一种实时的微粒过滤效果测量装置及系统

1.本发明涉及药品质控测量领域，具体涉及一种实时的微粒过滤效果测量装置及系统。


背景技术：

2.注射剂生产中的颗粒检测是注射剂质量控制的重要项目，影响着注射剂的安全性及有效性。颗粒主要包括可见颗粒和亚可见颗粒（sub-visible particle，sbvp），美国药典usp《788》和中国药典cp0903中均对注射剂亚可见颗粒（不溶性微粒）的检测方法和限度进行了明确的规定。近几年，随着生物制品的技术发展，越来越对的抗体注射剂被用于临床。目前，再检测抗体中不溶性微粒时，美国药典推荐的光阻法是检测的首选方案。但是光阻法需要抽样取样，检测过程相对繁琐，耗时的同时，不能即时反馈。


技术实现要素：

3.本技术的目的在于，针对上述问题本技术提供一种实时的微粒过滤效果测量装置及系统，其在实时、智能化质控待测药液中的品质，同时，能够更加精准的对待测药液进行质控。
4.本技术提供了一种实时的微粒过滤效果测量装置，所述装置包括过滤部和检测部，所述过滤部包括过滤装置、位于过滤装置两侧的第一压力检测结构和第二压力检测结构；所述检测部包括流式成像颗粒分析装置、计算机；所述过滤装置用于过滤待测药液中的杂质；所述第一压力检测结构和第二压力检测结构用于测量过滤装置两侧的药液压力监测压力差；所述计算机内置图像分析与处理软件，用于对图像进行分析，计算图像中的亚可见颗粒大小、浓度和/或数量；所述流式成像颗粒分析装置用于在待测药液流入时采集图像数据并经由视频接口传送到所述计算机上；
5.测量时，待测药液流经液体传输管依次流经第一压力检测结构、过滤装置、第二压力检测结构、流式成像颗粒分析装置，在待测药液流入流式成像颗粒分析装置时，实时采集图像数据，传送到所述计算机上，由计算机对图像进行分析，实时测量待测药液中的亚可见颗粒大小、浓度和/或数量。
6.进一步，所述流式成像颗粒分析装置以并联的方式连接到第二压力检测结构下游的液体传输管上，并联于液体传输管的流式成像颗粒分析装置上下游分别连接一个阀门，需要对待测药液抽样测量时，打开上下游的阀门，部分待测药液流经流式成像颗粒分析装置，在部分待测药液流入流式成像颗粒分析装置时，实时采集图像数据，传送到所述计算机上，由计算机对图像进行分析，实时测量待测药液中的亚可见颗粒大小、浓度和/或数量。
7.进一步，所述过滤部还包括储液装置，所述储液装置用于储存待测药液，上端通过气管与压缩空气连接，用于对待测药液加压，加压后的待测药液流入第一压力检测结构；优选的，所述储液装置上还连接泄压装置，当泄压装置开启时用于释放储液装置内部的压缩空气。具体的，所述储液装置为储液罐，所述泄压装置为泄压阀，泄压阀焊接在储液罐罐体，
当压力过大时，打开泄压阀，释放储液罐内部压缩空气，提高安全性。
8.进一步，所述过滤装置以可拆卸的方式连接到液体传输管上。优选的，所述过滤装置以鲁尔接口与液体传输管道连接并固定。过滤装置可根据使用情况及使用寿命进行更换。
9.可选的，过滤装置内含有滤膜，根据待测药品的不同选择不同孔径的滤膜。
10.进一步，所述液体传输管上还连接阀门，所述阀门位于第一压力检测结构上游，用于控制液体传输管内待测药液的流量。
11.进一步，所述液体传输管上还连接有转子流量计，所述转子流量计位于第二压力检测结构下游，用于测量液体传输管内待测药液的流量。
12.所述流式成像颗粒分析装置是基于流动成像法（fim），流动成像法结合微流体和光学显微镜技术，可快速大量地自动捕捉图像，这些图像可以用来分析待测药液中颗粒的浓度、大小分布及形态。尤其是当待测药品为蛋白抗体等生物制品时，使用光阻法进行待测药品不溶性微粒测试时，可能无法检测出透明度较高、对光不敏感的蛋白粒子，对于聚集蛋白，流动成像法获得的粒子浓度将比光阻法获得的粒子浓度更准确。
13.进一步，所述计算机内置图像分析与处理软件，用于对图像进行分析，具体分析方法为：获取待测药液的图像序列；基于所述图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒；对所述亚可见颗粒进行特征提取得到亚可见颗粒的特征；基于所述亚可见颗粒的特征得到亚可见颗粒的粒径和/或颗粒类型；
14.分别统计粒径在不同区间范围和/或不同颗粒类型的亚可见颗粒浓度和/或数量。
15.可选的，对所述亚可见颗粒进行特征提取得到亚可见颗粒的特征；基于所述亚可见颗粒的特征得到亚可见颗粒的粒径；分别统计粒径在不同区间范围的亚可见颗粒浓度和/或数量。优选的，基于所述亚可见颗粒的特征得到亚可见颗粒的粒径；以25μm为分界线，分别统计粒径在≥25μm、2μm-25μm区间范围的亚可见颗粒浓度和/或数量。优选的，所述亚可见颗粒的特征包括下列特征中的任意一种或几种：强度、密实度、球形度。
16.可选的，对所述亚可见颗粒进行特征提取得到亚可见颗粒的特征；基于所述亚可见颗粒的特征得到亚可见颗粒的颗粒类型；分别统计不同颗粒类型的亚可见颗粒浓度和/或数量。所述亚可见颗粒的特征包括下列特征中的任意一种或几种：粒径、透明度、强度、边缘梯度、密实度、粗糙度、球形度、颜色特征。
17.进一步，所述分割采用下列方法中的任意一种或几种实现：区域生长算法、区域分裂合并算法、分水岭算法、u-net++、segnet、pspnet、deeplab、yolo、ssd、faster r-cnn、mask r-cnn、resnet；本技术提供了一种实时的微粒过滤效果测量系统，所述系统包括过滤部和检测部；所述过滤部用于过滤待测药液中的杂质；所述检测部用于在待测药液流入时采集图像数据并经由视频接口传送到所述计算机上；所述计算机内置图像分析与处理软件，用于对图像进行分析，计算图像中的亚可见颗粒大小、浓度和/或数量；
测量时，待测药液流经液体传输管流经过滤部和检测部，在待测药液流入检测部时，检测部实时采集图像数据，传送到计算机上，由计算机对图像进行分析，实时测量待测药液中的亚可见颗粒大小、浓度和/或数量；
18.所述计算机对图像进行分析方法为：获取待测药液的图像序列，基于所述图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒；对所述亚可见颗粒进行特征提取得到亚可见颗粒的特征；基于所述亚可见颗粒的特征得到亚可见颗粒的粒径和/或颗粒类型；分别统计粒径在不同区间范围和/或不同颗粒类型的亚可见颗粒浓度和/或数量。
19.进一步，根据所述亚可见颗粒浓度和/或数量得到待测药液合格或不合格的质控结果。
20.进一步，根据质控结果调控压力、流量、过滤装置中滤膜材质、孔径、面积、载量等。示例性的，根据质控结果考察过滤装置与待测药液是否兼容；根据质控结果考察压力、流量等工艺参数的可行性。
21.进一步，所述待测药液包括下列制品中的任意一种或几种：菌苗、疫苗、毒素、类毒素、免疫血清、血液制品、免疫球蛋白、抗原、变态反应原、细胞因子、激素、单克隆抗体、抗体偶联药物、dna重组产品。
22.进一步，所述统计粒径在≥25μm、2μm-25μm区间范围的亚可见颗粒浓度和/或数量还包括对不同粒径大小的亚可见颗粒进行再分组，得到2μm-10μm、10μm-25μm、25μm-100μm这三个区间范围的亚可见颗粒浓度和/或数量；优选的，所述区间范围还包括下列区间中的任意一种或几种：2μm-5μm、5μm-10μm、10μm-25μm、25μm-50μm、50μm-100μm。
23.所述不同亚可见颗粒类型包括下列颗粒中的任意一种或几种：硅油、玻璃碎片、蛋白质聚集体、气泡、纤维、硅油-蛋白质聚集体复合体、细菌、真菌、金属颗粒。
24.在一个具体实施例中，所述方法还包括：获取蛋白质注射剂的图像序列，基于所述图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒；提取所述亚可见颗粒的粒径，统计不同粒径区间范围内的颗粒数量和/或浓度；将不同粒径区间范围内的颗粒数量和/或浓度和相应区间的预设阈值进行判断得到免疫反应情况。可选的，所述预设阈值包括第一阈值、第二阈值、第三阈值，所述第一阈值、第二阈值、第三阈值对应的颗粒浓度阈值依次是第一浓度、第二浓度、第三浓度这三个梯度的亚可见颗粒浓度范围，所述第一浓度为低浓度、第二浓度为中浓度、第三浓度为高浓度。可选的，所述免疫反应情况包括：当所述亚可见颗粒粒径区间的数量和/或浓度在第一阈值范围内，所述蛋白质注射剂引起的免疫应答能力强；当所述亚可见颗粒粒径区间的数量和/或浓度在第二阈值范围内，所述蛋白质注射剂引起的免疫应答能力弱；当所述亚可见颗粒粒径区间的数量和/或浓度在第三阈值范围内，所述蛋白质注射剂引起的免疫应答能力弱。
25.本技术一实施例提供了一种计算机，包括：存储器和/或处理器；所述存储器用于存储进行分析的程序指令；所述处理器用于调用程序指令，当程序指令被执行时，实现所述上述分析方法；示例性的分析方法包括：获取待测药液的图像序列；基于所述图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒；对所述亚可见颗粒进行特征提取得到亚可见颗粒的特征；基于所述亚可见颗粒的特征得到亚可见颗粒的粒径；分别统计粒径在≥25μm、2μm-25μm区间范围的亚可见颗粒浓度和/或数量。
26.本发明基于粒径分界点，得到不同亚可见颗粒粒径区间的颗粒数量和/或浓度，根
据不同待测药液（如生物制品）在不同亚可见颗粒粒径区间的颗粒浓度和/或浓度梯度阈值，得到生物制品的质控结果。
27.本技术的优点：1.本技术创新性的公开了一种实时的微粒过滤效果测量装置包括过滤部和检测部，过滤装置用于过滤待测药液中的，检测部用于实时测量过滤后的待测药液中的亚可见颗粒大小、浓度和/或数量，进而实现实时监测、实时质控的效果；2.针对药品抽样检测的场景，本技术采用了并联的方式，将检测部连接到过滤后的液体传输管上，上下游分别连接一个阀门，需要抽样检测时，打开上下游的阀门，部分待测药液流经流式成像颗粒分析装置，进行实时抽样检测；
28.3.本技术创造性的在内置常规图像分析软件的基础上，对图像分析软件进行了方法学创新，对采集的待测药液的图像序列进行ai分割、特征提取，统计出不同粒径区间范围的亚可见颗粒浓度和/或数量，根据待测药液在不同亚可见颗粒粒径区间的颗粒浓度和/或浓度梯度与阈值进行比较的结果，得到生物制品的质控结果。
附图说明
29.为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获取其他的附图。
30.图1是本发明实施例提供的一种实时的微粒过滤效果测量装置示意图；图2是本发明实施例提供的一种基于粒径区间的亚可见颗粒分布免疫反应示意图；图3是本发明实施例提供的一种基于颗粒浓度梯度的免疫反应示意图；主要附图标记说明
31.1、储液装置 ；2、液体传输管；3、过滤装置；4、第一压力检测结构；5、流式成像颗粒分析装置；6、阀门；7、第二压力检测结构。
具体实施方式
32.为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
33.在本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的描述的一些流程中，包含了按照特定顺序出现的多个操作，但是应该清楚了解，这些操作可以不按照其在本文中出现的顺序来执行或并行执行。另外，这些流程可以包括更多或更少的操作，并且这些操作可以按顺序执行或并行执行。
34.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获取的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
35.本技术实施例提供了一种实时的微粒过滤效果测量装置及系统。其中，执行的方
法相应训练装置可以集成在计算机设备中，该计算机设备可以为终端或者服务器等设备。该终端可以为智能手机、平板电脑、笔记本电脑、个人计算机等终端设备。服务器可以是独立的物理服务器，也可以是多个物理服务器构成的服务器集群或者分布式系统，还可以是提供云服务、云数据库、云计算、云存储、网络服务、云通信、中间件服务、域名服务、安全服务、内容发布网络(content delivery network，简称cdn)、以及大数据和人工智能平台等基础云计算服务的云服务器。终端及服务器可以通过有线或无线通信方式进行直接或间接地连接，本技术在此不做限制。
36.图1是本发明实施例提供的一种实时的微粒过滤效果测量装置流程示意图。所述装置包括过滤部和检测部，所述过滤部包括过滤装置、位于过滤装置两侧的第一压力检测结构和第二压力检测结构；所述检测部包括流式成像颗粒分析装置、计算机；所述过滤装置用于过滤待测药液中的；所述第一压力检测结构和第二压力检测结构用于测量过滤装置两侧的药液压力监测压力差；所述计算机内置图像分析与处理软件，用于对图像进行分析，计算图像中的亚可见颗粒大小、浓度和/或数量；所述流式成像颗粒分析装置用于在待测药液流入时采集图像数据并经由视频接口传送到所述计算机上；测量时，待测药液流经液体传输管依次流经第一压力检测结构、过滤装置、第二压力检测结构、流式成像颗粒分析装置，在待测药液流入流式成像颗粒分析装置时，实时采集图像数据，传送到所述计算机上，由计算机对图像进行分析，实时测量待测药液中的亚可见颗粒大小、浓度和/或数量。
37.在一个实施例中，适用于对所述待测药液进行抽样检测。所述装置包括过滤部和检测部，所述过滤部包括过滤装置、位于过滤装置两侧的第一压力检测结构和第二压力检测结构；所述检测部包括流式成像颗粒分析装置、计算机；其中，所述流式成像颗粒分析装置以并联的方式连接到第二压力检测结构下游的液体传输管上，并联于液体传输管的流式成像颗粒分析装置上下游分别连接一个阀门，需要抽样测量时，打开上下游的阀门，部分待测药液流经流式成像颗粒分析装置，在部分待测药液流入流式成像颗粒分析装置时，实时采集图像数据，传送到所述计算机上，由计算机对图像进行分析，实时测量待测药液中的亚可见颗粒大小、浓度和/或数量。
38.在一个实施例中，所述过滤部包括储液装置、过滤装置、位于过滤装置两侧的第一压力检测结构和第二压力检测结构，所述储液装置用于储存待测药液，上端通过气管与压缩空气连接，用于对待测药液加压，加压后的待测药液流入第一压力检测结构。优选的，所述储液装置上还连接泄压装置，当泄压装置开启时用于释放储液装置内部的压缩空气。
39.在一个实施例中，所述过滤部包括储液装置、过滤装置、位于过滤装置两侧的第一压力检测结构和第二压力检测结；其中，所述过滤装置以可拆卸的方式连接到液体传输管上，优选的，所述过滤装置以鲁尔接口与液体传输管道连接并固定。过滤装置可根据使用情况及使用寿命进行更换。优选的，过滤装置内含有滤膜，根据待测药品的不同选择不同孔径的滤膜。
40.在一个实施例中，所述过滤部包括阀门、过滤装置、位于过滤装置两侧的第一压力检测结构和第二压力检测结构，所述阀门位于第一压力检测结构上游或第二压力检测结构下游，用于控制液体传输管内待测药液的流量。一个优选的实施例，所述阀门包括第一阀门和第二阀门，所述第一阀门位于第一压力检测结构上游，所述第二阀门位于第二压力检测结构下游，所述第一阀门和第二阀门共同控制传输管内待测药液的流量。
41.在一个实施例中，所述过滤部包括过滤装置、位于过滤装置两侧的第一压力检测结构和第二压力检测结构、转子流量计，所述转子流量计位于第二压力检测结构下游，用于测量液体传输管内待测药液的流量。
42.在一个具体实施例中，所述过滤部包括储液装置、阀门、过滤装置、位于过滤装置两侧的第一压力检测结构和第二压力检测结构，转子流量计；所述储液装置用于储存待测药液，上端通过气管与压缩空气连接，用于对待测药液加压，加压后的待测药液流入第一压力检测结构；所述第一压力检测结构和第二压力检测结构用于测量过滤装置两侧的药液压力监测压力差；所述阀门位于第一压力检测结构上游或第二压力检测结构下游，用于控制液体传输管内待测药液的流量；所述过滤装置以可拆卸的方式连接到液体传输管上，所述过滤装置用于过滤待测药液中的等杂质；所述转子流量计位于第二压力检测结构下游，用于测量液体传输管内待测药液的流量。
43.在一个具体实施例中，所述装置包括过滤部和检测部，所述过滤部包括阀门、过滤装置、位于过滤装置两侧的第一压力检测结构和第二压力检测结构，转子流量计；所述第一压力检测结构和第二压力检测结构用于测量过滤装置两侧的药液压力监测压力差；所述阀门位于第一压力检测结构上游或第二压力检测结构下游，用于控制液体传输管内待测药液的流量；所述过滤装置以可拆卸的方式连接到液体传输管上，所述过滤装置用于过滤待测药液中的等杂质；所述转子流量计位于第二压力检测结构下游，用于测量液体传输管内待测药液的流量；所述检测部包括流式成像颗粒分析装置、计算机；所述流式成像颗粒分析装置用于在待测药液流入时采集图像数据并经由视频接口传送到所述计算机上；所述计算机内置图像分析与处理软件，用于对图像进行分析，计算图像中的亚可见颗粒大小、浓度和/或数量。所述过滤部和检测部以串联的方式通过液体传输管进行连接，测量时，待测药液经液体传输管流经过滤部和检测部，所述过滤部对待测药液中的微粒等杂质进行过滤，所述检测部对过滤后的待测药液实时测量分析其亚可见颗粒大小、浓度和/或数量。
44.在一个具体实施例中，所述装置包括过滤部和检测部，所述过滤部包括阀门、过滤装置、位于过滤装置两侧的第一压力检测结构和第二压力检测结构，转子流量计；所述第一压力检测结构和第二压力检测结构用于测量过滤装置两侧的药液压力监测压力差；所述阀门位于第一压力检测结构上游或第二压力检测结构下游，用于控制液体传输管内待测药液的流量；所述过滤装置以可拆卸的方式连接到液体传输管上，所述过滤装置用于过滤待测药液中的等杂质；所述转子流量计位于第二压力检测结构下游，用于测量液体传输管内待测药液的流量；所述检测部包括流式成像颗粒分析装置、计算机；所述流式成像颗粒分析装置用于在待测药液流入时采集图像数据并经由视频接口传送到所述计算机上；所述计算机内置图像分析与处理软件，用于对图像进行分析，计算图像中的亚可见颗粒大小、浓度和/或数量。所述检测部以并联的方式连接到第二压力检测结构下游的液体传输管上，并联于液体传输管的流式成像颗粒分析装置上下游分别连接一个阀门，测量时，待测药液经液体传输管先流经过滤部，所述过滤部对待测药液中的微粒等杂质进行过滤，过滤后的待测药液一部分通过并联的液体传输管直接流出，另一部分流入并联的检测部流式成像颗粒分析装置，由所述检测部对过滤后的待测药液实时抽样测量分析其亚可见颗粒大小、浓度和/或数量。
45.在一个实施例中，所述计算机内置图像分析与处理软件，用于对图像进行分析，所
255 时，像素越暗。边缘梯度是构成亚可见颗粒外边界像素的平均强度。实验发现当边缘梯度值越高时，颗粒的外环越清晰。随着粒径的增大，边缘梯度先减小后增大。密实度描述的是亚可见颗粒的形状，等于周长
²
/（4
×
π
×
面积）。图像结构越复杂，值越大，圆的密实度为1。粗糙度是衡量亚可见颗粒表面粗糙程度的指标，其值等于圆周与凸圆周之比，是形态特征中区分不同直径的亚可见颗粒较为明显的一个显著性特征。球形度定义为标称表面积（与亚可见颗粒体积相同的球体表面积）与亚可见颗粒实际表面积的比值，通过计算颗粒体积的等效球直径/颗粒直径得到。具体的，衡量亚可见颗粒的球形度指标，还包括下列指标中的任意一种或几种：面积球形度、直径球形度、圆比球形度、周长球形度、宽长比球形度。颜色特征包括下列特征中的任意一种或几种：颜色直方图、颜色矩(颜色分布)、颜色集、颜色聚合向量和颜色相关图。
52.在实施过程中，亚可见颗粒的特征还包括下列特征中的任意一种或几种：亚可见颗粒的粒径、强度、密实度、边缘梯度、粗糙度、透明度、球形度以及由这些特征进一步计算得到的最大、最小、平均值、中值等基本特征。
53.在一些实施方案中，在模型训练阶段，获取待测药液的图像序列，基于所述图像序列分割得到图像的亚可见颗粒，利用计算机内置的商业化flowcam软件测量得到亚可见颗粒的粒径作为模型训练的结果标签，进行机器学习模型训练，构建好的模型基于提取到的亚可见颗粒的特征预测得到亚可见颗粒的粒径。
54.在一些实施方案中，在模型训练阶段，获取待测药液的图像序列，基于所述图像序列分割得到图像的亚可见颗粒，利用计算机内置的商业化flowcam软件测量得到亚可见颗粒的颗粒类型作为模型训练的分类标签，进行机器学习模型训练，构建好的模型基于提取到的亚可见颗粒的特征预测得到亚可见颗粒的颗粒类型。
55.在一些实施方案中，获取待测药液的图像序列；基于所述图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒；对所述亚可见颗粒进行特征提取得到亚可见颗粒的特征，所述亚可见颗粒的特征包括下列特征中的任意一种或几种：粒径、透明度、强度、边缘梯度、密实度、粗糙度、球形度、颜色特征；将所述亚可见颗粒的特征输入机器学习模型中预测颗粒类型。
56.在一些实施方案中，基于所述亚可见颗粒的特征得到亚可见颗粒的粒径。在颗粒粒度测试领域，对非球形颗粒，通常以等效粒径(一般简称粒径)来表征颗粒的粒径。粒径是指当一个颗粒的某一物理特性与同质球形颗粒相同或相近时，就用该球形颗粒的直径代表这个实际颗粒的直径。粒径的计算通过下列方法中的任意一种或几种实现：等效体积径、等效筛分径、等效沉速径、等效投影面积径。
57.在一个具体实施例中，基于粒径区间提取各个区间亚可见颗粒的特征，亚可见颗粒的粒径在2μm-10μm时，边缘梯度的中值为72.50；亚可见颗粒的粒径在10μm-25μm时，边缘梯度的中值为53.56；亚可见颗粒的粒径在25μm-100μm时，边缘梯度的中值为90.21。当粒径为2μm-10μm时，边缘梯度平均值为70.70
±
5.63。当粒径在10μm-25μm之间时，边缘梯度的平均值为55.83
±
7.79。当亚可见颗粒粒径大于25μm时，边缘梯度平均值为97.16
±
46.96。由此可见，随着粒径的增大，亚可见颗粒的粒径分散度逐渐增加。
58.在一个具体实施例中，当亚可见颗粒的粒径在2μm-10μm时，其粗糙度中值为1.37；当亚可见颗粒的粒径在10μm-25μm时，其粗糙度中值为1.17；当亚可见颗粒的粒径在25μm-100μm时，其粗糙度中值为1.20。当亚可见颗粒值接近1时，亚可见颗粒表面光滑。而当一个
亚可见颗粒具有较大的值时，该亚可见颗粒可能有很多内部孔。当粒径为2μm-10μm的亚可见颗粒时，其粗糙度的平均值1.37
±
0.02。当粒径为10μm-25μm时，颗粒粗糙度的平均值为1.19
±
0.05。当粒径大于25μm时，粗糙度的平均值增加到1.21
±
0.10。随着粒径的增大，亚可见颗粒的粗糙度先减小后增大。
59.在一个具体实施方案中，对于待测药液为抗体生物制品的样本进行统计分析，基于2μm-5μm、5μm-10μm、10μm-25μm和≥25μm这四个区间范围统计不同粒径区间的亚可见颗粒分布情况。其中，合格对照组中，相对总的亚可见颗粒总数量，其粒径在2μm-5μm的颗粒数量占比 50.0
±
3.8%，粒径在5μm-10μm的颗粒数量占比 6.5
±
1.8%，粒径在10μm-25μm的颗粒数量占比 1.3
±
0.4%，粒径在≥25μm的颗粒数量占比0.09
±
0.1%；在一引起补体反应组中，相对总的亚可见颗粒总数量，其粒径在2μm-5μm的颗粒数量占比53.1
±
1.6%，粒径在5μm-10μm的颗粒数量占比9.9
±
0.5%，粒径在10μm-25μm的颗粒数量占比 0.6
±
0.1%，粒径在≥25μm的颗粒数量占比0.1
±
0.1%。由此可见，在一定粒径范围内，待测药品为生物制品时，补体反应的亚可见颗粒分布在2μm-5μm区间范围较多，随着粒径的增大，其区间的亚可见颗粒数量和/或亚可见颗粒浓度逐渐减少。
60.对于本领域技术人员来说，可选的，粒径区间的范围为2μm-100μm以内的任意有限个区间。可选的，粒径区间包括下列区间中的任意一种或几种：2μm-5μm、5μm-10μm、10μm-25μm、25μm-50μm、50μm-100μm。
61.在一些实施方案中，根据亚可见颗粒浓度和/或数量得到待测药液的药效或质控结果。其中，药效是根据亚可见颗粒浓度和/或数量和预设阈值得到；质控是根据所述亚可见颗粒浓度和/或数量得到生物制品合格或不合格的质控结果。
62.在一个实施例中，该方法还包括：获取待测药液的图像序列，基于图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒；对亚可见颗粒进行特征提取得到亚可见颗粒的特征；基于亚可见颗粒的特征进行亚可见颗粒的分类，得到不同亚可见颗粒类型的颗粒浓度和/或数量；以25μm粒径为分界线，分别统计粒径在第一区间、第二区间范围的不同亚可见颗粒类型的颗粒浓度和/或数量，其中，第一区间是指粒径≥25μm，第二区间是指2μm-25μm；根据粒径在第一区间、第二区间范围的不同亚可见颗粒类型的颗粒浓度和/或数量得到待测药液的药效或质控结果。
63.在一些具体的实施例中，对生物制品类的待测药液中不同眼内注射剂样品进行亚可见颗粒检测，得到大部分亚可见颗粒主要来自蛋白质和硅油，小部分亚可见颗粒来自气泡。从检测结果上来看，73.15
±
9.59% 的亚可见颗粒来自蛋白质聚集体。随着粒径的增大，蛋白质聚集体所占比例逐渐降低。具体的，蛋白质聚集体在2μm-10μm粒径区间中占76.68
±
9.70%，在10μm-25 μm粒径区间中占52.55
±
28.43%，在≥25μm的粒径区间中占28.61
±
25.60%。另外，蛋白质聚集体在2μm-10μm粒径区间中占比的中位数为76.45％，在10μm-25μm粒径区间中占比的中位数为 55.75% ，在25μm-100μm粒径区间中占比的中位数为 22.92 % 。其中 ，硅油在所有亚可见颗粒中占25.66
±
10.23%。当亚可见颗粒粒径为 2μm-10μm时，硅油占 23.32
±
9.70%。当亚可见颗粒粒径为 10μm-25μm时，硅油占46.54
±
28.43%。当粒径为25μm-100μm时，硅油占31.55
±
27.89%。另外，气泡在颗粒中所占比例相对较小，占比为1.31
±
1.77%。由于气泡的形状较大，粒径《25μm的气泡很少，当粒径≥25μm时，气泡所占比例为23.82
±
22.44%。
64.在一个具体的实施例中，如图2所示，进行的基于血清对照组bb浓度为2.81109μg/ml时，对合格阴性对照组、引起补体反应组、高浓度亚可见颗粒补体反应组这三个组依次进行2μm-5μm、5μm-10μm、10μm-25μm和≥25μm这四个区间的颗粒浓度以及对应产生的补体bb浓度。从免疫反应方面来看：低浓度≥空白对照≥高浓度≥中浓度，可见一定的颗粒浓度范围内，抗体激活能力强，在生物制品药效的智能预测和生物制品选择中的应用。
65.具体的，在2μm-5μm粒径区间，合格阴性对照组、引起补体反应组、高浓度亚可见颗粒补体反应组这三个组的2-5μm颗粒浓度（颗粒/ml是表示每毫升多少颗粒数量的浓度单位）分别是8289
±
625、67836
±
1544、340098
±
10282，颗粒浓度越高，补体反应越强烈；其中，高浓度亚可见颗粒补体反应较强，其bb浓度为5.041919μg/ml；引起补体反应组的抗体也被激活，较高浓度的免疫反应稍差，其bb浓度为3.340251μg/ml；合格阴性对照组较为平稳，其bb浓度为2.960395μg/ml。在5μm-10μm粒径区间，合格阴性对照组、引起补体反应组、高浓度亚可见颗粒补体反应组这三个组的5-10μm颗粒浓度分别是1064
±
299、12198
±
1158、63561
±
3417，高浓度亚可见颗粒补体反应较强，其bb浓度为5.041919μg/ml，引起补体反应组的抗体也被激活，较高浓度的免疫反应稍差，其bb浓度为3.340251μg/ml，合格阴性对照组较为平稳，其bb浓度为2.960395μg/ml；可见，5-10μm区间的颗粒浓度越高，补体反应越强烈；在10μm-25μm粒径区间，合格阴性对照组、引起补体反应组、高浓度亚可见颗粒补体反应组这三个组的10-25μm颗粒浓度分别是219
±
61、1759
±
487、4127
±
519；在≥25μm粒径区间，合格阴性对照组、引起补体反应组、高浓度亚可见颗粒补体反应组这三个组的≥25μm颗粒浓度分别是15
±
21、200
±
106、89
±
41，高浓度亚可见颗粒补体反应组的颗粒浓度较引起补体反应组的颗粒浓度低，但补体反应更强；其中，高浓度亚可见颗粒补体反应较强，其bb浓度为5.041919μg/ml，引起补体反应组的抗体也被激活，较高浓度的免疫反应稍差，其bb浓度为3.340251μg/ml，合格阴性对照组较为平稳，其bb浓度为2.960395μg/ml；由此可见，在≥25μm粒径区间的颗粒浓度越高，补体反应不一定强烈，在一定颗粒浓度范围内，补体反应效果明显，太高或太低，其补体反应都不明显。
66.在一个优选的具体实施例中，选择血清bb浓度为0.258μg/ml的生物制品，基于25μm为分界线，分别统计粒径在2μm-5μm、5μm-10μm、10μm-25μm、≥25μm以及总颗粒数量，如下表1所示，四组亚可见颗粒的数量统计情况，四组分别是空白对照组、低浓度组、中浓度组、高浓度组。其中，空白对照组亚可见颗粒的总颗粒数量为17614，其粒径在2μm-5μm、5μm-10μm、10μm-25μm、≥25μm的亚可见颗粒数量分别为1197、971、111、10；低浓度组亚可见颗粒数量的总颗粒数量为229495，其粒径在2μm-5μm、5μm-10μm、10μm-25μm、≥25μm的亚可见颗粒数量分别为101491、32748、19556、4867、229495；中浓度组亚可见颗粒数量的总颗粒数量为336151，其粒径在2μm-5μm、5μm-10μm、10μm-25μm、≥25μm的亚可见颗粒数量分别为138669、50658、38771、9468、336151；高浓度组亚可见颗粒数量的总颗粒数量为420949，其粒径在2μm-5μm、5μm-10μm、10μm-25μm、≥25μm的亚可见颗粒数量分别为182815、59088、39873、10174、420949。由此可见，在2μm-5μm、5μm-10μm、10μm-25μm、≥25μm这一梯度区间，随着粒径的增大，其亚可见颗粒数量逐渐减少。基于此，进行了各粒径区间的免疫反应统计，发现在同一浓度下的各粒径区间其免疫反应能力一样，但不同梯度浓度（低浓度、中浓度、高浓度）下的免疫反应能力是不同的，且有一定的规律可循。如图3所示，空白对照、低浓度、中浓度、高浓度这四组的免疫反应相对阴性对照倍数分别是0.90805、1.68049、0.8024、0.856。
由此可见，在血清bb浓度为0.258μg/ml时，不同的粒径区间内的颗粒数量和/或浓度属于低浓度颗粒范围时，其免疫应答能力最强，浓度较低或较高时，其免疫应答能力都略有削弱。
67.表1 血清bb浓度为0.258μg/ml下的亚可见颗粒统计
68.在具体实施方案中，亚可见颗粒是不良反应的主要关注点。亚可见颗粒可能通过与受体结合来激活人类t细胞和b细胞的免疫反应。当粒径小于10 μm时，亚可见颗粒引起的免疫原反应（c3a、c5a）与亚可见颗粒浓度呈线性相关。
69.在一个实施例中，一种实时的微粒过滤效果测量系统，所述系统包括过滤部和检测部；所述过滤部用于过滤待测药液中的；所述检测部用于在待测药液流入时采集图像数据并经由视频接口传送到所述计算机上；所述计算机内置图像分析与处理软件，用于对图像进行分析，计算图像中的亚可见颗粒大小、浓度和/或数量；测量时，待测药液流经液体传输管流经过滤部和检测部，在待测药液流入检测部时，检测部实时采集图像数据，传送到计算机上，由计算机对图像进行分析，实时测量待测药液中的亚可见颗粒大小、浓度和/或数量；所述计算机内置图像分析与处理软件，用于对图像进行分析，具体分析方法为：获取待测药液的图像序列；基于所述图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒；对所述亚可见颗粒进行特征提取得到亚可见颗粒的特征；基于所述亚可见颗粒的特征得到亚可见颗粒的粒径；分别统计粒径在≥25μm、2μm-25μm区间范围的亚可见颗粒浓度和/或数量。
70.所属领域的技术人员可以清楚地了解到，为描述的方便和简洁，上述描述的系统、装置和模块的具体工作过程，可以参考前述方法实施例中的对应过程，在此不再赘述。
71.在本技术所提供的几个实施例中，应该理解到，所揭露的系统，装置和方法，可以通过其它的方式实现。例如，以上所描述的装置实施例仅仅是示意性的；再例如，模块的划分，仅仅为一种逻辑功能划分，实际实现时可以有另外的划分方式；又例如，多个模块或组件可以结合或者可以集成到另一个系统，或一些特征可以忽略，或不执行。另一点，所显示或讨论的相互之间的耦合或直接耦合或通信连接可以是通过一些接口、装置或模块的间接耦合或通信连接，也可以是电性、机械或其它形式。
72.作为分离部件说明的模块可以是或者也可以不是物理上分开的，作为模块显示的部件可以是或者也可以不是物理模块，即可以位于一个地方，或者也可以分布到多个网络模块上。具体根据实际的需要选择其中的部分或者全部模块来实现本实施例方案的目的。
73.另外，在本发明各个实施例中各功能模块可以集成在一个处理模块中，也可以是各个模块单独物理存在，也可以两个或两个以上模块集成在一个模块中。上述集成模块既可以采用硬件形式实现，也可以采用软件功能模块形式实现。
74.本领域普通技术人员可以理解上述实施例的各种方法中的全部或部分步骤是可以通过程序来指令相关的硬件来完成，该程序可以存储于一计算机可读存储介质中，存储介质可以包括：只读存储器（rom，read only memory）、随机存取存储器（ram，random access memory）、磁盘或光盘等。上述计算机程序或者方法的执行主体应为一台计算机装置，具体也可以为手机、服务器、工控机、单片机和智能家电处理器等。
75.本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例方法中的全部或部分步骤是可以通过程序来完成相关的硬件指令，其程序可以存储于一种计算机可读存储介质中，上述提到的存储介质可以是只读存储器、磁盘或光盘等。
76.以上对本发明所提供的一种计算机分析设备进行了详细介绍，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处。综上，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

技术特征：
1.一种实时的微粒过滤效果测量装置，其特征在于，所述装置包括过滤部和检测部，所述过滤部包括过滤装置、位于过滤装置两侧的第一压力检测结构和第二压力检测结构；所述检测部包括流式成像颗粒分析装置、计算机；所述过滤装置用于过滤待测药液中的杂质；所述第一压力检测结构和第二压力检测结构用于测量过滤装置两侧的药液压力监测压力差；所述计算机内置图像分析与处理软件，用于对图像进行分析，计算图像中的亚可见颗粒大小、浓度和/或数量；所述流式成像颗粒分析装置用于在待测药液流入时采集图像数据并经由视频接口传送到所述计算机上；测量时，待测药液流经液体传输管依次流经第一压力检测结构、过滤装置、第二压力检测结构、流式成像颗粒分析装置，在待测药液流入流式成像颗粒分析装置时，实时采集图像数据，传送到所述计算机上，由计算机对图像进行分析，实时测量待测药液中的亚可见颗粒大小、浓度和/或数量。2.根据权利要求1所述的实时的微粒过滤效果测量装置，其特征在于，所述流式成像颗粒分析装置以并联的方式连接到第二压力检测结构下游的液体传输管上，并联于液体传输管的流式成像颗粒分析装置上下游分别连接一个阀门，需要抽样测量时，打开上下游的阀门，部分待测药液流经流式成像颗粒分析装置，在部分待测药液流入流式成像颗粒分析装置时，实时采集图像数据，传送到所述计算机上，由计算机对图像进行分析，实时测量待测药液中的亚可见颗粒大小、浓度和/或数量。3.根据权利要求1所述的实时的微粒过滤效果测量装置，其特征在于，所述过滤部还包括储液装置，所述储液装置用于储存待测药液，上端通过气管与压缩空气连接，用于对待测药液加压，加压后的待测药液流入第一测压装置。4.根据权利要求3所述的实时的微粒过滤效果测量装置，其特征在于，所述储液装置上还连接泄压装置，当泄压装置开启时用于释放储液装置内部的压缩空气。5.根据权利要求1所述的实时的微粒过滤效果测量装置，其特征在于，所述过滤装置以可拆卸的方式连接到液体传输管上。6.根据权利要求1所述的实时的微粒过滤效果测量装置，其特征在于，所述液体传输管上还连接阀门，所述阀门位于第一压力检测结构上游或第二压力检测结构下游，用于控制液体传输管内待测药液的流量。7.根据权利要求1所述的实时的微粒过滤效果测量装置，其特征在于，所述液体传输管上还连接有转子流量计，所述转子流量计位于第二压力检测结构下游，用于测量液体传输管内待测药液的流量。8.根据权利要求1所述的实时的微粒过滤效果测量装置，其特征在于，所述计算机内置图像分析与处理软件，用于对图像进行分析，具体分析方法为：获取待测药液的图像序列；基于所述图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒；对所述亚可见颗粒进行特征提取得到亚可见颗粒的特征；基于所述亚可见颗粒的特征得到亚可见颗粒的粒径和/或颗粒类型；
分别统计粒径在不同区间范围和/或不同颗粒类型的亚可见颗粒浓度和/或数量。9.根据权利要求8所述的实时的微粒过滤效果测量装置，其特征在于，所述分割采用下列方法中的任意一种或几种实现：区域生长算法、区域分裂合并算法、分水岭算法、u-net++、segnet、pspnet、deeplab、yolo、ssd、faster r-cnn、mask r-cnn、resnet。10.一种实时的微粒过滤效果测量系统，其特征在于，所述系统包括过滤部和检测部；所述过滤部用于过滤待测药液中的微粒；所述检测部用于在待测药液流入时采集图像数据并经由视频接口传送到计算机上；所述计算机内置图像分析与处理软件，用于对图像进行分析，计算图像中的亚可见颗粒大小、浓度和/或数量；测量时，待测药液流经液体传输管流经过滤部和检测部，在待测药液流入检测部时，检测部实时采集图像数据，传送到计算机上，由计算机对图像进行分析，实时测量待测药液中的亚可见颗粒大小、浓度和/或数量。

技术总结
本发明涉及一种实时的微粒过滤效果测量装置及系统。所述装置包括过滤部和检测部，所述过滤部包括过滤装置、位于过滤装置两侧的第一压力测量装置和第二压力测量装置；所述检测部包括流式成像颗粒分析装置、计算机；测量时，待测药液流经管道依次流经第一压力测量装置、过滤装置、第二压力测量装置、流式成像颗粒分析装置，在待测药液流入流式成像颗粒分析装置时，实时采集图像数据，传送到所述计算机上，由计算机对图像进行分析，实时测量待测药液中的亚可见颗粒大小、浓度和/或数量。本申请提供的装置可对过滤中的待测药液基于流式成像实现实时测量和质控。实时测量和质控。实时测量和质控。


技术研发人员：郭莎 王兰 吴昊 郭翔 梅玉婷 夏喜杰 许东泽 曹思贤 贺鹏飞 王舒卓
受保护的技术使用者：沈阳药科大学
技术研发日：2023.07.27
技术公布日：2023/9/7