一种含硅酸盐陶瓷微球的可注射组织填充剂及其制备方法和应用

1.本发明涉及一种包含交联透明质酸和硅酸盐陶瓷微球的可注射组织填充剂的制备方法与应用，属于生物材料领域。


背景技术：

2.随着人们对审美要求的不断提高，越来越多的人们开始追求抗衰老和面部年轻化的医疗解决方案，医疗美容行业在全球范围内得到了迅速的发展。其中，注射美容作为非侵入性的微创手术，安全性高、效果即时且显著，是市场上最热门的医美项目。在众多填充材料中，透明质酸是人体皮肤真皮组织中最重要的组成成分之一，是大部分注射填充剂的主要成分。但是纯透明质酸维持时间短，常常需要反复注射来维持效果，无法满足长效填充的目的。
3.诱导性填充材料，是由一定比例的固体微球和载体凝胶复合而成。相对于传统的透明质酸凝胶填充材料，诱导性填充材料中的固体微球可以吸引成纤维细胞分泌胶原蛋白，因此，其在具备物理填充功能的同时，还可以刺激人体分泌胶原蛋白，完成自体胶原的填充，从而填充凝胶降解留下来的空袭，达到长期填充的效果。但目前的产品仍存在免疫原性、长期植入无法降解等不足之处。


技术实现要素：

4.针对上述具有胶原再生功能的填充剂存在的问题，本技术公开了一种具有良好的生物活性、生物相容性、长期的体内降解性且具有胶原与血管再生功能的组织填充剂及其制备方法和应用。
5.一方面，本发明提供了一种含硅酸盐陶瓷微球的可注射组织填充剂，包含交联透明质酸凝胶和硅酸盐陶瓷微球组成；所述硅酸盐陶瓷微球的组成为硅酸钙锂、硅酸镁锂、硅酸钙、硅酸锂、锌黄长石和镁黄长石中的至少一种。
6.本发明中，所述注射剂包含交联透明质酸和硅酸盐陶瓷微球。其中，硅酸盐陶瓷微球是一种具有优异生物活性的材料，其具有促进胶原、血管、皮肤等组织再生的功能，因而广泛用于组织工程中。一方面，硅酸盐陶瓷良好的生物相容性降低了填充剂的免疫原性，提高注射材料的安全性；另一方面，其良好的生物活性可以促进组织中血管和胶原的再生，起到长效填充的目的。本发明通过对该填充剂的结构、成分、流变性能、体外细胞相容性和体内的胶原与血管再生功能进行了系统的评估，以确定其是否能成为用于真皮填充的生物活性组织填充剂。此外，硅酸盐陶瓷微球作为一种生物活性陶瓷，其生物相容性良好，因此其引发的炎症较小，本发明填充剂不需要加入抗炎药物。
7.较佳的，所述硅酸盐陶瓷微球占填充剂质量百分比不超过50wt％，优选为5～30wt％。本发明中，硅酸盐陶瓷微球加入量过多会引起问题：首先是陶瓷的ph值较高，大量加入会在注入组织后引起组织微环境中ph值的过快升高，影响细胞的正常生理功能。其次，
但是大量的加入会引起注射力的提升，从而难以挤出，不便于使用。若是，少量硅酸盐陶瓷微球的加入会引起注射力的降低。
8.较佳的，所述硅酸盐陶瓷微球的颗粒尺寸为5～60μm，优选为10～50μm，更优选为20～45μm。其中，硅酸盐陶瓷微球的粒径过小无法起到填充效果，粒径过大无法通过细小针头注射使用。
9.较佳的，所述交联透明质酸凝胶包含交联透明质酸和磷酸盐缓冲液混合得到，交联度为20～90％；所述交联透明质酸凝胶中交联透明质酸的质量浓度为0.5～5wt％。
10.较佳的，所述的硅酸盐陶瓷微球通过降解并释放出硅离子、钙离子和锂离子。
11.较佳的，所述含硅酸盐陶瓷微球的可注射组织填充剂具有剪切稀化的特性；通过25g的针头实现含硅酸盐陶瓷微球的可注射组织填充剂的注射，所述注射所需注射力在0～100n之间。
12.另一方面，本发明提供了一种含硅酸盐陶瓷微球的可注射组织填充剂的制备方法，包括：(1)将透明质酸和交联剂通过化学交联得到交联透明质酸，再与磷酸盐缓冲溶液混合，得到交联透明质酸凝胶；(2)透明质酸凝胶和硅酸盐陶瓷微球混合后进行搅拌，得到所述含硅酸盐陶瓷微球的可注射组织填充剂。
13.较佳的，步骤(1)中，所述硅酸盐陶瓷微球的制备方法包括：先制备硅酸盐陶瓷的前驱体溶胶，再通过溶胶-喷雾的方法得到；所述硅酸盐陶瓷的前驱体溶胶的原料包含正硅酸乙酯、硝酸和无机盐中的至少一种；所述无机盐为钙盐、锂盐、锌盐、镁盐及其复合盐类中的至少一种。
14.较佳的，步骤(1)中，所述交联剂为丁二醇二缩水甘油醚(bdde)、二甲基亚砜、二乙烯基砜、甲基丙烯酸缩水甘油醚中的至少一种；所述化学交联的温度为40～60℃，时间为2～8小时。其中，透明质酸与交联剂的质量比为(5～15)：1。优选为10：1。
15.再一方面，本发明提供了一种上述含硅酸盐陶瓷微球的可注射组织填充剂在制备医疗美容材料中的应用。
16.有益效果：本发明将具有生物活性的硅酸盐微球作为新型组织填充剂的分散质，在注射入皮肤之后，该生物陶瓷微球降解产生的硅、钙、锂等元素可以促进血管和胶原的再生，从而诱导皮肤细胞完成自体胶原的填充，从而发挥长效的组织填充效果。因此，本发明制备的可注射组织填充剂在医疗美容领域应用上具有广泛的前景。
附图说明
17.图1为硅酸钙锂微球的晶相和微观形貌表征。a)为所制备的硅酸钙锂陶瓷微球的xrd图谱。b)为所制备的硅酸钙锂陶瓷微球的sem图像。结果表明硅酸钙锂微球的成功制备，并且微球呈现出球形度良好的结构。
18.图2为对比例1和实施例1-4所得不同陶瓷微球含量的组织填充剂的微观形貌。ha为交联透明质酸凝胶，lcs为硅酸钙锂陶瓷微球。(a1-a5)为制备后的组织填充剂的形貌，(b1-b5)为浸泡pbs14天后的组织填充剂的微观形貌。结果显示微球均匀分散在透明质酸凝
胶中，浸泡后无明显的降解，表明其可以起到长时间的物理填充作用。
19.图3为对比例1和实施例1-4所得不同陶瓷微球含量的组织填充剂的溶胀率。随着陶瓷含量的增加，组织填充剂的溶胀率有所降低。
20.图4为对比例1和实施例1-4所得不同陶瓷微球含量的组织填充剂的离子释放浓度。(a)为li离子释放曲线，(b)为si离子释放曲线。随着陶瓷微球加入量的增加，填充剂释放的离子浓度增加。
21.图5为对比例1和实施例1-4所得不同陶瓷微球含量的组织填充剂的流变性能。(a)为复合粘度，(b)为损耗模量，(c)为储能模量。随着陶瓷微球加入量的增加，填充剂的粘度、损耗模量和储能模量都增加。
22.图6为对比例1和实施例1-4所得不同陶瓷微球含量的组织填充剂的生物学性能。(a)为人脐静脉内皮细胞的增殖，(b)为成人真皮成纤维细胞的增殖。
23.图7为经过对比例1和实施例1-4所得组织填充剂培养后人脐静脉内皮细胞的铺展状态。其中fitc为细胞骨架染料，dapi为细胞核染料，merge为两者叠加后的图像。结果显示，适当浓度的陶瓷含量对细胞铺展状态无明显影响，而过量的陶瓷含量会不利于细胞铺展。
24.图8为经过对比例1和实施例1-4所得组织填充剂培养后人真皮成纤维细胞的铺展状态。其中fitc为细胞骨架染料，dapi为细胞核染料，merge为两者叠加后的图像。结果显示，适当浓度的陶瓷含量对细胞铺展状态无明显影响，而过量的陶瓷含量会不利于细胞铺展。
25.图9为对比例1和实施例1-4所得组织填充剂培养所培养的内皮细胞vegf(成血管相关基因)的表达数据。结果显示，适当陶瓷添加浓度的组织填充剂具有促进细胞成血管相关基因的表达。
26.图10为对比例1和实施例2-4所得不同的组织填充剂的裸鼠皮肤填充效果光学照片。经过8周后，填充剂仍呈现出物理填充效果，且填充剂所在部位有明显的血管长入。
27.图11为裸鼠皮肤固定后的光学照片。实施例2-4所得注射该填充剂的皮肤皱纹出现了明显的减少。
28.图12为皮肤组织的he染色图片。
29.图13为皮肤中羟脯氨酸(hyp)的含量。其中注射ha-10lcs的皮肤组织中hyp含量最高。hyp为胶原蛋白一种成分，故注射后可以刺激组织中胶原蛋白的分泌，达到长久填充的目的。
30.图14为组织中血管相关蛋白cd31的免疫荧光染色图片。结果表明注射组织填充剂的皮肤组织中cd31蛋白含量明显增加。
31.图15为组织中i型胶原的免疫荧光染色图片。结果表明注射组织填充剂的皮肤组织中胶原含量明显增加。
具体实施方式
32.以下通过下述实施方式进一步说明本发明，应理解，下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。
33.本公开中，可注射组织填充剂包含交联透明质酸和硅酸盐陶瓷微球。其中，硅酸盐
陶瓷微球的质量分数为0～50％，优选为5～30％。在上述含量范围内，可以避免陶瓷含量过多导致粘度增加，推挤力增大，难以直接应用，也可以避免含量过低导致前期过快降解，无法起到前期填充的作用。其中，硅酸盐陶瓷微球，粒径为5～60μm，优选为20～45μm。其中，组织填充剂，其可以促进人表皮成纤维细胞的成血管相关基因和胶原蛋白相关基因的表达。所述组织填充剂在注射后，可以促进皮肤中胶原与血管的再生。
34.在可选的实施方式中，所述组织填充剂在0.01和100hz下其损耗模量(loss modulus)在10～10000pa之间，储能模量(storage modulus)在100～100000pa之间。组织填充剂，其溶胀度在0～4000％之间。
35.在可选的实施方式中，所述组织填充剂，在细胞培养基中可以释放离子，li离子浓度在0-400ppm，si离子浓度在0-400ppm。
36.以下示例说明所述组织填充剂的制备方法。
37.以硅酸钙锂陶瓷微球(以下简称为lcs)和bdde交联的质量分数为2％透明质酸凝胶(以下简称为ha)为主要成分，具体说明制备方法。应注意，其他硅酸盐生物陶瓷(硅酸钙、硅酸钙、硅酸锶、锌黄长石、镁黄长石等)和其他交联剂交联的透明质酸凝胶同样适用于本方法。所制备的ha-lcs组织填充剂具有优异的生物活性，可以促进血管和胶原的再生，可应用于医疗美容领域。本发明中，硅酸盐陶瓷微球的优势在于，可以释放出多种生物活性无机离子(包括si、li、ca、mg、zn等)，这些无机离子具有多种特殊的生物学功能(促进血管再生，促进胶原分泌以及促进受损组织修复等)。
38.硅酸盐陶瓷微球是通过溶胶—喷雾造粒法制备而成，根据不同的陶瓷成分选择不同的原料。当陶瓷为lcs时，其原料为正硅酸乙酯、2m硝酸、四水硝酸钙和硝酸锂。将上述原料按顺序混合后，得到溶胶。将溶胶通过喷雾造粒机器得到lcs陶瓷微球。本发明利用喷雾干燥机的喷头将溶胶溶液喷射成小液滴，在一定的温度下，溶胶液滴变为干燥的凝胶，从而制备出微米级的陶瓷微球。溶胶原料比例与对应硅酸盐中金属元素和硅的摩尔比相同，理论固含量(理论上形成硅酸盐的量)为5～30％，优选为5～15％。
39.本发明用到的透明质酸凝胶通过化学交联法制备而成。将透明质酸溶解在含0.5～1.5％(优选1％)naoh的去离子水中后，使其溶胀至透明。之后加入bdde交联剂，使用机械搅拌装置搅拌均匀后，放置于50℃环境下交联3h，加入hcl中和后，在pbs透析24h以上，之后使用pbs调整透明质酸质量分数为2％，经搅拌均匀后得到所述需透明质酸凝胶。交联透明质酸所用透明质酸的分子量优选为1.0～1.8mda。制备交联透明质酸的交联温度为40-60℃，优选为50℃，交联时间为2～8h，优选为3h。此外，交联透明质酸所用的交联剂还可为二甲基亚砜、二乙烯基砜、甲基丙烯酸缩水甘油醚中的至少一种。所得透明质酸的交联度可为20～90％。所得交联透明质酸的浓度为0.5～5％，优选为2％。
40.将lcs微球和ha凝胶按照质量比例混合后，通过机械搅拌混合均匀，得到均匀的具有胶原与血管再生的ha-lcs组织填充剂。
41.硅酸钙锂陶瓷微球的晶相和微观形貌通过x射线衍射(xrd)和扫描电子显微镜(sem)对制备的lcs微球的成分和形貌进行表征。其成分为li2ca4si4o
13
，形貌为球形度良好的微球结构(参见图1)。
42.组织填充剂的微观形貌通过sem对所制备的组织填充剂的形貌进行表征，其中透明质酸凝胶呈现多孔结
构，lcs微球均匀的分布在透明质酸之中。在pbs中浸泡14天后，其形貌未有明显的改变，表明其具有一定的稳定性，在一定时间内可以起到物理填充的作用(参见图2)。
43.组织填充剂的溶胀将所制备的组织填充剂冷冻干燥后得到干燥块体，其质量记为m1，将其浸泡在pbs中24h，擦干表明水分后称重，记为m2，计算(m2-m1)/m1*100％，得到其溶胀率，随着lcs含量的增加，其溶胀率下降(参见图3)。
44.组织填充剂的离子释放将0.2ml的组织填充剂，加入到15ml离心管中，在真空干燥箱中抽真空脱气0.5h后，加入5ml的dmem(dulbecco's modified eagle medium)培养基，并在1天、4天、7天、14天分别取样，使用电感耦合等离子体原子发射光谱(icp)测量液体中离子浓度，其中li、si离子浓度为0-400ppm。随着lcs微球添加量的增加，离子释放浓度增加(参见图4)。
45.组织填充剂的流变性能使用流变仪对不同陶瓷含量的组织填充剂进行流变学测试，测量不同频率下，其复合粘度、损耗模量和储能模量的变化。结果表明，不同陶瓷微球含量的组织填充剂均具备剪切稀化的特性，且其储能模量大于损耗模量，表明其在此频率下更偏向于粘弹性固体，有利于组织的填充(参见图5)。
46.组织填充剂的细胞生物学效应表征使用组织填充剂对人真皮成纤维细胞(hdf)和人脐静脉内皮细胞(huvec)进行培养，研究组织填充剂对其铺展、增殖和基因表达的研究。发现组织填充剂可以促进细胞的增殖和铺展，但是高lcs微球浓度的组织填充剂由于释放离子使培养基的ph值过度升高，不利于细胞的铺展和增殖。同时发现适合浓度的组织填充剂可以huvec中成血管相关基因的表达(参见图6-9)。
47.组织填充剂的体内生物学效应表征在裸鼠皮肤表面进行钙三醇的擦涂，破坏皮肤中胶原纤维，将组织填充剂注射进裸鼠皮下，分别在0、1、4、8周进行光学照片拍摄，发现组织填充剂有较长时间的物理填充效果。8周后取材，组织填充剂周围有明显的血管长入。对皮肤组织固定后拍摄，发现注射组织填充剂后的皮肤皱纹出现了明显的减少。对组织进行表征后，发现注射组织填充剂的皮肤组织中，其胶原的含量升高，并且血管相关蛋白和胶原蛋白呈现出高表达(参见图10-15)。
48.综上所述，本发明的目的是制备出一种包含交联透明质酸和硅酸盐陶瓷微球，且具有具有胶原和血管再生功能的组织填充剂。所述组织填充剂将具有生物活性的硅酸盐陶瓷和具有良好生物相容性的透明质酸凝胶均匀混合后制备而成。该填充剂可以刺激皮肤组织中胶原的再生，起到自身胶原长久填充的目的，并且该填充剂制备简单，可以大规模制造，促进了硅酸盐生物陶瓷在医疗美容领域中的应用。
49.下面进一步例举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
50.实施例1ha-30lcs生物活性组织填充剂的制备
(1)将144g去离子水加入到208.3g(1mol)正硅酸乙酯(teos)中，搅拌10min后加入80ml的2m hno3溶液，搅拌1h至溶液透明。之后加入236.3g(1mol)四水硝酸钙(ca(no3)2·
4h2o)，搅拌1h后，加入34.6g(0.5mol)硝酸锂(lino3)，搅拌3h后加入675.5g的去离子水继续搅拌1h，得到硅酸钙锂溶胶；(2)将机器参数设置为喷头转速300hz、进料速度40r、干燥温度280℃。将溶胶放入机器的进料口进行喷雾造粒，得到硅酸钙锂凝胶微球；(3)将凝胶微球放入烧结炉中进行烧结，烧结温度为940℃，得到硅酸钙锂陶瓷微球；(4)取0.35g naoh加入到31.15g去离子水中，搅拌10min后加入3.5g ha粉体，以50r的速度搅拌2h后加入0.35g bdde，继续搅拌1h后，放入50℃水浴锅中静置3h。取出后加入7g 1m hcl，放置8h后在pbs中透析24h(每8h换液一次)。透析结束后向所得块体中加pbs至总重为150g，搅拌2h后得到2％的ha水凝胶；(5)取3g硅酸钙锂陶瓷微球与7g的透明质酸凝胶混合搅拌0.5h，得到含陶瓷量30％的ha-30lcs生物活性组织填充剂。
51.实施例2ha-20lcs生物活性组织填充剂的制备本实施例2制备过程参照实施例1，区别在于步骤(5)中陶瓷微球和透明质酸凝胶的量分别为2g和8g。
52.实施例3ha-10lcs生物活性组织填充剂的制备本实施例3制备过程参照实施例1，区别在于步骤(5)中陶瓷微球和透明质酸凝胶的量分别为1g和9g。
53.实施例4ha-5lcs生物活性组织填充剂的制备本实施例4制备过程参照实施例1，区别在于步骤(5)中陶瓷微球和透明质酸凝胶的量分别为0.5g和9.5g。
54.实施例5ha-10lms(硅酸镁锂)生物活性组织填充剂的制备(1)将144g去离子水加入到208.3g(1mol)正硅酸乙酯(teos)中，搅拌10min后加入80ml的2m hno3溶液，之后搅拌1h至溶液透明。之后加入170.95g(0.6667mol)六水硝酸镁(mg(no3)2·
6h2o)，搅拌1h后，加入46.13g(0.6667mol)硝酸锂(lino3)，搅拌3h后加入462.89g的去离子水继续搅拌1h，得到硅酸镁锂溶胶；(2)将机器参数设置为喷头转速300hz、进料速度40r、干燥温度280℃。将溶胶放入机器的进料口进行喷雾造粒，得到硅酸镁锂凝胶微球；(3)将凝胶微球放入烧结炉中进行烧结，烧结温度为950℃，得到硅酸镁锂陶瓷微球；(4)取0.35g naoh加入到31.15g去离子水中，搅拌10min后加入3.5g ha粉体，以50r的速度搅拌2h后加入0.35g bdde，继续搅拌1h后，放入50℃水浴锅中静置3h。取出后加入7g 1m hcl，放置8h后在pbs中透析24h(每8h换液一次)。透析结束后向所得块体中加pbs至总重为150g，搅拌2h后得到2％的ha水凝胶；(5)取1g硅酸镁锂陶瓷微球与9g的透明质酸凝胶混合搅拌0.5h，得到含陶瓷量10％的ha-10lms生物活性组织填充剂。
55.实施例6ha-10cs(硅酸钙)生物活性组织填充剂的制备
(1)将144g去离子水加入到208.3g(1mol)正硅酸乙酯(teos)中，搅拌10min后加入80ml的2m hno3溶液，之后搅拌1h至溶液透明。之后加入236.3g(1mol)四水硝酸钙(ca(no3)2·
4h2o)，搅拌3h后，加入795.4g去离子水后搅拌1h得到硅酸钙溶胶；(2)将机器参数设置为喷头转速300hz、进料速度40r、干燥温度280℃。将溶胶放入机器的进料口进行喷雾造粒，得到硅酸钙凝胶微球；(3)将凝胶微球放入烧结炉中进行烧结，烧结温度为950℃，得到硅酸钙陶瓷微球；(4)取0.35g naoh加入到31.15g去离子水中，搅拌10min后加入3.5g ha粉体，以50r的速度搅拌2h后加入0.35g bdde，继续搅拌1h后，放入50℃水浴锅中静置3h。取出后加入7g 1m hcl，放置8h后在pbs中透析24h(每8h换液一次)。透析结束后向所得块体中加pbs至总重为150g，搅拌2h后得到2％的ha水凝胶；(5)取1g硅酸钙陶瓷微球与9g的透明质酸凝胶混合搅拌0.5h，得到含陶瓷量10％的ha-10cs生物活性组织填充剂。
56.实施例7ha-10czs(锌黄长石)生物活性组织填充剂的制备(1)将144g去离子水加入到208.3g(1mol)正硅酸乙酯(teos)中，搅拌10min后加入80ml的2m hno3溶液，搅拌1h至溶液透明。之后加入236.3g(1mol)四水硝酸钙(ca(no3)2·
4h2o)，搅拌1h后，加入148.75g(0.5mol)的六水硝酸锌(zn(no3)2·
6h2o)，搅拌3h后加入893.55g的去离子水继续搅拌1h，得到锌黄长石溶胶；(2)将机器参数设置为喷头转速300hz、进料速度40r、干燥温度280℃。将溶胶放入机器的进料口进行喷雾造粒，得到锌黄长石凝胶微球；(3)将凝胶微球放入烧结炉中进行烧结，烧结温度为1350℃，得到锌黄长石陶瓷微球；(4)取0.35g naoh加入到31.15g去离子水中，搅拌10min后加入3.5g ha粉体，以50r的速度搅拌2h后加入0.35g bdde，继续搅拌1h后，放入50℃水浴锅中静置3h。取出后加入7g 1m hcl，放置8h后在pbs中透析24h(每8h换液一次)。透析结束后向所得块体中加pbs至总重为150g，搅拌2h后得到2％的ha水凝胶；(5)取1g锌黄长石陶瓷微球与9g的透明质酸凝胶混合搅拌0.5h，得到含陶瓷量10％的ha-10czs生物活性组织填充剂。
57.实施例8ha-10cms(镁黄长石)生物活性组织填充剂的制备(1)将144g去离子水加入到208.3g(1mol)正硅酸乙酯(teos)中，搅拌10min后加入80ml的2m hno3溶液，搅拌1h至溶液透明。之后加入236.3g(1mol)四水硝酸钙(ca(no3)2·
4h2o)，搅拌1h后加入128.21(0.5mol)的六水硝酸镁(mg(no3)2·
6h2o)，搅拌3h后加入708.69g的去离子水继续搅拌1h，得到镁黄长石溶胶；(2)将机器参数设置为喷头转速300hz、进料速度40r、干燥温度280℃。将溶胶放入机器的进料口进行喷雾造粒，得到镁黄长石凝胶微球；(3)将凝胶微球放入烧结炉中进行烧结，烧结温度为1300℃，得到镁黄长石陶瓷微球；(4)取0.35g naoh加入到31.15g去离子水中，搅拌10min后加入3.5g ha粉体，以50r的速度搅拌2h后加入0.35g bdde，继续搅拌1h后，放入50℃水浴锅中静置3h。取出后加入7g 1m hcl，放置8h后在pbs中透析24h(每8h换液一次)。透析结束后向所得块体中加pbs
至总重为150g，搅拌2h后得到2％的ha水凝胶；(5)取1g镁黄长石陶瓷微球与9g的透明质酸凝胶混合搅拌0.5h，得到含陶瓷量10％的ha-10cms生物活性组织填充剂。
58.对比例1ha组织填充剂的制备本对比例1制备过程参照实施例1中的步骤(4)，得到的ha凝胶即为ha组织填充剂。
59.以上所述实施例均为本发明部分实验数据，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则之内所做的任何修改，等同替换，改进，应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种含硅酸盐陶瓷微球的可注射组织填充剂，其特征在于，包含交联透明质酸凝胶和硅酸盐陶瓷微球组成；所述硅酸盐陶瓷微球的组成为硅酸钙锂、硅酸镁锂、硅酸钙、硅酸锂、锌黄长石和镁黄长石中的至少一种。2.根据权利要求1所述的含硅酸盐陶瓷微球的可注射组织填充剂，其特征在于，所述硅酸盐陶瓷微球占填充剂质量百分比不超过50wt％，优选为5～30wt％。3.根据权利要求1或2所述的含硅酸盐陶瓷微球的可注射组织填充剂，其特征在于，所述硅酸盐陶瓷微球的颗粒尺寸为5～60μm，优选为10～50μm，更优选为20～45μm。4.根据权利要求1-3中任一项所述的含硅酸盐陶瓷微球的可注射组织填充剂，其特征在于，所述交联透明质酸凝胶包含交联透明质酸和磷酸盐缓冲液混合得到，交联度为20～90％；所述交联透明质酸凝胶中交联透明质酸的质量浓度为0.5～5wt％；。5.根据权利要求1-4中任一项所述的含硅酸盐陶瓷微球的可注射组织填充剂，其特征在于，所述的硅酸盐陶瓷微球通过降解并释放出硅离子、钙离子和锂离子。6.根据权利要求1-5中任一项所述的含硅酸盐陶瓷微球的可注射组织填充剂，其特征在于，所述含硅酸盐陶瓷微球的可注射组织填充剂具有剪切稀化的特性；通过25g的针头实现含硅酸盐陶瓷微球的可注射组织填充剂的注射，所述注射所需注射力在0～100n之间。7.一种如权利要求1-6中任一项所述的含硅酸盐陶瓷微球的可注射组织填充剂的制备方法，其特征在于，包括：(1)将透明质酸和交联剂通过化学交联得到交联透明质酸，再与磷酸盐缓冲溶液混合，得到交联透明质酸凝胶；(2)透明质酸凝胶和硅酸盐陶瓷微球混合后进行搅拌，得到所述含硅酸盐陶瓷微球的可注射组织填充剂。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述硅酸盐陶瓷微球的制备方法包括：先制备硅酸盐陶瓷的前驱体溶胶，再通过溶胶-喷雾的方法得到；所述硅酸盐陶瓷的前驱体溶胶的原料包含正硅酸乙酯、硝酸和无机盐中的至少一种；所述无机盐为钙盐、锂盐、锌盐、镁盐及其复合盐类中的至少一种。9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述交联剂为丁二醇二缩水甘油醚(bdde)、二甲基亚砜、二乙烯基砜、甲基丙烯酸缩水甘油醚中的至少一种；所述化学交联的温度为40～60℃，时间为2～8小时。10.一种如权利要求1-6中任一项所述的含硅酸盐陶瓷微球的可注射组织填充剂在制备医疗美容材料中的应用。

技术总结
本发明涉及一种含硅酸盐陶瓷微球的可注射组织填充剂及其制备方法和应用。所述含硅酸盐陶瓷微球的可注射组织填充剂包含交联透明质酸凝胶和硅酸盐陶瓷微球组成；所述硅酸盐陶瓷微球的组成为硅酸钙锂、硅酸镁锂、硅酸钙、硅酸锂、锌黄长石和镁黄长石中的至少一种。锌黄长石和镁黄长石中的至少一种。锌黄长石和镁黄长石中的至少一种。


技术研发人员：朱钰方 黄金洲 吴成铁 郇志广
受保护的技术使用者：中国科学院上海硅酸盐研究所
技术研发日：2023.05.24
技术公布日：2023/9/5