一种富马酸恩赛特韦的晶型及其制备方法、药物组合物和用途与流程

1.本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种富马酸恩赛特韦的晶型及其制备方法、药物组合物和用途。


背景技术：

2.药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类、多晶、共晶、无定形、水合物和溶剂合物等；同一药物分子的不同晶型，通常具有不同的物理属性，包括溶解性、吸湿性、流动性、稳定性和生物利用度等，这些差异可直接影响药物的疗效以及可开发性。稳定的晶型有利于增加临床应用中药物的安全性。因此，在药物商业化生产时应尽可能提供一种晶型稳定性高、生产方便、药学上可接受的药物分子。
3.富马酸恩赛特韦，中文名：(6e)-6-[(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮富马酸盐；英文名：ensitrelvir fumaric acid；cas：2757470-18-9；分子式：c
22h17
clf3n9o2·
c4h4o4；分子量：647.96；其结构如式i所示：恩赛特韦(ensitrelvir)由北海道大学和盐野义制药共同研发，是一种新冠病毒3cl蛋白酶抑制剂，其有效成分是富马酸恩赛特韦，2022年11月，在日本获得紧急批准，用于新型冠状病毒的治疗。其通过选择性抑制3cl蛋白酶，阻断新冠病毒的增殖。这一作用机制与此前获批的辉瑞新冠口服药奈玛特韦一致。根据药智数据和药物临床公开数据显示，与其他公司新冠药物相比，ensitrelvir是目前有效性最好、安全性最高、作用维持时间最长的药物。在核酸转阴、病毒清除、住院率、死亡率上均有优异的表现。该药的上市无疑对于新冠病毒的控制和治疗带来了巨大的好处。
[0004]
国际专利申请(公开号为wo2023027198a1)公开了富马酸恩赛特韦的一种结晶形态，该结晶形态的制备方法是将富马酸和乙酸乙酯加入恩赛特韦游离碱中，并在室温下搅拌，通过滤取固体并干燥得到。然而通过该方式获得的富马酸恩赛特韦晶型，其纯度和稳定性未知。中国专利（公告号为cn114591304b）公开了两种富马酸恩赛特韦的结晶形态，其晶
型a的制备方法是将富马酸恩赛特韦加入溶剂中配置得到悬浮液，在室温悬浮搅拌3-7天，分离悬浮液，干燥得到。该晶体形态制备时间长，生产效率低，不利于工业化放大生产，且通过数据对比，该专利与国际专利申请(公开号为wo2023027198a1)获得的晶型一致。另一结晶形态是通过恩赛特韦游离碱和富马酸在乙酸乙酯中搅拌，过滤得到的晶型b，但该方式获得的晶型纯度不高（97%），且专利数据显示其稳定性差，高湿条件下出现微结块或团聚，在光照下不稳定，出现颜色变化。因此，需研究富马酸恩赛特韦的新晶型及其制备方法，以满足药用市场商业化生产。


技术实现要素：

[0005]
为了克服现有富马酸恩赛特韦晶型存在的问题，本发明提供了一种富马酸恩赛特韦的晶型及其制备方法、药物组合物和用途。本发明提供的富马酸恩赛特韦的晶型与现有技术已经公开的晶型a和晶型b完全不同。本发明以更经济、更简便、重复性好的方法来制备富马酸恩赛特韦的新晶型c，该方法所得的晶型c纯度高、产品稳定性优良，适合工业化生产。
[0006]
本发明提供了式i所示富马酸恩赛特韦的晶型，其使用cu-kα辐射，以2θ值
±
0.2
°
表示的x射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括6.63、9.67、10.92、12.04、12.18、12.78、13.27、13.48、16.22、17.57、18.35、19.93、21.78、22.10、22.39、23.33、23.72、24.20、24.56、25.67、26.05、28.03、32.99；式i。
[0007]
进一步地，其使用cu-kα辐射，以2θ值
±
0.2
°
表示的x射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括15.09、19.13、20.64、26.38、28.40、30.40、34.15、35.52、37.47、39.21。
[0008]
进一步地，所述晶型的x射线粉末衍射图谱如图1所示。
[0009]
进一步地，所述晶型的差示扫描量热图谱如图2所示；所述差示扫描量热图谱中具有两个吸热峰，峰值为233
±
2℃的吸热峰和峰值为268℃
±
2℃的吸热峰。
[0010]
进一步地，所述晶型中恩赛特韦和富马酸的摩尔比例是1:1；所述晶型的纯度为99%以上，和/或单一杂质含量小于0.1%。
[0011]
本发明还提供了前述的晶型的制备方法，它包括如下步骤：将恩赛特韦固体溶解在溶剂中，再加入富马酸搅拌，使用不良溶剂析出晶体，干燥，即得。
[0012]
进一步地，所述溶剂为二氧六环、丁酮、乙腈、甲酸乙酯、乙酸乙酯、甲酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、4-甲基-2-戊酮和/或四氢呋喃中的一种或多种；和/或，所述不良溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯中的一种或多种；和/或，所述干燥的温度为60~100℃。
[0013]
优选地，所述溶剂为二甲亚砜；和/或，所述不良溶剂为二氯甲烷、甲醇或乙酸乙酯。
[0014]
本发明还提供了一种药物组合物，它包括前述的晶型以及药学上可接受的载体。
[0015]
进一步地，所述药物组合物中，前述的晶型重量百分比为0.1%-85%。
[0016]
本发明还提供了前述的晶型或前述的药物组合物在制备治疗新型冠状病毒的药物中的用途。
[0017]
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明提供了一种富马酸恩赛特韦新晶型及其制备方法，本发明制备富马酸恩赛特韦新晶型的方法简便，降低了反应溶剂的用量，减少了反应时间，简化了后处理过程，并且提高了反应收率。并且得到的富马酸恩赛特韦晶型纯度高（hplc＞98.5%），熔点高，与现有富马酸恩赛特韦晶型相比稳定性更好，满足ichq3c溶剂限度要求，质量更高，本发明得到的富马酸恩赛特韦晶型作为药品原料可有效延长药品有效期，且能够满足生产、加工、运输、储存的制药要求，也有利于常温下保存和质量控制。本发明实现了富马酸恩赛特韦新晶型收率高、纯度高、杂质少、品质好、反应可控的目标，制备方法具有成本低、三废少、绿色环保的优势，还利于工业化放大生产，应用前景广阔。
[0018]
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0019]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
[0020]
图1为实施例1制备得到的富马酸恩赛特韦晶型c的x射线粉末衍射图，图中横坐标为2θ[
º
]，纵坐标为强度(计数)。
[0021]
图2为实施例1制备得到的富马酸恩赛特韦晶型c的差示扫描量热(dsc)谱图。
[0022]
图3为实施例2制备得到的富马酸恩赛特韦晶型c的x射线粉末衍射图，图中横坐标为2θ[
º
]，纵坐标为强度(计数)。
[0023]
图4为实施例3制备得到的富马酸恩赛特韦晶型c的x射线粉末衍射图，图中横坐标为2θ[
º
]，纵坐标为强度(计数)。
[0024]
图5为对比例1制备得到的富马酸恩赛特韦晶型a的x射线粉末衍射图，图中横坐标为2θ[
º
]，纵坐标为强度(计数)。
[0025]
图6为对比例3制备得到的富马酸恩赛特韦晶型b的x射线粉末衍射图，图中横坐标为2θ[
º
]，纵坐标为强度(计数)。
[0026]
图7为实施例1制备得到的富马酸恩赛特韦晶型c在6个月加速稳定性实验后的x射
压力：（恒压）/流量（恒流）7.8psi（恒压）分流比：30：1加热箱温度：80℃定量环温度：90℃传输线温度：100℃进样瓶平衡时间：15mingc循环时间：25min实施例1、本发明富马酸恩赛特韦晶型c的制备取(6e)-6-[(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮固体(1.0g)加入3.0ml二甲基亚砜中配置得到溶清液体，加热溶清，趁热加入0.22g富马酸，搅拌反应30min，降温至室温，滴加3.0ml二氯甲烷，析出白色固体，干燥，获得晶型c(1.16g)，收率为95%，hpcl纯度＞99.9%，单一杂质含量低于0.1%。
[0034]
本发明富马酸恩赛特韦晶型c使用cu-ka辐射，得到的x射线粉末衍射图如图1所示，以2θ角度
±
2和晶面间距(d)表示，其具体衍射峰参数如表1所示。
[0035]
表1.富马酸恩赛特韦晶型c的具体衍射峰参数编号2θ[
°
]d值相对强度%16.6313.3234.9328.7710.093.0739.679.1456.62410.928.0912.58512.047.3511.69612.187.266.93712.786.9213.68813.276.6714.12913.486.5624.651014.086.283.591115.095.865.381216.225.46100.001316.775.283.181417.575.0448.511518.354.8329.961619.134.638.261719.374.574.761819.934.4519.591920.644.305.752020.874.251.982121.784.0719.592222.104.0213.64
2322.393.9724.132423.333.8141.982523.723.7510.212624.203.6743.082724.563.6224.972824.973.5642.882925.673.4692.693026.053.4125.053126.383.376.443226.723.333.073327.163.283.153428.033.1853.523528.403.149.823628.843.093.233729.623.011.493830.052.972.823930.402.949.454030.942.891.164131.402.844.164231.682.823.864332.292.773.054432.582.744.024532.992.7120.134633.502.674.544734.152.625.984834.662.581.134934.942.562.225035.522.526.445135.972.491.155236.332.471.275336.802.441.745436.992.422.435537.472.394.855637.772.371.255738.222.351.815839.212.295.72本发明富马酸恩赛特韦晶型c的差示扫描量热(dsc)谱图如图2所示，谱图中具有两个吸热峰，峰值为233
±
2℃的吸热峰和峰值为268℃
±
2℃的吸热峰。
[0036]
实施例2、本发明富马酸恩赛特韦晶型c的制备
取(6e)-6-[(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮固体(1.0g)加入1.0ml二甲基亚砜中配置得到溶清液体，加热溶清，趁热加入0.22g富马酸，搅拌反应30min，降温至室温，滴加6.0ml甲醇，析出白色固体，干燥，获得晶型c(1.16g)，收率为95%，hpcl纯度为99.9%。本实施例得到的晶型c的xrd图谱（见图3）与实施例1一致，可以证明得到的确实是富马酸恩赛特韦晶型c。
[0037]
实施例3、本发明富马酸恩赛特韦晶型c的制备取(6e)-6-[(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮固体(1.0g)加入1.0ml二甲基亚砜中配置得到溶清液体，加热溶清，趁热加入0.22g富马酸，搅拌30min，降温至室温，滴加6.0ml乙酸乙酯，析出白色固体，干燥，获得晶型c(1.14g)，收率为94%，hpcl纯度为99.9%。本实施例得到的晶型c的xrd图谱（见图4）与实施例1一致，可以证明得到的确实是富马酸恩赛特韦晶型c。
[0038]
实施例4、公斤级产品生产取(6e)-6-[(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮固体(3.4kg)加入9.12l二甲基亚砜中配置得到溶清液体，加热溶清，趁热加入967.40g富马酸，搅拌反应30min，降温至室温，滴加9.12l二氯甲烷，析出白色固体，干燥，获得晶型c(3.8kg)，收率为92%，hpcl纯度＞99.9%，单一杂质含量低于0.1%。本实施例得到的晶型c的xrd图谱与实施例1一致，可以证明得到的确实是富马酸恩赛特韦晶型c。
[0039]
对比例1、富马酸恩赛特韦其他晶型的制备取(6e)-6-[(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮固体(1.0g)加入1.0ml二甲基亚砜中配置得到溶清液体，加热溶清，趁热加入0.22g富马酸，搅拌30min，降温至室温，滴加6.0ml纯化水，析出白色固体，干燥，获得晶型a(1.12g)，收率为92%，hpcl纯度为99.9%。得到的晶型a的x射线粉末衍射图如图5所示。
[0040]
将实施例1~3和对比例1进行比较，发现使用的溶剂不同，得到的富马酸恩赛特韦晶型不同，如用二甲基亚砜作为溶剂成盐，使用甲醇、二氯甲烷（dcm）、乙酸乙酯（ea）作为不良溶剂析晶，可以得到晶型c，但使用纯化水作为不良溶剂析晶，得到的是晶型a。
[0041]
对比例2、公告号为cn114591304b的专利中晶型a的制备方法取(6e)-6-[(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮富马酸无定型粉末(15.2 mg)加入1.0ml乙酸乙酯配置得到悬浮液，在室温悬浮搅拌3-7天，分离悬浮液，固体真空干燥，得到白色固体，为富马酸恩赛特韦晶型a（13.45mg），收率为88.5%，hpcl纯度为99.9%。本对比例得到的晶型a的xrd图谱与对比例1一致，可以证明得到的确实是富马酸恩赛特韦晶型a。
[0042]
对比例3、公告号为cn114591304b的专利中晶型b的制备方法将(6e)-6-[(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(2.0g)与富马酸(475.10mg)在
乙酸乙酯(10 ml)中混合，并在室温下搅拌45 min。将悬浮液过滤得到白色固体的(6e)-6-[(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮富马酸晶型b (2.10g)，收率为85%，hpcl纯度为98%。得到的晶型b的x射线粉末衍射图如图6所示。
[0043] 以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
[0044]
试验例1、各富马酸恩赛特韦晶型的稳定性研究（1）对实施例1制备的富马酸恩赛特韦晶型c进行了6个月加速稳定性实验，将富马酸恩赛特韦晶型c存放于温度40
±
2℃，湿度：75%
±
5%的环境中，在加速稳定性实验前（0个月）和6个月后（加速6个月）对其性状、水分、熔点、纯度进行检测，并进行x-射线粉末衍射观察其晶型情况，结果如表2所示。
[0045]
表2.实施例1制备的富马酸恩赛特韦晶型c的6个月加速稳定性实验结果表2结果表明：实施例1制备的富马酸恩赛特韦晶型c在6个月加速稳定性实验后稳定性良好，外观和纯度与0个月基本一致，6个月加速稳定性实验后晶型仍然为晶型c，未发生解离或转晶。实施例1制备的富马酸恩赛特韦晶型c在6个月加速稳定性实验后的差示扫描量热(dsc)谱图如图10所示，结果与图2一致，同样说明本发明制备的富马酸恩赛特韦晶型c稳定性好。
[0046]
（2）对实施例1制备的富马酸恩赛特韦晶型c、对比例1制备的富马酸恩赛特韦晶型a和对比例3制备的富马酸恩赛特韦晶型b的稳定性进行研究。分别将富马酸恩赛特韦晶型a、晶型b和晶型c均匀分摊至敞口培养皿中，厚度约5mm，分别放置于高温（60℃）、高湿（92.5%，25℃）和光照（4500lx
±ꢀ
500lx）条件下，分别于5天、10天和30天取样，观察外观并检测纯度，并与0天的结果进行对比，晶型a、晶型b和晶型c的稳定性对比结果如表3所示。
[0047]
表3.晶型a、晶型b和晶型c的稳定性对比结果
表3结果显示：富马酸恩赛特韦晶型c在高温、高湿和光照下稳定性良好，在30天内均保持稳定的外观和纯度。富马酸恩赛特韦晶型a虽然外观无明显变化，但是纯度下降，说明本发明富马酸恩赛特韦晶型c的稳定性优于富马酸恩赛特韦晶型a。富马酸恩赛特韦晶型b在高湿条件下，出现微结块或团聚，在光照下不稳定，出现颜色变化，稳定性最差。
[0048]
由上述结果可知：与富马酸恩赛特韦其他晶型相比，本发明制备得到的富马酸恩赛特韦晶型c具有非常好的稳定性，有利于药品的制备、运输和储藏，保证药物使用的有效性和安全性。
[0049]
（3）对实施例1制备的富马酸恩赛特韦晶型c、对比例1制备的富马酸恩赛特韦晶型a和对比例3制备的富马酸恩赛特韦晶型b进行了6个月加速稳定性实验，将各晶型存放于温度40
±
2℃，湿度：75%
±
5%的环境中。在实验前（0个月）、实验后1个月、2个月和6个月后对各晶型外观和纯度进行了检测。结果如表4所示。
[0050]
表4.晶型a、晶型b和晶型c的6个月加速稳定性实验结果表4结果表明，富马酸恩赛特韦晶型c在40
±
2℃、相对湿度（rh）75%
±
5%条件下稳定性良好，在6个月内均保持稳定的外观和纯度。对比富马酸恩赛特韦晶型a、富马酸恩赛特韦晶型b加速6个月纯度数据可知，晶型c稳定性优于富马酸恩赛特韦晶型a和富马酸恩赛特
韦晶型b。
[0051]
（4）本发明还考察了实施例1~3制备的富马酸恩赛特韦晶型c的溶剂残留情况，采用气相色谱检测。溶剂残留检测结果如表5所示。图11为实施例1制备得到的富马酸恩赛特韦晶型c的溶剂残留谱图。
[0052]
表5.本发明富马酸恩赛特韦晶型c的溶剂残留检测结果表5结果表明，本发明制备得到的富马酸恩赛特韦晶型c，溶剂残留限度低于ichq3c限度要求，满足原料药的质量要求。图12为对比例1制备得到的富马酸恩赛特韦晶型a的溶剂残留谱图。对比例1获得产品溶剂残留过高，无法满足原料药质量要求，充分说明了晶型c制备方法更加优越。
[0053]
上述试验例1结果说明：与现有富马酸恩赛特韦晶型a和富马酸恩赛特韦晶型b相比，本发明制备的富马酸恩赛特韦晶型c稳定性优异。同时，本发明制备的富马酸恩赛特韦晶型c溶剂残留满足原料药的质量要求。此外，与现有制备富马酸恩赛特韦晶型的方法相比，本发明制备富马酸恩赛特韦晶型c的方法采用的反应溶剂体积更小，操作更简单，后处理方便，反应时间大大缩短，收率更高，产品质量更好。
[0054]
综上，本发明提供了一种富马酸恩赛特韦新晶型及其制备方法，本发明制备富马酸恩赛特韦新晶型的方法简便，降低了反应溶剂的用量，减少了反应时间，简化了后处理过程，并且提高了反应收率。并且得到的富马酸恩赛特韦晶型纯度高（hplc＞98.5%），熔点高，与现有富马酸恩赛特韦晶型相比稳定性更好，满足ichq3c溶剂限度要求，质量更高，本发明得到的富马酸恩赛特韦晶型作为药品原料可有效延长药品有效期，且能够满足生产、加工、运输、储存的制药要求，也有利于常温下保存和质量控制。本发明实现了富马酸恩赛特韦新晶型收率高、纯度高、杂质少、品质好、反应可控的目标，制备方法具有成本低、三废少、绿色环保的优势，还利于工业化放大生产，应用前景广阔。

技术特征：
1.式i所示富马酸恩赛特韦的晶型，其特征在于：其使用cu-kα辐射，以2θ值
±
0.2
°
表示的x射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括6.63、9.67、10.92、12.04、12.18、12.78、13.27、13.48、16.22、17.57、18.35、19.93、21.78、22.10、22.39、23.33、23.72、24.20、24.56、25.67、26.05、28.03、32.99；式i。2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于：其使用cu-kα辐射，以2θ值
±
0.2
°
表示的x射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括15.09、19.13、20.64、26.38、28.40、30.40、34.15、35.52、37.47、39.21。3.根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于：所述晶型的x射线粉末衍射图谱如图1所示。4.根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于：所述差示扫描量热图谱中具有两个吸热峰，峰值为233
±
2℃的吸热峰和峰值为268℃
±
2℃的吸热峰。5.根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于：所述晶型中恩赛特韦和富马酸的摩尔比例是1:1；所述晶型的纯度为99%以上，和/或单一杂质含量小于0.1%。6.权利要求1~5任一项所述的晶型的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：将恩赛特韦固体溶解在溶剂中，再加入富马酸搅拌，使用不良溶剂析出晶体，干燥，即得。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为二氧六环、丁酮、乙腈、甲酸乙酯、乙酸乙酯、甲酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、4-甲基-2-戊酮和/或四氢呋喃中的一种或多种；和/或，所述不良溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯中的一种或多种；和/或，所述干燥的温度为60~100℃。8.一种药物组合物，其特征在于：它包括权利要求1~5任一项所述的晶型以及药学上可接受的载体。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中，权利要求1~5任一项所述的晶型重量百分比为0.1%-85%。10.权利要求1~5任一项所述的晶型或权利要求8或9所述的药物组合物在制备治疗新型冠状病毒的药物中的用途。

技术总结
本发明提供了一种富马酸恩赛特韦的晶型及其制备方法、药物组合物和用途，属于医药化工技术领域。本发明晶型为式I所示富马酸恩赛特韦的晶型，其使用Cu-Kα辐射，以2θ值


技术研发人员：马川 王正林 晋继增 李雪鸣 冯志明 郭鹏
受保护的技术使用者：广安爱斯特药业有限公司
技术研发日：2023.07.20
技术公布日：2023/8/24