相结合化合物；(iv)将步骤(iii)的线性非固相结合化合物进行大环化，优选通过大环内酰胺化将步骤(iii)的线性非固相结合化合物进行大环化，从而得到根据权利要求1至3中任一项所述的环状化合物；其中：-x和y1至y5各自选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、苄基(bn)、丙炔基、1h-吲哚-3-基甲基、1n-甲基-1h-吲哚-3-基甲基、3-苯并噻吩基甲基、1-萘基甲基、9-蒽基甲基和芘基甲基；-z是o或s；-pg各自代表h或保护基团，其中各个pg可以相同或不同，并且其中保护基团优选地选自由以下组成的组：9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、苄基(bn)、三苯甲基(trt)、乙酰基(ac)和对甲苯磺酰基(ts)；-r和r'各自选自由以下组成的组：h、甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、苄基和丙炔基，条件是当r是h时，r'不是h；-条件是，当x、y1、y4和y5为1-甲基乙基，y2为1h-吲哚-3-基甲基，y3为2-甲基丙基，r为h且r'为甲基时，z不为o。9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤(i)或步骤(ii)中使用的噻唑烷或噁唑烷砌块是根据权利要求6或7所述的方法制备的。10.根据权利要求8或9所述的方法，其中-在步骤(i)中，提供由2至5个、优选5个式(vii)的氨基酸衍生物组成的线性肽，其中末端氨基由至少一个保护基团保护；-在步骤(ii)中，待加入的式(vii)的氨基酸衍生物或肽，或待加入的噻唑烷或噁唑烷
砌块未与固相结合；并且在一个或多个偶联反应的每一个中，各自首先从步骤(i)的式(vii)的氨基酸衍生物、肽或者噻唑烷或噁唑烷砌块中去除至少一个保护基团，然后进行与未与固相结合的式(vii)的氨基酸衍生物、肽或者噻唑烷或噁唑烷砌块的偶联；-在步骤(iii)中，通过用dmf中0.5-4％(v/v)的dbu(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)和5-15％(v/v)的吗啉进行第一次处理，并用三氟乙酸(tfa)、三异丙基硅烷(tips)和水进行第二次处理，优选以90-92.5:2.5-5:5(v/v/v)的比例，从固体载体上进行脱保护和分离，和/或-在步骤(iv)中进行大环内酰胺化，其中步骤(iii)的线性固相结合化合物在15-25℃下用hatu、dipea和hoat进行环化，其中使用极性非质子溶剂，优选dmf。11.根据权利要求1至3中任一项所述的环状化合物，根据权利要求4所述的噻唑烷或噁唑烷砌块，根据权利要求6或7所述的方法，和/或根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中：-x选自由以下组成的组：1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、苄基、丙炔基、(1-芘基甲基)和(2-芘基甲基)；-y1至y5各自选自由以下组成的组：甲基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、苄基、1h-吲哚-3-基甲基、丙炔基、(1-芘基甲基)和(2-芘基甲基)；-w是oh或sh；-z是o或s；和/或-r和r'各自选自由以下组成的组：h、甲基、乙基和丙炔基。12.一种化妆品制剂，其包含(a)一种或多种根据权利要求1至3中任一项所述的环状化合物；和(b)一种或多种美容上可接受的载体。13.根据权利要求12所述的化妆品制剂，其中，所述化妆品制剂是用于外用的皮肤病学制剂的形式；和/或其中，所述一种或多种环状化合物具有抗微生物效力，优选抗病毒、抗菌和/或抗真菌效力，特别是抗病毒和/或非选择性抗菌效力，和/或对先天免疫反应、特别是皮肤的先天免疫反应具有支持作用。14.根据权利要求12或13所述的化妆品组合物，其包含：(a)以下式为特征的环状化合物：
(b)一种或多种美容上可接受的载体。

技术总结
本发明涉及新的环状化合物；这些新的环状化合物的固相合成方法；可直接纳入所述新的环状化合物的固相合成中的新的噻唑烷和噁唑烷砌块，和用于合成所述噻唑烷和噁唑烷砌块的新方法；以及含有所述新的环状化合物的化妆品组合物。合物。合物。


技术研发人员：塞巴斯蒂安
受保护的技术使用者：艾伯哈特卡尔斯图宾根大学
技术研发日：2021.11.20
技术公布日：2023/8/24