用环糊精预防胆固醇结晶栓塞的方法与流程

用环糊精预防胆固醇结晶栓塞的方法
1.交叉引用
2.本技术要求2020年8月27日提交的美国临时申请号63/071,243的权益，该申请全文以引用方式并入本文。


背景技术：

3.胆固醇结晶栓塞(cce)(也称为“动脉粥样硬化栓塞”、“动脉粥样硬化栓塞综合征”或“胆固醇栓塞综合征(ces)”)是一种全身性疾病，它被认为是由胆固醇结晶从大血管(例如，主动脉)扩散到远端循环(往往是由于动脉粥样硬化斑块的破裂)并造成小动脉和其他血管的阻塞而引起的。cce具有各种临床表现，包括肾脏、皮肤、中枢神经系统、肠道和眼部的表现等等。cce被认为是最常见的医源性疾病，诸如涉及血管的医疗程序的并发症；然而，cce也可以在一些患者(例如，患有晚期动脉粥样硬化的那些)中自发地发生。目前还没有已知的疗法被证明能够改变cce的病程。临床前数据表明，2-羟丙基-β-环糊精可通过例如预防或降低发展循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的风险、预防或降低循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量和/或大小增加的风险，并且/或者改变循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的形状，对导致cce的病理机制产生深远的有益影响。因此，2-羟丙基-β-环糊精可以提供一种新型预防性治疗选择来预防cce及其症状。


技术实现要素：

4.需要有效的预防性治疗来预防循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的发展并因此降低胆固醇结晶栓塞(cce；也称为胆固醇栓塞综合征(ces))和/或其症状的可能性。本文对cce的公开也指对胆固醇栓塞综合征(ces)的公开。本公开解决了这一未满足的需求。
5.在一个方面，提供了一种用于降低具有发展胆固醇结晶栓塞(cce)风险的个体的cce或其症状的风险或者预防cce或其症状的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精。
6.在另一方面，提供了一种用于预防个体中的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量和/或大小增加的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精，从而预防个体中的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量或大小相对于施用2-羟丙基-β-环糊精之前和/或血管/心血管创伤之前的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量或大小增加大于100％。在一些情况下，个体是具有循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量增加、循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的大小增加、和/或发展胆固醇结晶栓塞(cce)的风险的个体。
7.在一些情况下，个体先前已经经历胆固醇结晶栓塞(cce)。在一些情况下，个体正在经历、计划经历或已经经历血管或心血管创伤。在一些情况下，血管或心血管创伤选自由以下组成的组：介入性血管手术、诊断性血管程序、血管通路手术、心血管外科手术、心血管损伤以及它们的任何组合。在一些情况下，个体是男性、吸烟者、超过50岁或它们的任何组
合。在一些情况下，个体患有、已被诊断患有或已经患有凝血障碍、主动脉瘤、心血管疾病、主动脉斑块、高血压、糖尿病、高脂血症、炎症增加(例如，如通过升高的血清crp水平确定)或它们的任何组合。在一些情况下，个体正在经历或已经经历与胆固醇结晶栓塞(cce)风险增加相关的治疗。在一些情况下，个体正在经历抗凝或溶栓治疗。
8.在另一方面，提供了一种用于降低个体的胆固醇结晶栓塞(cce)风险或预防胆固醇结晶栓塞(cce)或者预防个体中的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量和/或大小增加并且/或者改变循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的形状的方法，该方法包括：(a)向个体施用治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精；以及(b)使个体经受血管或心血管创伤。
9.在一些情况下，预防个体中的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量或大小相对于施用2-羟丙基-β-环糊精之前和/或血管/心血管创伤之前的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量和/或大小增加大于100％。在一些情况下，预防个体中的循环胆固醇结晶的量或大小相对于施用2-羟丙基-β-环糊精之前和/或血管/心血管创伤之前的循环胆固醇结晶的量和/或大小增加大于50％。在一些情况下，预防个体中的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量或大小相对于施用2-羟丙基-β-环糊精之前和/或血管/心血管创伤之前的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量和/或大小增加大于30％。在一些情况下，预防个体中的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量或大小相对于施用2-羟丙基-β-环糊精之前和/或血管/心血管创伤之前的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量和/或大小增加大于15％。在一些情况下，预防个体中的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量或大小相对于施用2-羟丙基-β-环糊精之前和/或血管/心血管创伤之前的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量和/或大小增加大于5％。在一些情况下，预防个体中的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量和/或大小相对于施用2-羟丙基-β-环糊精之前或血管/心血管创伤之前的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量和/或大小增加。在一些情况下，治疗有效量为约50mg/kg至约2000mg/kg。在一些情况下，治疗有效量为约4g至约250g。在一些情况下，治疗有效量是足以使2-羟丙基-β-环糊精的血清、血浆和/或全血浓度达到约0.01mm至约3mm的量。在一些情况下，治疗有效量是与施用前相比，在施用后有效地使个体中的一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平增加至少约10％的量。在一些情况下，所述一种或多种氧化固醇是24s-羟基胆固醇、27-羟基胆固醇或两者。在一些情况下，治疗有效量是与施用前相比，在施用后有效地使血浆胆固醇结晶溶解能力(ccdc)至少约10％的量。在一些情况下，治疗有效量是与施用前相比，在施用后有效地使abca1和/或abcg1的mrna水平增加至少约10％的量。在一些情况下，2-羟丙基-β-环糊精选自由以下组成的组：hp肠胃外级、hpb肠胃外级、hpb-lb肠胃外级、w7 hp5 pharma环糊精、w7hp7 pharma环糊精、cyclo
tm
和vts-270/adrabetadex。在一些情况下，个体是人。在一些情况下，施用还包括：(a)在第一时间点处，向个体施用治疗有效第一剂量的2-羟丙基-β-环糊精；以及(b)在第二时间点处，向个体施用治疗有效第二剂量的2-羟丙基-β-环糊精。在一些情况下，第二时间点在第一时间点之后不到一个月。在一些情况下，第二时间点在第一时间点之后至少4小时。在一些情况下，施用通过静脉内施用
进行。在一些情况下，施用还包括在12小时时间段内施用2-羟丙基-β-环糊精。在一些情况下，施用还包括在10小时时间段内施用2-羟丙基-β-环糊精。在一些情况下，施用还包括在8小时时间段内施用2-羟丙基-β-环糊精。在一些情况下，施用还包括在6小时时间段内施用2-羟丙基-β-环糊精。在一些情况下，施用还包括：(a)在第一时间点处，向个体施用治疗有效第一剂量的2-羟丙基-β-环糊精；(b)在第二时间点处，评估2-羟丙基-β-环糊精的血清、血浆或全血浓度；以及(c)当血清、血浆或全血浓度低于0.01mm时，向个体施用治疗有效第二剂量的2-羟丙基-β-环糊精。在一些情况下，第二时间点在第一时间点的24小时内。
10.在又一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：一定量的2-羟丙基-β-环糊精，其有效地预防个体中的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量和/或大小增加；以及药学上可接受的赋形剂。在又一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：一定量的2-羟丙基-β-环糊精，其有效地降低个体的胆固醇结晶栓塞(cce)和/或其症状的风险或预防胆固醇结晶栓塞(cce)和/或其症状；以及药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，药物组合物被配制用于单剂量施用。在一些情况下，药物组合物被配制用于静脉内施用。在一些情况下，2-羟丙基-β-环糊精的量是在向个体施用药物组合物后，有效地使个体中的一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平增加至少约10％的量。在一些情况下，所述一种或多种氧化固醇是24s-羟基胆固醇、27-羟基胆固醇或两者。在一些情况下，2-羟丙基-β-环糊精的量是在向个体施用药物组合物后，有效地使个体的血浆胆固醇结晶溶解能力(ccdc)增加至少约10％的量。在一些情况下，2-羟丙基-β-环糊精的量是在向个体施用药物组合物后，有效地使个体中的abca1和/或abcg1的mrna水平增加至少约10％的量。
11.在又一方面，提供了一种试剂盒，该试剂盒包括：(a)一个或多个容器；以及(b)前述中任一种的药物组合物，其中药物组合物被容纳在一个或多个容器内。在一些情况下，该试剂盒还包括(c)使用药物组合物预防个体中的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量和/或大小增加并且/或者降低具有发展胆固醇结晶栓塞(cce)风险的个体的cce或其症状风险或者预防cce或其症状的说明书。在一些情况下，所述一个或多个容器中的至少一个是静脉输注袋。在一些情况下，所述一个或多个容器包括含有药物组合物和一种或多种附加活性药物成分的单个容器。在一些情况下，所述一个或多个容器包括含有药物组合物的第一容器和含有一种或多种附加活性药物成分的第二容器。在一些情况下，试剂盒还包括选自由以下组成的组的一个或多个附加部件：静脉输注袋、导管、管材、针头、注射器、溶液以及它们的任何组合。
12.在另一方面，提供了一种用于降低具有发展胆固醇结晶栓塞(cce)风险的个体的胆固醇结晶栓塞(cce)(或其症状)的风险或者预防胆固醇结晶栓塞(cce)(或其症状)的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精。
13.在另一方面，提供了一种用于预防个体中的循环(例如，血液、血清、血浆)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量和/或大小增加的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精，从而预防个体中的循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量或大小(例如，最大或平均大小)增加大于100％(例如，相对于施用2-羟丙基-β-环糊精之前和/或血管/心血管创伤之前的循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量或大小)。
14.在一些实施方案中，个体是具有循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)
的量增加、循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的大小增加、或发展胆固醇结晶栓塞(cce)的风险的个体。在一些实施方案中，个体(例如，具有风险的个体)先前已经经历胆固醇结晶栓塞(cce)。在一些实施方案中，个体(例如，具有风险的个体)正在经历(例如，计划经历)或已经经历血管或心血管创伤(例如，介入性血管手术、诊断性血管程序、血管通路手术、心血管外科手术或心血管损伤)。在一些实施方案中，个体(例如，具有风险的个体)是男性、吸烟者、超过50岁或它们的任何组合。在一些实施方案中，个体患有(例如，已被诊断患有)或已经患有凝血障碍、主动脉瘤(例如，腹主动脉瘤、胸主动脉瘤)、心血管疾病、主动脉斑块、高血压、糖尿病、高脂血症、炎症增加(例如，如通过升高的血清crp水平确定)或它们的任何组合。在一些实施方案中，个体正在经历或已经经历与胆固醇结晶栓塞(cce)风险增加相关的治疗。在一些实施方案中，个体(例如，具有风险的个体)正在经历抗凝或溶栓治疗。
15.在另一方面，提供了一种用于降低个体的胆固醇结晶栓塞(cce)风险或预防胆固醇结晶栓塞(cce)或者预防个体中的循环(例如，血液、血清、血浆)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量和/或大小增加并且/或者改变循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的形状的方法，该方法包括：(a)向个体施用治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精；以及(b)使个体经受血管或心血管创伤。
16.在一些实施方案中，预防个体中的循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量或大小(例如，最大或平均大小)增加大于100％(例如，相对于施用2-羟丙基-β-环糊精之前和/或血管/心血管创伤之前的循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量和/或大小)。在一些实施方案中，预防个体中的循环胆固醇结晶的量或大小(例如，最大或平均大小)增加大于50％(例如，相对于施用2-羟丙基-β-环糊精之前和/或血管/心血管创伤之前的循环胆固醇结晶的量和/或大小)。在一些实施方案中，预防个体中的循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量或大小(例如，最大或平均大小)增加大于30％(例如，相对于施用2-羟丙基-β-环糊精之前和/或血管/心血管创伤之前的循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量和/或大小)。在一些实施方案中，预防个体中的循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量或大小(例如，最大或平均大小)增加大于15％(例如，相对于施用2-羟丙基-β-环糊精之前和/或血管/心血管创伤之前的循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量和/或大小)。在一些实施方案中，预防个体中的循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量或大小(例如，最大或平均大小)增加大于5％(例如，相对于施用2-羟丙基-β-环糊精之前和/或血管/心血管创伤之前的循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量和/或大小)。在一些实施方案中，预防个体中的循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量和/或大小(例如，最大和/或平均大小)增加(例如，相对于施用2-羟丙基-β-环糊精之前和/或血管/心血管创伤之前的循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量和/或大小)。在一些实施方案中，治疗有效量为至多约2500mg/kg(例如，约50mg/kg至约2000mg/kg)的量。在一些实施方案中，治疗有效量为约4g至约250g。在一些实施方案中，治疗有效量是足以使2-羟丙基-β-环糊精的血清、血浆和/或全血浓度达到约0.01mm至约5mm(例如，约0.01mm至约3mm)的量。在一些实施方案中，2-羟丙基-β-环糊精选自由以下组成的组：hp肠胃外级、hpb肠
胃外级、hpb-lb肠胃外级、w7 hp5 pharma环糊精、w7 hp7 pharma环糊精、cyclo
tm
和vts-270/adrabetadex。在一些实施方案中，个体是人。在一些实施方案中，施用还包括：(a)在第一时间点处，向个体施用治疗有效第一剂量的2-羟丙基-β-环糊精；以及(b)在第二时间点处，向个体施用治疗有效第二剂量的2-羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，第二时间点在第一时间点之后不到一个月(例如，不到2周、不到1周、不到3天或不到24小时)。在一些实施方案中，第二时间点在第一时间点之后至少4小时(例如，至少6小时、至少12小时或至少24小时)。在一些实施方案中，施用通过静脉内施用进行。在一些实施方案中，施用还包括在12小时时间段内施用2-羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，施用还包括在10小时时间段内施用2-羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，施用还包括在8小时时间段内施用2-羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，施用还包括在6小时时间段内施用2-羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，施用还包括：(a)在第一时间点处，向个体施用治疗有效第一剂量的2-羟丙基-β-环糊精；(b)在第二时间点处，评估2-羟丙基-β-环糊精的血清、血浆或全血浓度；以及(c)当血清、血浆或全血浓度低于0.01mm时，向个体施用治疗有效第二剂量的2-羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，第二时间点在第一时间点的24小时内。
17.在另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：一定量的2-羟丙基-β-环糊精，其有效地预防个体中的循环(例如，血液、血清、血浆)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量和/或大小增加；以及药学上可接受的赋形剂。
18.在另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：一定量的2-羟丙基-β-环糊精，其有效地降低个体的胆固醇结晶栓塞(cce)和/或其症状的风险或预防胆固醇结晶栓塞(cce)和/或其症状；以及药学上可接受的赋形剂。
19.在一些实施方案中，药物组合物被配制用于单剂量施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内施用。
20.以引用的方式并入
21.本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用并入，就如每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入本文的程度一样。
附图说明
22.本公开的新颖特征在所附权利要求书中进行了具体阐述。通过参考以下阐述例示性实施方案的详细描述和附图将获得对本公开的特征和优点的更好理解，在这些例示性实施方案中利用了本公开的原理，在附图中：
23.图1a和图1b示出了根据本公开的实施方案从用递增剂量的2-羟丙基-β-环糊精治疗的男性人受试者获得的血浆的胆固醇结晶溶解能力(ccdc)的非限制性实例。
24.图2a至图2c示出了根据本公开的实施方案从用递增剂量的2-羟丙基-β-环糊精治疗的男性人受试者获得的血浆中总胆固醇水平和氧化固醇水平的非限制性实例。
25.图3a至图3d示出了根据本公开的实施方案的用递增剂量的2-羟丙基-β-环糊精治疗的男性人受试者中lxr转录因子调控基因abca1和abcg1的mrna水平的非限制性实例。
具体实施方式
26.本文公开了用于预防个体(例如，人)发展循环(例如，血液、血浆、血清)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)或降低其风险的方法。本文还公开了用于预防个体(例如，人)中的循环(例如，血液、血浆、血清)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量和/或大小增加或降低其风险并且/或者改变循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的形状的方法。在一些情况下，所述方法涉及预防胆固醇结晶栓塞(cce)的发展或降低其风险(例如，通过预防胆固醇结晶栓塞、胆固醇结晶凝块、胆固醇结晶/蛋白凝块、胆固醇结晶/dna凝块(例如，胞外诱捕网)等阻塞小血管或降低其风险)。在一些情况下，所述方法涉及预防cce的症状和/或临床表现的发展或降低其风险。在一些情况下，所述方法涉及预防由例如cce(和/或其症状或临床表现，例如肾损伤、动脉栓塞性肾病(ard))引起的各种器官和/或组织的缺血或降低其风险。一般来讲，本文提供的方法涉及将治疗有效量的环糊精施用于有需要的受试者(例如，预防性地，例如，施用于具有发展cce的风险的受试者)。在一个具体方面，环糊精是2-羟丙基-β-环糊精。
27.在一些实施方案中，本文公开了用于减小个体(例如，人)中的循环(例如，血液、血浆、血清)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量和/或大小并且/或者改变其形状的方法。在一些情况下，所述方法涉及治疗胆固醇结晶栓塞(cce)(例如，通过预防胆固醇结晶栓塞、胆固醇结晶凝块、胆固醇结晶/蛋白凝块、胆固醇结晶/dna凝块(例如，胞外诱捕网)等阻塞小血管)。在一些情况下，所述方法涉及治疗cce的一种或多种症状和/或临床表现。在一些情况下，所述方法涉及治疗由例如cce引起的各种器官和/或组织的缺血。一般来讲，本文提供的方法涉及将治疗有效量的环糊精施用于有需要的受试者(例如，具有升高水平的循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的受试者)。在一个具体方面，环糊精是2-羟丙基-β-环糊精。
28.在一些实施方案中，本文公开了用于治疗心血管疾病的方法。在一些情况下，心血管疾病是动脉粥样硬化性心血管疾病(例如，由动脉粥样硬化引起或促成的心血管疾病)。动脉粥样硬化性心血管疾病可以是冠状动脉疾病(cad)、中风、外周动脉疾病(pad)、外周血管疾病(pvd)、由动脉粥样硬化引起的慢性肾病(ckd)、由动脉粥样硬化引起的终末期肾病(eskd)、由动脉粥样硬化引起的急性肾衰竭、动脉粥样硬化性肾血管病(arvd)、肾动脉狭窄、主动脉瘤、特发性外周动脉高血压、勃起功能障碍、间歇性跛行和/或手术后或医源性动脉疾病中的任一种。在一些情况下，pad包括下肢动脉疾病。在一些情况下，所述方法涉及治疗和/或预防动脉粥样硬化。在一些情况下，所述方法涉及治疗患有、疑似患有急性冠状动脉综合征(acs)或慢性冠状动脉综合征(ccs)(例如，如由欧洲心脏病学会定义)或具有发展acs或ccs的风险的受试者。在一些方面，所述方法可涉及将治疗有效量的环糊精施用于有需要的受试者(例如，患有、疑似患有心血管疾病(例如，动脉粥样硬化性心血管疾病)或具有发展心血管疾病的风险的受试者)。在一些情况下，治疗有效量是与基线(例如，用环糊精治疗前)相比，有效地增加受试者中一种或多种固醇和/或氧化固醇的循环和/或全身水平的量。在一个具体方面，环糊精是2-羟丙基-β-环糊精。
29.讨论以下术语是为了说明本说明书中使用的术语的含义，此外，本领域的技术人员也可以理解这些术语。除非上下文另有明确说明，否则如本文中和所附权利要求书中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。还应当指出的是，权利要求书可被起
草为排除任何任选要素。因此，这些陈述旨在用作将如“仅”、“唯一”等排他性术语与权利要求要素的叙述结合使用或使用“负面”限制的前提基础。
30.如本文所用，术语“约”某一数值是指该数值加上或减去该数值的10％。术语“约”某一范围是指该范围减去其最小值的10％以及加上其最大值的10％。
31.如本文所用，术语“受试者”、“个体”和“患者”可互换使用。这些术语都不应视为需要医疗专业人员(例如，医生、护士、医生助理、护理人员、临终关怀工作人员)的监督。如本文所用，受试者可以是任何动物，包括哺乳动物(例如，人或非人动物)和非哺乳动物。在一个实施方案中，受试者是人。
32.如本文所用，术语“治疗”及其他语法上的等同词包括改善或预防疾病或病症的一种或多种症状的根本病因；减轻、消除或改善疾病或病症的一种或多种症状；改善、预防或减少疾病或病症的一种或多种症状的出现、严重程度或频率；抑制疾病或病症，诸如预防或阻止疾病或病症的发展、缓解疾病或病症、导致疾病或病症的消退、缓解由疾病或病症引起的状况或者以预防和/或治疗方式抑制疾病或病症的症状。术语“治疗”及其他语法上的等同词包括预防性治疗。如本文所公开的治疗方法包括本文所提供的(例如，药物)组合物用于治疗本文所述的任何适应症的用途的公开内容，并且包括本文所提供的(例如，药物)组合物用于治疗本文所述的任何适应症的公开内容。
33.术语“药学上可接受的”表示材料的属性，该材料可用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全的、无毒的，在生物学上或其他方面是理想的，并且可接受用于兽医以及人的药物使用。“药学上可接受的”可以指诸如载体或稀释剂的材料，其不会消除化合物的生物活性或特性，并且是相对无毒的，即，该材料可以施用于个体而不会引起不期望的生物效应或以有害的方式与含有它的组合物的任何组分相互作用。
34.如本文所用的“药学上可接受的赋形剂”是指药物组合物中不具有治疗活性并且对被施用的受试者无毒的任何药学上可接受的成分，诸如用于配制药物产品的崩解剂、粘结剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载体、稀释剂、赋形剂、防腐剂或润滑剂。
35.如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，其在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状或减少所治疗的疾病或病症的根本病因。在一些实施方案中，结果是疾病的体征、症状或病因的减轻和/或缓和，或者生物系统的任何其他期望改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状或疾病的根本病因的临床显著减少(例如，没有不当的不良副作用)所需的包含如本文所公开的化合物的组合物的量。在一些实施方案中，在任何个别情况下，适当的“有效量”是使用诸如剂量递增研究的技术确定的。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本文所公开的化合物的“有效量”可以是有效地实现期望效果或治疗改善的量(例如，没有不当的不良副作用)。本文所公开的化合物的“有效量”可以是有效地实现一个或多个期望结果的量。应当理解，在一些情况下，由于组合物的代谢、年龄、体重、受试者的一般状况、受试者可能服用的伴随药物、所治疗的病症、所治疗的病症的严重程度以及处方医生的判断的差异，“有效量”或“治疗有效量”因受试者而不同。在一些实例中，所治疗的疾病或病症是cce。在一些实例中，所治疗的疾病或病症是与cce相关或由cce引起的疾病或病症。
36.降低胆固醇结晶栓塞及其症状的风险或预防胆固醇结晶栓塞及其症状的方法
37.本文的实施例1-3描述的数据表明，在用2-羟丙基-β-环糊精治疗的人受试者中，血浆胆固醇结晶溶解能力增加，氧化固醇水平增加，并且lxr转录因子调控基因abca1和abcg1的mrna水平增加。数据表明，2-羟丙基-β-环糊精可用于预防如本文所述的胆固醇结晶栓塞(cce)。
38.本文公开了用于治疗具有发展cce或其症状和/或临床表现的风险的受试者的方法。本文还公开了用于预防受试者发展cce或其症状和/或临床表现或降低其风险的方法(例如，通过预防发展循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)或降低其风险，通过预防循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量和/或大小增加或降低其风险，并且/或者改变循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的形状)。在一些情况下，其症状和/或临床表现是cce的一种或多种皮肤表现。cce的一种或多种皮肤表现包括但不限于网状青斑(例如，皮肤发紫)、发绀(例如，由于血液循环不良或氧气不足而导致的皮肤发蓝)、坏疽(例如，由于缺乏血流而导致身体组织死亡)、皮肤溃疡、紫癜、红斑结节和蓝趾综合征。在一些情况下，其症状或临床表现是动脉栓塞性肾病(ard)或胆固醇ard。在一些情况下，其症状或临床表现是cce的一种或多种肾脏表现。cce的一种或多种肾脏表现包括但不限于急性肾损伤、亚急性肾损伤、慢性肾损伤、恶性高血压、肾小球肾炎、终末期肾病、肾移植功能不全和肾梗死。在一些情况下，其症状或临床表现是cce的一种或多种胃肠道表现。cce的一种或多种胃肠道表现包括但不限于腹痛、腹泻、出血、肠缺血、肠梗死、肠穿孔、坏死性胰腺炎、局灶性肝细胞坏死和非结石性胆囊炎。在一些情况下，其症状或临床表现是cce的一种或多种中枢神经系统表现。cce的一种或多种中枢神经系统表现包括但不限于头痛、头晕、意识模糊、记忆丧失、短暂性脑缺血发作、中风、脑梗死、脊髓梗死、下肢轻瘫和单一神经病变。在一些情况下，其症状或临床表现是cce的一个或多个眼部表现。cce的一个或多个眼部表现包括但不限于一过性黑蒙、眼痛、视力模糊和hollenhorst斑块。在一些情况下，其症状或临床表现是以下一种或多种：心肌梗死、肾上腺功能不全、阴茎坏死、肌炎、横纹肌溶解、脾梗塞和肺泡出血。在一些情况下，其症状或临床表现是发烧、疲劳、厌食、体重减轻和肌痛中的一种或多种，但不限于此。在一些情况下，cce涉及炎症小体通路，诸如由胆固醇结晶诱导的nlrp3和il-1家族细胞因子。
39.在一些情况下，如本文所述治疗受试者预防受试者中循环(例如，血液、血浆、血清)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的大小(例如，平均大小、最大大小)增加。在一些情况下，预防循环(例如，血液、血清、血浆)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的大小(例如，平均大小、最大大小)相对于施用2-羟丙基-β-环糊精之前的循环(例如，血液、血清、血浆)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的大小(例如，平均大小、最大大小)增加至少约10％(例如，至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约100％或更大)。在一些情况下，如本文所述治疗受试者预防受试者中循环(例如，血液、血浆、血清)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量(例如，浓度)增加。在一些情况下，预防循环(例如，血液、血清、血浆)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量(例如，浓度)相对于施用2-羟丙基-β-环糊精之前的循环(例如，血液、血清、血浆)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量(例如，浓度)增加至少约10％(例如，至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约
50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约100％或更大)。在一些情况下，如本文所述治疗受试者(例如，具有发展cce的风险)预防受试者发展循环(例如，血液、血清、血浆)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)或降低其风险。在一些情况下，如本文所述治疗受试者导致受试者中循环(例如，血液、血浆、血清)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的溶解。在一些情况下，如本文所述治疗受试者导致受试者中循环(例如，血液、血浆、血清)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的形状改变。在一些情况下，预防受试者发展循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)或降低其风险，并且/或者预防受试者中循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量和/或大小增加或降低其风险，并且/或者改变受试者中循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的形状预防受试者发展cce或降低其风险。在一些情况下，预防受试者发展循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)或降低其风险，并且/或者预防受试者中循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量和/或大小增加或降低其风险，并且/或者改变受试者中循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的形状预防受试者发展一种或多种cce症状和/或临床表现或降低其风险。在一些情况下，与用2-羟丙基-β-环糊精治疗之前的炎症水平相比，如本文所述治疗受试者导致炎症减少或者预防炎症增加或降低炎症增加的风险(例如，如通过例如细胞因子蛋白和/或rna水平所测量)。在一些情况下，与用2-羟丙基-β-环糊精治疗之前的肾功能相比，如本文所述治疗受试者导致肾功能的维持或改善或者预防肾功能降低或降低肾功能降低的风险。在一些情况下，与用2-羟丙基-β-环糊精治疗之前相比，如本文所述治疗受试者导致发展皮肤表现的改善、预防发展皮肤表现或降低发展皮肤表现的风险。在一些情况下，与用2-羟丙基-β-环糊精治疗之前相比，如本文所述治疗受试者导致发展嗜酸性粒细胞增多症的改善、预防发展嗜酸性粒细胞增多症或降低发展嗜酸性粒细胞增多症的风险。在一些情况下，与用2-羟丙基-β-环糊精治疗之前相比，如本文所述治疗受试者导致发展血液异常的改善、预防发展血液异常或降低发展血液异常的风险。在一些情况下，与用2-羟丙基-β-环糊精治疗之前相比，如本文所述治疗受试者导致补体水平的改善或维持。在一些情况下，与用2-羟丙基-β-环糊精治疗之前相比，如本文所述治疗受试者导致发展蛋白尿的改善、预防发展蛋白尿或降低发展蛋白尿的风险。
40.在各个方面，所述方法涉及向受试者(例如，具有发展cce和/或与其相关的一种或多种疾病或病症的风险)施用环糊精。在一些情况下，所述方法涉及预防性地向受试者(例如，具有发展cce的风险)施用环糊精。在一些情况下，所述方法涉及在医疗程序之前向受试者施用环糊精。在一些情况下，所述方法涉及向受试者施用环糊精以改善经历或参与增加发展cce的可能性的活动或事件的受试者的存活能力。由于一种或多种cce风险因素，受试者可具有发展cce的风险。cce风险因素包括但不限于介入性血管手术、介入性诊断程序、心血管外科手术、心血管疾病(例如，冠状动脉疾病、动脉粥样硬化性心血管疾病)、主动脉瘤、主动脉斑块、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、男性性别、年龄、炎症增加(例如，血清(hs)crp水平增加)、抗凝和溶栓治疗。所述一种或多种风险因素可包括心房颤动、长期不活动、手术或手术并发症、先天性血栓形成倾向、癌症、糖尿病、药物作用、激素状况、肥胖、凝血障碍、高血胆固醇等。可增加发展cce的可能性的活动或事件包括增加个体血管的压力或物理应变的活动或事件，诸如长期不活动、手术、术后灰复等。在一些情况下，cce的风险因素是个体正在经历或计划经历或已经经历血管或心血管创伤(例如，介入性血管手术、诊断i性
parenteral-grade_50_346114_en.pdf as of august 26，2020)、hpb肠胃外级(roquette fr
è
res，#3461 11；访问网址roquette.com/-/media/roquette-sharepoint-libraries/sdol_product-specification-sheet/roquette_quality_specification-sheet_kleptose-hpb-parenteral-grade_50_346111_en.pdf as of august 26，2020)、klepthpb-lb肠胃外级(roquette fr
è
res，#346115；访问网址roquette.com/-/media/roquette-sharepoint-libraries/sdol_product-specification-sheet/roquette_quality_specification-sheet_kleptose-hpb-lb-parenteral-grade-50_346115_en.pdf as of august 26，2020)、w7 hp5 pharma环糊精(ashland；访问网址ashland.com/file_source/ashland/product/documents/pharmaceutical/pc_11734_cavitron_cavasol.pdf as of august 26，2020)、w7 hp7 pharma环糊精(ashland；访问网址ashland.com/file source/ashland/product/documents/pharmaceutical/pc_11734_cavitron_cavasol.pdf as of august 26，2020)、26，2020)、cyclo
ttm
(cyclo therapeutics，inc.；访问网址cyclotherapeutics.com/cyclodextrins/trappsol-cyclo as of august 26，2020)和vts-270/adrabetadex。
44.在某些实施方案中，本文提供的或用于(例如，药物)组合物或方法或其他应用的环糊精是环糊精的混合物；例如，在一些实施方案中，本文提供的2-羟丙基-β-环糊精包括2-羟丙基-β-环糊精的混合物。在一些实施方案中，本文提供的环糊精分子任选地被一个或多个化学基团取代，每个化学基团独立地为羟丙基基团、羟乙基基团、甲基基团、乙基基团、羧甲基基团、七(2，6-二-o-甲基)基团、磺乙基基团、磺丙基基团和/或磺丁基乙基基团、或其低聚物。在一些优选的实施方案中，环糊精是羟丙基-β-环糊精，诸如其中环糊精的一个或多个羟基被羟丙基(例如，2-羟丙基基团)取代。例如，通过用-ch2ch2(oh)ch3基团取代羟基(oh)的h，一个或多个羟基位置被一个或多个羟丙基基团取代，如下面的式i所示。在一些实施方案中，2-羟丙基-β-环糊精包括多个具有各种不同取代度(ds)值和/或具有摩尔取代度(ms)值的环糊精。
[0045][0046]
其中每个r独立地为h或如上所述，并且其中至少一个r不为h。
[0047]
式i
[0048]
在一些实施方案中，β-环糊精(β-环糊精分子的混合物)中的多个β-环糊精分子通过平均摩尔取代度来表征。“摩尔取代度”或“ms”是β-环糊精分子中每个葡萄糖单元的平均取代基数量。在一些实施方案中，ms是根据关于羟丙基倍他环糊精的usp专论(usp nf 2015)(“usp羟丙基倍他环糊精专论”)中阐述的程序确定的，该专论全文以引用方式并入本文。在一些实施方案中，本文提供的(例如，药物)组合物含有多个β-环糊精分子，所述多个β-环糊精分子的平均ms为至少约0.3。在一些实施方案中，本文提供的(例如，药物)组合物含有多个β-环糊精分子，所述多个β-环糊精分子的平均ms为约0.3至1.0。
[0049]
在一些实施方案中，所述多个β-环糊精分子通过平均取代度来表征。术语“取代度”或“ds”是指在β-环糊精分子上直接或间接取代的取代基的总数。在一些实施方案中，β-环糊精分子可具有一个或多个葡萄糖单元，所述一个或多个葡萄糖单元在羟基位置被取代。因此，平均ds是指β-环糊精群体中取代基的总数除以β-环糊精分子的数量。在一些实施方案中，分子的平均ds是使用电子喷雾电离-质谱法(esi-ms)分析(例如，hplc-esi-ms等)测量的。在一些实施方案中，分子的平均ds是通过电喷雾ms质谱的峰高确定的。在一些实施方案中，分子的平均ds是由ms乘以7来确定的。在一些实施方案中，本文提供的(例如，药物)组合物含有多个β-环糊精分子，所述多个β-环糊精分子的平均ds为约2.0至7.0。
[0050]
在一些实施方案中，本文所述的环糊精(例如，2-羟丙基-β-环糊精)的任何原子都可被任何合适的同位素取代。在一个具体的实施方案中，本文所述的环糊精(例如，2-羟丙基-β-环糊精)的任何一个或多个氢原子可以被氘原子取代或替换。与不含氘的原始环糊精相比，这种环糊精预期具有类似或改善的特|性。氘是氢的安全、稳定、非放射性的同位素。与氢相比，氘与碳形成更强的结合。在一些实例中，氘所赋予的增加的结合强度可以对环糊精的特性产生积极的影响，从而为改善药物疗效、安全性和/或耐受性创造潜力。此外，氘化
作用可能会导致体内的代谢清除率下降，从而增加化合物的半衰期和循环。同时，由于氘的大小和形状与氢基本上相同，因此与仅含氢的原始化学实体相比，用氘替换氢预期不会影响化合物的生物化学效能和选择性。
[0051]
在各个方面，将治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精预防性地施用于受试者(例如，在受试者发展cce之前)。在一些实施方案中，与基线相比，施用治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精增加了胆固醇的一种或多种衍生物的循环和/或全身水平。在一些实施方案中，胆固醇的一种或多种衍生物是胆固醇生物合成的副产物。在一些实施方案中，胆固醇的一种或多种衍生物包括氢化产物、具有不同氢化的1h-环戊并[a]菲-3-醇产物的产物、或形成有羟基、环氧基或酮基基团的产物。在一些情况下，胆固醇的一种或多种衍生物是氧化固醇或固醇。
[0052]
在一些实施方案中，2-羟丙基-β-环糊精的治疗有效量是适于实现本文所述的治疗(例如，预防)效果的量。在一些实施方案中，治疗有效量为至少约50mg/kg、至少约100mg/kg、至少约200mg/kg、至少约300mg/kg、至少约400mg/kg、至少约500mg/kg、至少约600mg/kg、至少约700mg/kg、至少约800mg/kg、至少约900mg/kg、至少约1000mg/kg、至少约1100mg/kg、至少约1200mg/kg、至少约1300mg/kg、至少约1400mg/kg、至少约1500mg/kg、至少约1600mg/kg、至少约1700mg/kg、至少约1800mg/kg、至少约1900mg/kg、至少约2000mg/kg、至少约2100mg/kg、至少约2200mg/kg、至少约2300mg/kg、至少约2400mg/kg或至少约2500mg/kg。在一些实施方案中，2-羟丙基-β-环糊精的治疗有效量为至少约100mg/kg。在一些实施方案中，2-羟丙基-β-环糊精的治疗有效量为至少约250mg/kg。在一些实施方案中，2-羟丙基-β-环糊精的治疗有效量为至少约500mg/kg。在一些实施方案中，2-羟丙基-β-环糊精的治疗有效量为至少约1000mg/kg。在一些实施方案中，2-羟丙基-β-环糊精的治疗有效量为至少约1500mg/kg。
[0053]
在一些实施方案中，2-羟丙基-β-环糊精的治疗有效量是适于实现本文所述的治疗(例如，预防)效果的量。在一些实施方案中，治疗有效量为约50mg/kg至约2500mg/kg(例如，约50mg/kg至约1000mg/kg、约500mg/kg至约1000mg/kg、约500mg/kg至约1500mg/kg、约800mg/kg至约1500mg/kg、约800mg/kg至约1200mg/kg、约1000mg/kg至约1500mg/kg、约1000mg/kg至约2500mg/kg。在一些实施方案中，2-羟丙基-β-环糊精的治疗有效量为约500mg/kg至约1500mg/kg。在一些实施方案中，2-羟丙基-β-环糊精的治疗有效量为约800mg/kg至约1200mg/kg。
[0054]
在一些实施方案中，2-羟丙基-β-环糊精的治疗有效量是适于实现本文所述的治疗(例如，预防)效果的量。在一些实施方案中，治疗有效量为至少约4g(例如，至少约10g、至少约25g、至少约50g、至少约75g、至少约100g、至少约125g、至少约150g、至少约175g、至少约200g、至少约250g)。在一些实施方案中，2-羟丙基-β-环糊精的治疗有效量可为约4g至约250g(例如，约4g至约200g、约4g至约150g、约4g至约100g、约4g至约50g、约50g至约250g、约50g至约200g、约50g至约150g、约50g至约100g、约100g至约250g、约100g至约200g)。所施用的2-羟丙基-β-环糊精的总量(例如，预防性地，例如，在单剂量施用中，例如，在治疗有效量中)可取决于多种因素，包括但不限于受试者的年龄、性别、体重等。
[0055]
在一些实施方案中，2-羟丙基-β-环糊精的治疗有效量是足以使2-羟丙基-β-环糊精的全血、血清和/或血浆浓度达到适于实现本文所述治疗(例如，预防)效果的量。在一些
实施方案中，全血、血清和/或血浆浓度为至少约0.01mm(例如，至少约0.05mm、至少约0.1mm、至少约0.2mm、至少约0.3mm、至少约0.4mm、至少约0.5mm、至少约0.6mm、至少约0.7mm、至少约0.8mm、至少约0.9mm、至少约1.0mm、至少约1.5mm、至少约2.0mm、至少约2.5mm或至少约3mm)。
[0056]
治疗有效量可以是与施用前相比，在施用后有效地增加个体中的一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平的2-羟丙基-β-环糊精的量。在一些情况下，治疗有效量是与施用前相比，在施用后(例如，1小时)有效地使个体中的一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平增加至少约10％，诸如至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或更大的2-羟丙基-β-环糊精的量。在一些实施方案中，所述一种或多种氧化固醇是24s-羟基胆固醇、27-羟基胆固醇或两者。
[0057]
治疗有效量可以是与施用前相比，在施用后(例如，在施用后1小时)有效地增加血浆胆固醇结晶溶解能力(ccdc)的2-羟丙基-β-环糊精的量。在一些情况下，治疗有效量是与施用前相比，在施用后有效地使血浆ccdc增加至少约10％(例如，在1小时)，例如至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或更大的2-羟丙基-β-环糊精的量。
[0058]
治疗有效量可以是与施用前相比，在施用后(例如，在施用后24小时)有效地增加一种或多种lxr转录因子调控基因(例如，abca1、abcg1)的mrna水平的2-羟丙基-β-环糊精的量。在一些情况下，治疗有效量是与施用前相比，在施用后有效地使abca1和/或abcg1的mrna水平增加至少约10％(例如，在24小时)，例如至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或更大的2-羟丙基-β-环糊精的量。
[0059]
本文所公开的方法还可包括在第一时间点处向受试者施用治疗有效第一量的2-羟丙基-β-环糊精，并且在第二时间点处向受试者施用治疗有效第二量的2-羟丙基-β-环糊精。第二时间点可以在第一时间点之后至少4小时、至少6小时、至少8小时、至少12小时、至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少1周、至少2周、至少3周或至少4周。在一些实施方案中，施用可通过静脉内施用进行。第一时间点可以在可增加发展cce的可能性的活动或事件之前。第二时间点可以在可增加发展cce的可能性的活动或事件之前或之后。
[0060]
在一些情况下，第二时间点可基于附加剂量的药物对受试者有益的一个或多个指标来确定。例如，第二时间点可以在第一剂量的治疗(例如，预防)有益效果已减弱或已开始减弱之后施用。第二时间点可作为在可增加发展cce的可能性的活动或事件期间的一系列施用之一施用。
[0061]
在各个方面，受试者可以是人。在一些情况下，受试者可为具有发展升高水平的循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)和/或cce的风险或更容易发展升高水平的循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的任何年龄。受试者可为至少30岁(例如，至少40岁、至少50岁、至少60岁、至少70岁、至少80岁、至少90岁)。受试者可被诊断患有动脉粥样硬化和/或动脉粥样硬化性心血管疾病。在一些情况下，受试者患有晚期动脉粥样硬化。在一些情况下，受试者已经经历或正在经历涉及血管或血管应力或创伤的医疗程序，诸如血管外科手术或血管造影术。在一些情况下，受试者已开始用抗凝剂或溶栓药物治疗。
[0062]
受试者可以不具有任何cce的症状和/或临床表现和/或诊断。受试者可具有发展cce和/或其一种或多种症状和/或其临床表现的风险。受试者可被诊断为发展cce的风险增加或易感性增加。受试者可被诊断患有cce并.目/或者可具有cce的症状和/或临床表现。cce可通过例如活检(例如，皮肤活检、肌肉活检、肾脏活检、骨髓活检、胃粘膜活检、结肠粘膜活检)进行诊断。在一些情况下，可通过诱发事件(例如，心血管外科手术)和疾病的特征表现(例如，皮肤、肾脏、中枢神经系统、眼部表现(例如，hollenhorst斑块)，例如，如本文所述)的组合来诊断受检者。在一些情况下，可通过侵入性成像模式例如作为无关医学检查(例如，光学相干断层摄影(oct)、单一或联合血管内超声(ivus)和/或近红外光谱(nirs))的一部分来诊断受试者。在一些情况下，可通过非侵入性成像模式(例如，腹部超声、胸部/腹部计算机断层摄影(ct)、经胸超声心动图(tte)、经食道超声心动图(tee))来诊断受试者。
[0063]
受试者可具有一个或多个符合cce和/或发展cce的风险的分析实验室结果。所述一个或多个符合cce的分析实验室结果可包括但不限于血清肌酸酐增加、白细胞增多、嗜酸性粒细胞增多、贫血、血小板减少、低补体血症、红细胞沉降率增加、(hs)crp水平增加、纤维蛋白原水平增加、嗜酸细胞尿、蛋白尿、血尿和肝酶异常。
[0064]
受试者可以在发展cce之前(例如，在诱发事件例如心血管外科手术之前、期间或之后)进行治疗(例如，通过本文所述的方法)。例如，具有发展cce的风险的受试者(例如，具有发展循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的风险和/或具有发展升高水平和/或大小的循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的风险的受试者)可进行治疗(例如，通过本文所述的方法)，例如，以预防发展循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)或降低其风险，并且/或者预防循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量和/或大小增加并且/或者改变循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的形状(例如，从而预防发展cce或降低其风险)。在一些情况下，具有一种或多种cce风险因素的受试者在发展循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)之前和/或在发展升高水平和/或大小的循环胆固醇结晶(和/或/或包含胆固醇结晶的凝块)之前进行治疗。
[0065]
本文所公开的方法可用于预防发展cce和/或其一种或多种症状和/或临床表现或降低其风险。例如，本文所公开的方法可用于预防发展以下症状或降低其风险：cce的皮肤表现(例如，网状青斑、发绀、坏疽、皮肤溃疡、紫癜、红斑结节、蓝趾综合征)；动脉栓塞性肾病和/或cce的肾脏表现(例如，急性肾损伤、亚急性肾损伤、慢性肾损伤、恶性高血压、肾小球肾炎、终末期肾病、肾移植功能不全、肾梗死)、cce的胃肠道表现(例如，腹痛、腹泻、出血、肠缺血、肠梗死、肠穿孔、坏死性胰腺炎、局灶性肝细胞坏死、非结石性胆囊炎)、cce的中枢神经系统表现(例如，头痛、头晕、意识模糊、记忆丧失、短暂性脑缺血发作、中风、脑梗死、脊髓梗死、下肢轻瘫、单一神经病变)、cce的眼部表现(例如，一过性黑蒙、眼痛、视力模糊、hollenhorst斑块)、心肌梗死、肾上腺功能不全、阴茎坏死、肌炎、横纹肌溶解、脾梗塞、肺泡出血；和/或与cce相关的症状(例如，发烧、疲劳、厌食、体重减轻、肌痛)。
[0066]
在一些实施方案中，本文所述的方法预防发展循环(例如，血液、血浆、血清)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)或降低其风险。在一些情况下，本文所述的方法相对于未接受治疗(例如，用2-羟丙基-β-环糊精)的受试者预防发展循环(例如，血液、血浆、血清)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)或使其风险降低至少约10％(例如，至少约
15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约100％或更大)。
[0067]
在一些实施方案中，本文所述的方法预防受试者中循环(例如，血液、血浆、血清)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的大小(例如，平均大小、最大大小)增加。在一些情况下，本文所述的方法预防循环(例如，血液、血清、血浆)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的大小(例如，平均大小、最大大小)相对于施用2-羟丙基-β-环糊精之前的循环(例如，血液、血清、血浆)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的大小(例如，平均大小、最大大小)增加至少约10％(例如，至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约100％或更大)。
[0068]
在一些实施方案中，本文所述的方法预防受试者中循环(例如，血液、血浆、血清)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量(例如，浓度)增加。在一些情况下，本文所述的方法预防循环(例如，血液、血浆、血清)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量(例如，浓度)相对于施用2-羟丙基-β-环糊精之前的循环(例如，血液、血清、血浆)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量(例如，浓度)增加至少约10％(例如，至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约100％或更大)。在一些实施方案中，本文所述的方法导致循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的形状改变。
[0069]
在一些情况下，与用2-羟丙基-β-环糊精治疗之前的炎症水平相比，本文所述的方法导致炎症减少(例如，如通过例如细胞因子蛋白和/或rna水平所测量)。在一些情况下，与用2-羟丙基-β-环糊精治疗之前的炎症水平相比，本文所述的方法预防发展炎症增加或降低其风险(例如，如通过例如细胞因子蛋白和/或rna水平所测量)。在一些情况下，与用2-羟丙基-β-环糊精治疗之前的肾功能相比，本文所述的方法引起肾功能的改善或维持。在一些情况下，与用2-羟丙基-β-环糊精治疗之前的肾功能相比，本文所述的方法预防发展肾功能下降或降低其风险。在一些情况下，与用2-羟丙基-β-环糊精治疗之前相比，本文所述的方法预防发展皮肤表现或降低其风险。在一些情况下，与用2-羟丙基-β-环糊精治疗之前相比，本文所述的方法预防发展嗜酸性粒细胞增多症或降低其风险。在一些情况下，与用2-羟丙基-β-环糊精治疗之前相比，本文所述的方法预防发展血液异常或降低其风险。在一些情况下，与用2-羟丙基-β-环糊精治疗之前相比，本文所述的方法导致补体水平的改善或维持。在一些情况下，与用2-羟丙基-β-环糊精治疗之前相比，本文所述的方法预防发展蛋白尿或降低其风险。
[0070]
在一些情况下，所述方法涉及用2-羟丙基-β-环糊精和附加治疗剂的组合治疗受试者(例如，具有发展cce的风险)。在一些情况下，附加治疗剂是抗凝剂。在一些情况下，抗凝剂是阿哌沙班达比加群依度沙班依诺肝素肝素、利伐沙班或华法林在一些情况下，附加治疗剂是抗血小板药。在一些情况下，抗血小板药是氯吡格雷替卡格雷普拉格雷双嘧达莫、双吡达莫/阿司匹林噻氯匹定或
依替巴肽
[0071]
在一些情况下，附加治疗剂选自由以下组成的组：hmg-coa还原酶抑制剂(他汀)、抗炎药(例如，乙酰水杨酸、秋水仙碱、卡那单抗)、皮质类固醇、免疫抑制药物(例如，环磷酰胺)和原蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(pcsk9)抑制剂。
[0072]
在一些情况下，2-羟丙基-β-环糊精和附加治疗剂在同一时间或接近同一时间施用于受试者(例如，以单个制剂，或作为单独的制剂)。在一些情况下，2-羟丙基-β-环糊精和附加治疗剂在不同时间施用(例如，以单独的制剂)。在一些情况下，附加治疗剂在用2-羟丙基-β-环糊精进行施用之前施用。在一些情况下，附加治疗剂与2-羟丙基-β-环糊精同时施用。在一些情况下，附加治疗剂在施用2-羟丙基-β-环糊精之后施用。
[0073]
在一些情况下，受试者先前可能已经历用附加治疗剂进行的治疗(例如，在用2-羟丙基-β-环糊精进行施用之前)。在一些情况下，用附加治疗剂进行的治疗可能是无效的，或者疗效有限。在这种情况下，用2-羟丙基-β-环糊精治疗(例如，在用附加治疗剂治疗之后，或与附加治疗剂同时)的受试者可表现出比单独施用附加治疗剂更大的治疗有益效果。
[0074]
在一些情况下，用2-羟丙基-β-环糊精和附加治疗剂两者治疗的受试者可表现出比单独用附加治疗剂或2-羟丙基-β-环糊精治疗所表现的治疗有益效果更大的治疗有益效果。在一些情况下，用附加治疗剂和2-羟丙基-β-环糊精两者治疗具有协同效果，使得附加治疗剂与2-羟丙基-β-环糊精之间的相互作用使治疗剂的总效果大于每种治疗剂的单独效果之和。在一些情况下，用附加治疗剂和2-羟丙基-β-环糊精两者治疗具有累加效果。
[0075]
药物组合物
[0076]
在某些实施方案中，本文公开了药物组合物，该药物组合物包含一定量的2-羟丙基-β-环糊精，其有效地预防人的cce和/或其一种或多种症状和/或临床表现或降低其风险；以及赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物包含一定量的2-羟丙基-β-环糊精，其有效地预防人发展循环(例如，血液、血浆、血清)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)或降低其风险，并且/或者预防人的循环(例如，血液、血浆、血清)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量和/或大小增加或降低其风险，并且/或者改变人的循环(例如，血液、血浆、血清)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的形状；以及赋形剂。赋形剂可以是药学上可接受的赋形剂。
[0077]
赋形剂可包含张度调节剂、防腐剂、增溶剂、缓冲剂、溶液(例如，静脉注射溶液)或它们的任何组合。张度调节剂可以是葡萄糖、甘油、氯化钠、甘油、甘露糖醇或它们的组合。防腐剂可以是抗氧化剂、抗微生物剂、螯合剂或它们的组合。抗氧化剂可以是抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、亚硫酸盐(例如，亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐)、硫代甘油或它们的组合。抗微生物剂可以是苯酚、间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯、苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、苯汞盐(例如，乙酸盐、硼酸盐、硝酸盐)或它们的组合。螯合剂可以是乙二胺四乙酸二钠钙(edta)、edta二钠、edta钠、维塞胺钠钙、钙立醇、二乙烯三胺五乙酸(dtpa)或它们的组合。增溶剂可以是表面活性剂或共溶剂。表面活性剂可以是聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯(tween 80)、山梨糖醇单油酸酯聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯(tween 20)、卵磷脂、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(pluronics)或它们的组合。共溶剂可以是丙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇(peg)、山梨糖醇、二甲基乙酰胺、cremophor el或它们的组合。聚乙二醇可以是peg 300、peg 400、peg 600、peg 3350或peg 4000。缓冲剂可包含乙酸钠、乙酸、冰乙酸、乙酸铵、硫酸铵、氢氧化铵、
精氨酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸钠、苯甲酸、碳酸氢钠、硼酸、硼酸钠、碳酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠、二乙醇胺、葡萄糖酸δ-内酯、甘氨酸、甘氨酸hcl、组氨酸、组氨酸hcl、盐酸、氢溴酸、赖氨酸、马来酸、葡甲胺、甲基磺酸、单乙醇胺、磷酸、磷酸二氢鉀、磷酸氢二鉀、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、氢氧化钠、琥珀酸钠、硫酸、酒石酸钠、酒石酸、三羟甲基氨基甲烷(tris)或它们的组合。
[0078]
药物组合物可包含至少约4g、至少约10g、至少约50g、至少约100g、至少约150g、至少约200g或至少约250g的2-羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，药物组合物包含至少约4g的2-羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，药物组合物包含至少约50g的2-羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，药物组合物包含至少约100g的2-羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，药物组合物包含至少约200g的2-羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，药物组合物包含约4g至约250g的2-羟丙基-β-环糊精(例如，约4g至约100g、约4g至约50g、约50g至约150g、约50g至约250g、约100g至约200g、约100g至约250g、约150g至约250g)。
[0079]
药物组合物可包含一定量的2-羟丙基-β-环糊精，其在向受试者施用药物组合物后有效地使受试者中一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平增加至少约10％(例如，在24小时)，诸如至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或更大。
[0080]
药物组合物可包含一定量的2-羟丙基-β-环糊精，其在向受试者施用药物组合物后有效地使受试者的血浆胆固醇结晶溶解能力(ccdc)增加至少约10％(例如，在1小时)，诸如至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或更大。
[0081]
药物组合物可包含一定量的2-羟丙基-β-环糊精，其在向受试者施用药物组合物后有效地使受试者中一种或多种lxr转录因子调控基因(例如，abca1和/或abcg1)的mrna水平增加至少约10％(例如，在24小时)，诸如至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或更大。
[0082]
药物组合物可被配制用于单剂量施用。药物组合物可被配制用于静脉内施用。药物组合物可被配制成等渗的。
[0083]
试剂盒
[0084]
本文还提供了试剂盒。在一些情况下，试剂盒包括一个或多个容器(例如，小瓶、烧瓶、广口瓶、试管、安瓿等)，所述容器含有本文提供的一种或多种药物组合物(例如，2-羟丙基-β-环糊精和药学上可接受的赋形剂)。在一些情况下，试剂盒包括多于一个容器(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个容器)。在一些情况下，所述一个或多个容器中的至少一个是静脉输注袋。所述一个或多个容器可含有单一剂量的药物组合物，或多个剂量(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个)的药物组合物。在一些情况下，所述一个或多个容器含有浓缩量的药物组合物，其随后在施用前被稀释以达到有效剂量。剂量可以是有效地治疗本文所述的一个或多个适应症的如本文所述的任何量。试剂盒还可包括一个或多个用于静脉内输注药物组合物的附加部件。在一些情况下，试剂盒包括静脉输注袋。在一些情况下，试剂盒包括一种或多种用于混合和/或稀释药物组合物的溶液(例如，盐水)。在一些情况下，试剂盒包括导管、管材、注射器和针头中的一者或多者。试剂盒还可包括说明书，例如用于向受试者施用药物组合物以实现治疗
本文所述的任何适应症的用途(例如，用于预防具有发展cce的风险的个体的胆固醇结晶栓塞(cce)或其症状或降低其风险，和/或用于预防个体中的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量和/或大小增加)。试剂盒可提供在盒子、袋子或任何其他合适的容器中。
[0085]
在一些方面，试剂盒可包括一种或多种附加活性药物成分(例如，治疗性化合物、药物等)。在一些情况下，试剂盒可包括单个容器，该单个容器含有本公开的药物组合物(例如，2-羟丙基-β-环糊精和药学上可接受的赋形剂)和一种或多种附加活性药物成分。在其他情况下，试剂盒可包括含有本公开的药物组合物(例如，2-羟丙基-β-环糊精和药学上可接受的赋形剂)的第一容器和含有一种或多种附加活性药物成分的第二容器。
[0086]
实施例
[0087]
实施例1.从用2-羟丙基-β-环糊精治疗的受试者获得的血浆显示出胆固醇结晶溶解能力
[0088]
用2-羟丙基-β-环糊精治疗一名男性受试者，其中根据下表1，每4周静脉内施用一次单次递增剂量。
[0089]
表1.给药方案
[0090]
给药2-羟丙基-β-环糊精的量d0(第0周)500mg/kgm1(第4周)750mg/kgm2(第8周)1,000mg/kgm3(第12周)1,000mg/kg
[0091]
对于每个剂量，在给药前、给药后(管路冲洗)、给药后1小时和给药后24小时收集全血。从全血中分离出血浆，使用与文献中所述那些类似的技术进行胆固醇结晶溶解能力(ccdc)测定。该ccdc测定测量样品溶解胆固醇结晶的能力。
[0092]
图1a示出了ccdc测定的结果。图1a表明用2-羟丙基-β-环糊精处理后，血浆溶解胆固醇结晶的能力增加。这表明，2-羟丙基-β-环糊精治疗增加了负责胆固醇结晶溶解的血浆因子。
[0093]
给药前的血浆也与2-羟丙基-β-环糊精进行离体温育，并测量血浆溶解胆固醇结晶的能力。图1b表明，用2-羟丙基-β-环糊精离体处理的血浆显示出溶解胆固醇结晶的能力增加。
[0094]
总的来说，本文提出的数据表明，用2-羟丙基-β-环糊精治疗人提高了血浆胆固醇结晶溶解能力，这可导致循环胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量和/或大小的减小和/或形状的改变。数据进一步表明，用2-羟丙基-β-环糊精治疗人可适用于预防胆固醇结晶栓塞，如本文所述。
[0095]
实施例2.用2-羟丙基-β-环糊精治疗增加人受试者中的固醇和氧化固醇的浓度
[0096]
在本实施例中，根据实施例1用2-羟丙基-β-环糊精治疗一名男性受试者，并测量24s-羟基胆固醇和27-羟基胆固醇的血浆水平。图2a至图2c表明，用2-羟丙基-β-环糊精治疗导致24s-羟基胆固醇和27-羟基胆固醇的血浆水平增加，而总胆固醇水平保持稳定。27-羟基胆固醇是一种导致下游抗炎基因特征的内源性lxr配体，在一些实施方案中，其可经由胆固醇结晶栓塞的nlrp3炎症小体效应解决不利的炎症反应。27-羟基胆固醇的升高也是巨噬细胞活化和胆固醇结晶吞噬和清除活性增加的细胞标志。因此，数据表明，在一些实施方
案中，用2-羟丙基-β-环糊精治疗人可以降低具有发展cce风险的个体的胆固醇结晶栓塞(cce)或其症状的风险或预防cce或其症状。数据进一步表明，在一些实施方案中，用2-羟丙基-β-环糊精治疗人可以预防个体中的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量和/或大小增加。
[0097]
实施例3.用2-羟丙基-β-环糊精治疗增加lxr转录因子调控基因
[0098]
在本实施例中，根据实施例1用2-羟丙基-β-环糊精治疗一名男性受试者，并测量lxr转录因子调控基因abca1和abcg1的mrna水平。图3a至图3d表明，用2-羟丙基-β-环糊精治疗导致abca1和abcg1的mrna水平增加。该数据表明，外周血中的abca1和abcg1胆固醇转运体均有增加。abca1和abcg1是重要的胆固醇转运体，负责胆固醇从细胞中流出，装载hdl颗粒进行反向胆固醇转运(rct)，并经由肝脏途径排泄，以潜在地减少释放到血管中的胆固醇和胆固醇结晶栓子并稳定破裂的动脉粥样硬化斑块。因此，数据表明，在一些实施方案中，用2-羟丙基-β-环糊精治疗人可以降低具有发展cce风险的个体的胆固醇结晶栓塞(cce)或其症状的风险或预防cce或其症状。数据进一步表明，在一些实施方案中，用2-羟丙基-β-环糊精治疗人可以预防个体中的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量和/或大小增加。
[0099]
虽然本文已示出并描述了本公开的优选实施方案，但对于本领域的技术人员而言显而易见的是，此类实施方案仅以举例的方式提供。对于本领域的技术人员来说，在不偏离本公开的情况下，将能够进行许多变化、改变和替换。应当理解，在实践本公开时，可采用本文所述的本公开的实施方案的各种另选方案。以下权利要求书旨在限定本公开的范围，因此这些权利要求的范围内的方法和结构以及它们的等同物将被覆盖。

技术特征：
1.一种用于降低具有发展胆固醇结晶栓塞(cce)风险的个体的cce或其症状的风险或者预防cce或其症状的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精。2.一种用于预防个体中的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量和/或大小增加的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精，从而预防所述个体中的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量或大小相对于施用所述2-羟丙基-β-环糊精之前和/或血管/心血管创伤之前的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量或大小增加大于100％。3.如权利要求2所述的方法，其中所述个体是具有循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量增加、循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的大小增加、和/或发展胆固醇结晶栓塞(cce)的风险的个体。4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体先前已经经历胆固醇结晶栓塞(cce)。5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体正在经历、计划经历或已经经历血管或心血管创伤。6.如权利要求5所述的方法，其中所述血管或心血管创伤选自由以下组成的组：介入性血管手术、诊断性血管程序、血管通路手术、心血管外科手术、心血管损伤以及它们的任何组合。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体是男性、吸烟者、超过50岁或它们的任何组合。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体患有、已被诊断患有或已经患有凝血障碍、主动脉瘤、心血管疾病、主动脉斑块、高血压、糖尿病、高脂血症、炎症增加(例如，如通过升高的血清crp水平确定)或它们的任何组合。9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体正在经历或已经经历与胆固醇结晶栓塞(cce)风险增加相关的治疗。10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体正在经历抗凝或溶栓治疗。11.一种用于降低个体的胆固醇结晶栓塞(cce)风险或预防胆固醇结晶栓塞(cce)或者预防个体中的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量和/或大小增加并且/或者改变个体中的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的形状的方法，所述方法包括：(a)向所述个体施用治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精；以及(b)使所述个体经历血管或心血管创伤。12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中预防所述个体中的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量或大小相对于施用所述2-羟丙基-β-环糊精之前和/或血管/心血管创伤之前的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量和/或大小增加大于100％。13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中预防所述个体中的循环胆固醇结晶的量或大小相对于施用所述2-羟丙基-β-环糊精之前和/或血管/心血管创伤之前的循环胆固醇结晶的量和/或大小增加大于50％。14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中预防所述个体中的循环胆固醇结晶和/
或包含胆固醇结晶的凝块的量或大小相对于施用所述2-羟丙基-β-环糊精之前和/或血管/心血管创伤之前的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量和/或大小增加大于30％。15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中预防所述个体中的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量或大小相对于施用所述2-羟丙基-β-环糊精之前和/或血管/心血管创伤之前的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量和/或大小增加大于15％。16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中预防所述个体中的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量或大小相对于施用所述2-羟丙基-β-环糊精之前和/或血管/心血管创伤之前的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量和/或大小增加大于5％。17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中预防所述个体中的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量和/或大小相对于施用所述2-羟丙基-β-环糊精之前或血管/心血管创伤之前的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量和/或大小增加。18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为约50mg/kg至约2000mg/kg。19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为约4g至约250g。20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是足以使2-羟丙基-β-环糊精的血清、血浆和/或全血浓度达到约0.01mm至约3mm的量。21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是与所述施用前相比，在所述施用后有效地使所述个体中的一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平增加至少约10％的量。22.如权利要求21所述的方法，其中所述一种或多种氧化固醇是24s-羟基胆固醇、27-羟基胆固醇或两者。23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是与所述施用前相比，在所述施用后有效地使血浆胆固醇结晶溶解能力(ccdc)至少约10％的量。24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是与所述施用前相比，在所述施用后有效地使abca1和/或abcg1的mrna水平增加至少约10％的量。25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述2-羟丙基-β-环糊精选自由以下组成的组：hp肠胃外级、hpb肠胃外级、hpb-lb肠胃外级、w7 hp5 pharma环糊精、w7 hp7 pharma环糊精、cyclo
tm
和vts-270/adrabetadex。26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体是人。27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用还包括：(a)在第一时间点处，向所述个体施用治疗有效第一剂量的2-羟丙基-β-环糊精；以及(b)在第二时间点处，向所述个体施用治疗有效第二剂量的2-羟丙基-β-环糊精。28.如权利要求27所述的方法，其中所述第二时间点在所述第一时间点之后不到一个月。
29.如权利要求26或27所述的方法，其中所述第二时间点在所述第一时间点之后至少4小时。30.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用通过静脉内施用进行。31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用还包括在12小时时间段内施用2-羟丙基-β-环糊精。32.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用还包括在10小时时间段内施用2-羟丙基-β-环糊精。33.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用还包括在8小时时间段内施用2-羟丙基-β-环糊精。34.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用还包括在6小时时间段内施用2-羟丙基-β-环糊精。35.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用还包括：(a)在第一时间点处，向所述个体施用治疗有效第一剂量的2-羟丙基-β-环糊精；(b)在第二时间点处，评估2-羟丙基-β-环糊精的血清、血浆或全血浓度；以及(c)当所述血清、血浆或全血浓度低于0.01mm时，向所述个体施用治疗有效第二剂量的2-羟丙基-β-环糊精。36.如权利要求35所述的方法，其中所述第二时间点在所述第-时间点的24小时内。37.一种药物组合物，所述药物组合物包含：一定量的2-羟丙基-β-环糊精，其有效地预防个体中的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量和/或大小增加；以及药学上可接受的赋形剂。38.一种药物组合物，所述药物组合物包含：一定量的2-羟丙基-β-环糊精，其有效地降低个体的胆固醇结晶栓塞(cce)和/或其症状的风险或预防胆固醇结晶栓塞(cce)和/或其症状；以及药学上可接受的赋形剂。39.如权利要求37或38所述的药物组合物，所述药物组合物被配制用于单剂量施用。40.如权利要求37-39中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物被配制用于静脉内施用。41.如权利要求37-40中任一项所述的药物组合物，其中所述2-羟丙基-β-环糊精的量是在向所述个体施用所述药物组合物后有效地使所述个体中的一种或多种氧化固醇的循环和/或全身水平增加至少约10％的量。42.如权利要求41所述的药物组合物，其中所述一种或多种氧化固醇是24s-羟基胆固醇、27-羟基胆固醇或两者。43.如权利要求37-42中任一项所述的药物组合物，其中所述2-羟丙基-β-环糊精的量是在向所述个体施用所述药物组合物后有效地使所述个体的血浆胆固醇结晶溶解能力(ccdc)增加至少约10％的量。44.如权利要求37-43中任一项所述的药物组合物，其中所述2-羟丙基-β-环糊精的量是在向所述个体施用所述药物组合物后有效地使所述个体中的abca1和/或abcg1的mrna水平增加至少约10％的量。45.一种试剂盒，所述试剂盒包括：(a)一个或多个容器；以及
(b)如权利要求37-44中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被容纳在所述一个或多个容器内。46.如权利要求45所述的试剂盒，所述试剂盒还包括(c)使用所述药物组合物预防个体中的循环胆固醇结晶和/或包含胆固醇结晶的凝块的量和/或大小增加并且/或者降低具有发展胆固醇结晶栓塞(cce)风险的个体的cce或其症状风险或者预防cce或其症状的说明书。47.如权利要求45或46所述的试剂盒，其中所述一个或多个容器中的至少一个是静脉输注袋。48.如权利要求45-47中任一项所述的试剂盒，其中所述一个或多个容器包括含有所述药物组合物和一种或多种附加活性药物成分的单个容器。49.如权利要求45-48中任一项所述的试剂盒，其中所述一个或多个容器包括含有所述药物组合物的第一容器和含有一种或多种附加活性药物成分的第二容器。50.如权利要求45-49中任一项所述的试剂盒，所述试剂盒还包括选自由以下组成的组的一个或多个附加部件：静脉输注袋、导管、管材、针头、注射器、溶液以及它们的任何组合。

技术总结
本文公开了用于预防个体发展循环(例如，血液、血浆、血清)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)或降低其风险、并且/或者预防个体中的循环(例如，血液、血浆、血清)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的量和/或大小增加或降低其风险、并且/或者改变个体中的循环(例如，血液、血浆、血清)胆固醇结晶(和/或包含胆固醇结晶的凝块)的形状的方法。本文还公开了预防个体的胆固醇结晶栓塞(CCE)和/或其症状或降低胆固醇结晶栓塞(CCE)和/或其症状的风险的方法。所述方法整体涉及向所述个体施用治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精。本文还提供了包含治疗有效量的2-羟丙基-β-环糊精和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。药学上可接受的赋形剂的药物组合物。药学上可接受的赋形剂的药物组合物。


技术研发人员：D
受保护的技术使用者：贝伦治疗公益公司
技术研发日：2021.08.27
技术公布日：2023/8/24