一种含N-苯基亚胺类衍生物及其制备方法及应用

一种含n-苯基亚胺类衍生物及其制备方法及应用
技术领域
1.本发明属于化工和农药技术领域，具体涉及一种含n-苯基亚胺类衍生物及其制备方法及应用。


背景技术：

2.在农作物的生长季节，杂草与作物争夺水、养分、光照和空间。如果对杂草不加控制，作物产量损失可能高达50％。自20世纪中期以来，合成有机除草剂在控制杂草方面发挥了重要作用。然而，一些除草剂的过度使用导致了杂草抗药性的显著发展和巨大的负面环境影响。因此，迫切需要设计出有效的、选择性的、环境友好的、具有成本效益的除草剂，既能限制大范围的杂草，又对环境友好。
3.原卟啉原氧化酶(ppo)是最重要的靶酶之一，是叶绿素和血红素生物合成的倒数第二酶，属于含有黄酮类腺嘌呤二核苷酸(fad)的酶类大家族。ppo能催化原卟啉原ix转化为原卟啉ix。ppo类抑制剂能够对植物中的ppo产生抑制作用，ppo的抑制可导致原卟啉ix在植物细胞质中的毒性积累，在光照下，原卟啉ix会与氧气发生反应，产生许多活性氧，破坏细胞膜，引起植物快速烧伤症状。另一方面ppo类抑制剂具有杀草谱广、耐药性强、对环境友好、低毒和低使用率等许多优点。
4.到目前为止，按照ppo除草剂的分类方法，主要分为二苯醚类、吡唑类、噻二唑类、嘧啶二酮类、噁唑啉酮类、三唑啉酮类、噁二唑类、n-苯基酞酰亚胺类和其他。其中n-苯基亚胺类抑制剂，由于结构上的疏水基团的作用，使其更容易被叶片吸收并在整株植物中转移，而且提高n-苯基亚胺类抑制剂与植物ppos的结合亲和力，因此具有更广阔的应用空间。
5.但目前，n-苯基亚胺类抑制剂的对阔叶杂草的抑制效果较差，无法实现对阔叶杂草的有效抑制。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于提供一种含n-苯基亚胺类衍生物及其制备方法及应用，本发明通过成环、硝化、胺化、醚化等方式合成目标化合物，且目标化合物收率高、原材料易得、成本低。本发明提供的含n-苯基亚胺类衍生物在10a.i.g/亩剂量条件下对阔叶杂草(苘麻、反枝苋、马齿苋等)具有较高的抑制效果，应用前景广阔。
7.本发明提供一种含n-苯基亚胺类衍生物，包括：式1所示结构的含1,2,4-噁二唑-n-苯基亚胺类衍生物、式2所示结构的1,3,4-噁二唑-n-苯基亚胺类衍生物、式3所示结构的n-苯基亚胺酰胺(酯)类衍生物或式4所示结构的n-苯基亚胺苯甲酸酯类衍生物。本发明将噁二唑类、酰胺类、酯类、苯氧乙基类结构引入n-苯基亚胺类化合物中，以不同的酞酰亚胺类衍生物作为核心骨架，基于活性亚结构拼接原理，引入噁二唑类、酰胺类、酯类、苯氧乙基类结构活性单元，合成了一系列式1、式2、式3或式4所示的n-苯基苯酞酰亚胺类衍生物；本发明基于酞酰亚胺类结构，以不同取代的“亚胺”为药效团，创制出结构简单、除草活性优异的n-苯基亚胺类除草药物；本发明提供的含n-苯基亚胺类衍生物该在10a.i.g/亩药物剂量
条件下，对稗草苗后抑制率为28％～50％的抑制效果；对马唐苗后抑制率为34％～56％的抑制效果；对狗尾草苗后抑制率为50～70％的抑制效果；对苘麻苗后抑制率为100％的抑制效果；对马齿苋苗后抑制率为100％的抑制效果；对反枝苋苗后抑制率为100％的抑制效果。其中对照药剂丙炔氟草胺10a.i.g/亩对禾本科苗后抑制率为40～90％，对阔叶杂草防效达100％；且部分化合物在2.5a.i.g/亩对苘麻、反枝苋、马齿苋防效达100％，表明本发明提供的含n-苯基亚胺类衍生物对阔叶杂草防效优异；为高效广谱绿色低毒除草剂的创制提供可行性基础及为新型ppo抑制剂的开发提供潜在先导结构。
8.本发明提供了上述技术方案所述的含n-苯基亚胺类衍生物的制备方法。本发明提供的制备方法制备简单，生产成本低，应用前景广阔。
具体实施方式
9.本发明提供了一种含n-苯基亚胺类衍生物，包括：式1所示结构的含1,2,4-噁二唑-n-苯基亚胺类衍生物、式2所示结构的1,3,4-噁二唑-n-苯基亚胺类衍生物、式3所示结构的n-苯基亚胺酰胺(酯)类衍生物或式4所示结构的n-苯基亚胺苯甲酸酯类衍生物；
[0010][0011]
式1、式2、式3和式4中，het基团包括：
[0012]
[0013][0014]
式1、式2、式3和式4中，x1和x2独立地为f、cl、h、br、-cn、甲基、羧基、醛基、羟基、酯基或酰胺基；
[0015]
式1中的r1为h或-ch3；式1中的r为取代脂肪烃基、取代或未取代的苯基、取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基或酯基；
[0016]
式2中的r3为h或-ch3；式2中的r为取代的脂肪烃基、取代的苯基、取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基或酯基；
[0017]
式3和式4中，所述a独立地为-nh-、-o-或-s-；
[0018]
式3中的r5为酯基、取代的苯氧乙基、取代的胺基或取代的烷基；
[0019]
式4中的r6为酯基、取代的苯氧乙基、取代的胺基。
[0020]
在本发明中，式1、式2、式3和式4中，het基团优选为：
[0021]
在本发明中，式1、式2、式3和式4中，x1和x2独立地优选为f或cl。在本发明中，所述x1优选为f，所述x2优选为cl。
[0022]
在本发明中，式1中的r1优选为h。在本发明中，式1中的r优选为
[0023]
在本发明中，式2中的r3优选为h，在本发明中式2中的r优选为优选为h，在本发明中式2中的r优选为
[0024]
在本发明中，式3中，所述a优选为-nh-或o。
[0025]
在本发明中，式3中的r5优选为优选为
[0026]
在本发明中，式4中，所述a优选为o。
[0027]
在本发明中，式4中的r6优选为
[0028]
在本发明中，所述含n-苯基亚胺类衍生物具体优选包括式1-1～式1-40、式2-1～式2-20、式3-1～式3-35、式4-1～式4-2中的任意一种：
[0029]
[0030]
[0031]
基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0044]
化合物a11:2-(4-氯-5-(3-(2,4-二溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0045]
化合物a12:2-(4-氯-2-氟-5-(3-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0046]
化合物a13:2-(3-(3-(3-(3-溴-5-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0047]
化合物a14:2-(4-氯-5-(3-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0048]
化合物a15:2-(4-氯-5-(3-(2-氯-4-甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0049]
化合物a16:2-(4-氯-5-(3-(2,6-二氯吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0050]
化合物a17:2-(4-氯-2-氟-5-(3-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0051]
化合物a18:2-(4-氯-2-氟-5-(3-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0052]
化合物a19:2-(4-氯-2-氟-5-(3-(噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0053]
化合物a20:2-(4-氯-2-氟-5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0054]
化合物a21:2-(4-氯-5-(3-(2-氯-5-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0055]
化合物a22:2-(4-氯-2-氟-5-(3-(呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0056]
化合物a23:2-(4-氯-2-氟-5-(3-(4-氟-2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0057]
化合物a24:2-(4-氯-5-(3-(2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0058]
化合物a25:2-(4-氯-2-氟-5-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0059]
化合物a26:2-(5-(3-(4-(叔丁基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0060]
化合物a27:2-(4-氯-2-氟-5-(3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0061]
化合物b1:2-(4-氯-2-氟-5-(5-(2-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0062]
化合物b2:2-(4氯-5-((5-(3-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0083]
化合物c3:2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-(4-氰基苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0084]
化合物c4:2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-(2-氟苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0085]
化合物c5:2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-(3,5-二氟苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0086]
化合物c6:2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0087]
化合物c7:2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-(3-氟苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0088]
化合物c8:2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0089]
化合物c9:2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-(4-硝基苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0090]
化合物c10:2-(4-氯-2-氟-5-((4-氟苄基)氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0091]
化合物c11:2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-(4-氯苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0092]
化合物c12:2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-(2,4-二氟苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0093]
化合物c13:2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-(4-甲氧基苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0094]
化合物c14:2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-(4-溴苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0095]
化合物c15:2-(2-氟-4-(2-氧代-2-(4-甲苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；
[0096]
化合物d1:n-(2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯基)乙酰胺；
[0097]
化合物d2:2-氯-n-(2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯基)乙酰胺；
[0098]
化合物d3:2-溴-n-(2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯基)丙酰胺；
[0099]
化合物d4:3-氯-n-(2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酰胺；
[0100]
化合物d5:(e)-n-(2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯基)丁-2-烯酰胺；
[0101]
化合物d6:3-((2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯；
[0102]
化合物d7:n-(2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯基)壬酰胺；
[0103]
化合物d8:n-(2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯基)环丙烷甲酰胺；
[0104]
化合物d9:n-(2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯基)环丁烷甲酰胺；
[0105]
化合物d10:n-(2-氯-5-(1,3-二氧基-1,3,4,5,6,7-六氢-2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯基)环己烷甲酰胺；
[0106]
化合物e1:2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基-2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯甲酸酯；
[0107]
化合物e2:2-氧代-2-苯乙基-2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯甲酸酯。
[0108]
本发明提供了上述技术方案所述的含n-苯基亚胺类衍生物的制备方法。
[0109]
在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料/组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。
[0110]
本发明将式5所示结构的化合物、碱金属碳酸盐、式6所示结构的化合物和有机溶剂混合，进行亲和取代反应，得到式1所示结构的含1,2,4-噁二唑-n-苯基亚胺类衍生物；
[0111]
式6中的x为cl或br；
[0112]
在本发明中，所述式5所示结构的化合物具体优选为5-1所示结构的化合物、式5-2所示结构的化合物、式5-3所示结构的化合物或式5-4所示结构的化合物时，所述式5-1、式5-2、式5-3或式5-4所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：
[0113]
将式11所示结构的化合物、乙醇-水溶液、氯化铵和铁粉混合，进行还原反应，得到式12所示结构的化合物；
[0114]
将所述式12所示结构的化合物、冰醋酸和二酮化合物混合，进行亲和取代反应，得到式5-1、式5-2、式5-3或式4所示结构的化合物；所述二酮化合物为4,5,6,7-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮、异苯并呋喃-1,3-二酮、3-亚甲基二氢呋喃-2,5-二酮或3-亚甲基二氢呋喃-2,5-二酮；
[0115][0116]
本发明将式11所示结构的化合物、乙醇-水溶液、氯化铵和铁粉混合，进行还原反应，得到式12所示结构的化合物。在本发明中，乙醇-水溶液的中乙醇的体积分数含量优选为90％；式11所示结构的化合物和氯化铵的摩尔比优选为52.21:156.62；式11所示结构的化合物和铁粉的摩尔比优选为52.21:156.62；所述反应的优选在加入回流的条件下进行。
在本发明中，所述还原反应得到还原反应液，本发明优选对所述还原反应液进行后处理，得到式12所示结构的化合物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所述还原反应液固液分离，得到固相产物和液相产物；将所述固相产物洗涤三次；将所述液相产物和洗涤溶液混合后浓缩，得到固体产物；将所述固体产物用乙醇重结晶，得到所述式12所示结构的化合物。所述固液分离优选为抽滤，所述抽滤趁热进行，所述洗涤优选采用热乙醇洗涤三次。
[0117]
在本发明中，式11所示结构的化合物具体优选为式11-1所示结构的化合物：
[0118][0119]
得到式12所示结构的化合物；本发明将所述式12所示结构的化合物、冰醋酸和二酮化合物混合，进行亲和取代反应，得到式5-1、式5-2、式5-3或式4所示结构的化合物；所述二酮化合物为4,5,6,7-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮、异苯并呋喃-1,3-二酮、3-亚甲基二氢呋喃-2,5-二酮或3-亚甲基二氢呋喃-2,5-二酮。在本发明中，式12所示结构的化合物和二酮化合物的摩尔比优选为43.33:47.66。所述亲和取代反应的温度优选为100℃。在本发明中，所述亲和取代反应后，本发明优选将得到的反应液倒入冰水中，由大量固体产物析出后，过滤，得到式5-1、式5-2、式5-3或式5-4所示结构的化合物。
[0120]
在本发明中，式5-1所示结构的化合物具体优选为(化学名称为：2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮)。反应方程为：
[0121][0122]
在本发明中，式5-2所示结构的化合物具体优选为(化学名称为：2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯基)异吲哚-1,3-二酮)。反应方程为：
[0123][0124]
在本发明中，式5-3所示结构的化合物具体优选为(化学名称为：1-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-3-亚甲基吡咯烷-2,5-二酮)。反应方程式为：
[0125]
[0126]
在本发明中，式5-4所示结构的化合物具体优选为(化学名称为：2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-3a,4,7,7a-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮)。反应方程式为：
[0127][0128]
在本发明中，式6所示结构的化合物的制备方法优选包括以下步骤：
[0129]
将式13所示结构的化合物、有机溶剂和中性的盐酸羟胺混合，进行偕胺肟化反应，得到式14所示结构的化合物；
[0130]
将式14所示结构的化合物、式15所示结构的化合物、三乙胺和有机溶剂混合，进行成环反应，得到式6所示结构的化合物；
[0131]
r-cn式13，
[0132]
本发明将式13所示结构的化合物、有机溶剂和中性的盐酸羟胺混合，进行偕胺肟化反应，得到式14所示结构的化合物。在本发明中，式13所示结构的化合物具体优选为：化反应，得到式14所示结构的化合物。在本发明中，式13所示结构的化合物具体优选为：所示结构的化合物。在本发明中，有机溶剂具体优选为乙醇。在本发明中，所述式13所示结构的化合物和中性的盐酸羟胺的摩尔比优选为25.5:76.51。所述偕胺肟化反应在加热回流的条件下进行。在本发明中，本发明优选采用薄层色谱法监测反应完成情况。所述偕胺肟化反应完毕后，本发明优选将反应液除溶剂后用二氯甲烷萃取，得到的萃取有机相干燥后纯化，得到式13所示结构的化合物，在本发明中，所述除溶剂优选为减压蒸馏。所述干燥用试剂优选为无水硫酸钠。所述纯化优选为重结晶或柱层析。
[0133]
得到式14所示结构的化合物后，本发明将式14所示结构的化合物、式15所示结构的化合物、三乙胺和有机溶剂混合，进行成环反应，得到式6所示结构的化合物。在本发明中，式15所示结构的化合物具体优选为氯乙酰氯或氯丙酰氯。在本发明中，所述有机溶剂优选为甲苯，式14所示结构的化合物、式15所示结构的化合物和式14所示结构的化合物、式15所示结构的化合物的摩尔比优选为21.83:43.65:21.83。在本发明中，所述成环反应优选在加热回流的条件下进行。所述成环反应后，本发明优选讲反应液用乙酸乙酯萃取，得到萃取有机相；将所述萃取有机相相干燥后浓缩，得到的浓缩液纯化，得到式6所示结构的化合物。在本发明中，所述干燥用试剂优选为无水硫酸钠。所述纯化优选为柱层析。
[0134]
在本发明中，式6所示结构的化合物具体优选为式6-1所示结构的化合物：(5-(氯乙基)-3-苯基-1,2,4-噁二唑衍生物)。反应方程为：
[0135][0136]
在本发明中，式6所示结构的化合物具体优选为式6-2所示结构的化合物：(5-(氯乙基)-3-吡啶-1,2,4-噁二唑衍生物)。反应方程为：
[0137][0138]
在本发明中，式6所示结构的化合物具体优选为式6-3所示结构的化合物：(5-(氯乙基)-3-呋喃-1,2,4-噁二唑衍生物)。反应方程式为：
[0139][0140]
在本发明中，式6所示结构的化合物具体优选为式6-4所示结构的化合物：(5-(氯乙基)-3-噻吩-1,2,4-噁二唑衍生物)。反应方程式为：
[0141][0142]
在本发明中，式1所示结构的含1,2,4-噁二唑-n-苯基亚胺类衍生物具体优选为2-(4-氯-2-氟-5-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)芳基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮衍生物、2-(4-氯-2-氟-5-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)芳基)异吲哚-1,3-二酮衍生物、2-(4-氯-2-氟-5-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)芳基)-3a,4,7,7a-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮衍生物或1-(4-氯-2-氟-5-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-)甲氧基)芳基)-3-亚甲基吡咯烷-2,5-二酮衍生物。
[0143]
在本发明中，2-(4-氯-2-氟-5-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)芳基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮衍生物的制备优选包括：室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮用丙酮溶解，加入碳酸钾搅拌30分钟，然后再加入1,2,4-噁二唑衍生物，回流至完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物2-(4-氯-2-氟-5-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)芳基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮衍生物。反应方程式为：
[0144][0145]
在本发明中，所述2-(4-氯-2-氟-5-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)芳基)异吲哚-1,3-二酮衍生物的制备方法优选包括：室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯基)异吲哚-1,3-二酮用丙酮溶解，加入碳酸钾搅拌30分钟，然后再加入1,2,4-噁二唑衍生物，回流至完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物2-(4-氯-2-氟-5-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)芳基)异吲哚-1,3-二酮衍生物。反应方程式为：
[0146][0147]
在本发明中，所述2-(4-氯-2-氟-5-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)芳基)-3a,4,7,7a-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮衍生物的制备方法优选包括：室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-3a,4,7,7a-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮用丙酮溶解，加入碳酸钾搅拌30分钟，然后再加入1,2,4-噁二唑衍生物，回流至完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物2-(4-氯-2-氟-5-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)芳基)-3a,4,7,7a-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮衍生物。反应方程式为：
[0148][0149]
在本发明中，所述1-(4-氯-2-氟-5-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-)甲氧基)芳基)-3-亚甲基吡咯烷-2,5-二酮衍生物的制备方法优选包括：室温下，将1-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-3-亚甲基吡咯烷-2,5-二酮用丙酮溶解，加入碳酸钾搅拌30分钟，然后再加入1,2,4-噁二唑衍生物，回流至完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物1-(4-氯-2-氟-5-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-)甲氧基)芳基)-3-亚甲基吡咯烷-2,5-二酮衍生物。反应方程式为：
[0150][0151]
本发明将式5所示结构的化合物、碱金属碳酸盐、式7所示结构的化合物和有机溶剂混合，进行亲和取代反应，得到式2所示结构的1,3,4-噁二唑-n-苯基亚胺类衍生物。
[0152]
在本发明中，式7所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：
[0153]
将式16所示结构的化合物、醇溶剂和水合肼混合，发生酰化反应，得到式17所示结构的化合物；
[0154]
将式17所示结构的化合物、式18所示结构的化合物、有机溶剂和三氯氧磷混合，进
行成环反应，得到式7所示结构的化合物；
[0155][0156]
在本发明中，式7所示结构的化合物具体优选为5-(氯乙基)-3-苯基-1,3,4-噁二唑衍生物、5-(氯乙基)-3-吡啶-1,3,4-噁二唑衍生物、5-(氯乙基)-3-呋喃-1,3,4-噁二唑衍生物或5-(氯乙基)-3-噻吩-1,3,4-噁二唑衍生物。
[0157]
在本发明中，所述5-(氯乙基)-3-苯基-1,3,4-噁二唑衍生物的制备方法优选包括：将含不同取代基的苯甲酸用乙醇作溶剂，冰浴下，滴加浓硫酸，加热回流，待反应完成，冷却后，调节ph至中性，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，层析柱纯化后，得含不同取代基的苯甲酸乙酯。然后将含不同取代基的苯甲酸甲酯用乙醇作溶剂，缓慢滴加水合肼，加热回流，tlc监测，待反应完成后，除去溶剂，乙酸乙酯萃取，并饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，层析柱纯化后，得含不同取代基苯甲酰阱。然后将苯甲酰阱用1,2-二氯乙烷作溶剂，冰浴下加入氯乙酸和三氯氧磷，回流反应。待反应完成后，将体系用冰水淬灭，并用碳酸氢钠调节ph至中性，二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，层析柱纯化得5-(氯乙基)-3-苯基-1,3,4-噁二唑衍生物。反应方程式为：
[0158][0159]
在本发明中，所述5-(氯乙基)-3-吡啶-1,3,4-噁二唑衍生物的制备方法优选包括：将含不同取代基的吡啶甲酸乙酯用乙醇作溶剂，缓慢滴加水合肼，加热回流，tlc监测，待反应完成后，除去溶剂，乙酸乙酯萃取，并饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，层析柱纯化后，得含不同取代基吡啶甲酰阱。然后将吡啶甲酰阱用1,2-二氯乙烷作溶剂，冰浴下加入氯乙酸和三氯氧磷，回流反应。待反应完成后，将体系用冰水淬灭，并用碳酸氢钠调节ph至中性，二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，层析柱纯化得5-(氯乙基)-3-吡啶基-1,3,4-噁二唑衍生物。反应方程式为：
[0160][0161]
在本发明中，所述5-(氯乙基)-3-呋喃-1,3,4-噁二唑衍生物的制备方法优选包括：将含不同取代基的呋喃甲酸乙酯用乙醇作溶剂，缓慢滴加水合肼，加热回流，tlc监测，待反应完成后，除去溶剂，乙酸乙酯萃取，并饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，层析柱纯化后，得含不同取代基呋喃甲酰阱。然后将呋喃甲酰阱用1,2-二氯乙烷作溶剂，冰浴下加入氯乙酰氯和三氯氧磷，回流反应。待反应完成后，将体系用冰水淬灭，并用碳酸氢钠调节ph至中性，二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，层析柱纯化得5-(氯乙基)-3-呋喃基-1,3,4-噁二唑衍生物。反应方程式为：
[0162][0163]
在本发明中，所述5-(氯乙基)-3-噻吩-1,3,4-噁二唑衍生物的制备方法优选包括：将含不同取代基的噻吩甲酸乙酯用乙醇作溶剂，缓慢滴加水合肼，加热回流，tlc监测，待反应完成后，除去溶剂，乙酸乙酯萃取，并饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，层析柱纯化后，得含不同取代基噻吩甲酰阱。然后将噻吩甲酰阱用1,2-二氯乙烷作溶剂，冰浴下加入氯乙酰氯和三氯氧磷，回流反应。待反应完成后，将体系用冰水淬灭，并用碳酸氢钠调节ph至中性，二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，层析柱纯化得5-(氯乙基)-3-噻吩基-1,3,4-噁二唑衍生物。反应方程式为：
[0164][0165]
在本发明中，式2所示结构的1,3,4-噁二唑-n-苯基亚胺类衍生物具体优选为2-(4-氯-2-氟-5-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-3-基)甲氧基)芳基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮衍生物、2-(4-氯-2-氟-5-(3-苯基-1,3,4-噁二唑-5-基)甲氧基)芳基)异吲哚-1,3-二酮衍生物、2-(4-氯-2-氟-5-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-3-基)甲氧基)芳基)-3a,4,7,7a-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮衍生物或1-(4-氯-2-氟-5-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-3-)甲氧基)芳基)-3-亚甲基吡咯烷-2,5-二酮衍生物。
[0166]
在本发明中，所述2-(4-氯-2-氟-5-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-3-基)甲氧基)芳基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮衍生物的制备方法优选包括；室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮用丙酮溶解，加入碳酸钾搅拌30分钟，然后再加入1,3,4-噁二唑衍生物，回流至完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物2-(4-氯-2-氟-5-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-3-基)甲氧基)芳基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮衍生物。反应方程式为：
[0167][0168]
在本发明中，所述2-(4-氯-2-氟-5-(3-苯基-1,3,4-噁二唑-5-基)甲氧基)芳基)异吲哚-1,3-二酮衍生物的制备方法优选包括：室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯基)异吲哚-1,3-二酮用丙酮溶解，加入碳酸钾搅拌30分钟，然后再加入1,3,4-噁二唑衍生物，回流至完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物2-(4-氯-2-氟-5-(3-苯基-1,3,4-噁二唑-5-基)甲氧基)芳基)异吲哚-1,3-二酮衍生物。反应方程式为：
[0169][0170]
在本发明中，所述2-(4-氯-2-氟-5-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-3-基)甲氧基)芳基)-3a,4,7,7a-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮衍生物的制备方法优选包括：室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-3a,4,7,7a-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮用丙酮溶解，加入碳酸钾搅拌30分钟，然后再加入1,3,4-噁二唑衍生物，回流至完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物2-(4-氯-2-氟-5-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-3-基)甲氧基)芳基)-3a,4,7,7a-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮衍生物。反应方程式为：
[0171][0172]
在本发明中，所述1-(4-氯-2-氟-5-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-3-)甲氧基)芳基)-3-亚甲基吡咯烷-2,5-二酮衍生物的制备方法优选包括：室温下，将1-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-3-亚甲基吡咯烷-2,5-二酮用丙酮溶解，加入碳酸钾搅拌30分钟，然后再加入1,3,4-噁二唑衍生物，回流至完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物1-(4-氯-2-氟-5-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-3-)甲氧基)芳基)-3-亚甲基吡咯烷-2,5-二酮衍生物。反应方程式为：
[0173][0174]
在本发明中，当式3中的a为o或s时：将式5所示结构的化合物、碱金属碳酸盐、式8所示结构的化合物和有机溶剂混合，进行亲和取代反应，得到式3所示结构的n-苯基亚胺酰胺(酯)类衍生物；
[0175]
x-r5式8；式8中的x为cl或br；
[0176]
在本发明中，式8所示结构的化合物具体优选为α-溴(氯)代苯乙酮衍生物。
[0177]
在本发明中，所述α-溴(氯)代苯乙酮衍生物的制备方法优选包括：将含不同取代的苯乙酮加入水作溶剂，然后搅拌加热至90℃，缓慢向体系中滴加液溴，保持温度不变，反应完成后，冷却至室温、过滤、重结晶得α-溴(氯)代苯乙酮衍生物，反应方程式为：
[0178]
在本发明中，当式3中的a为o或s时，式3所示结构的n-苯基亚胺酰胺(酯)类衍生物具体优选为2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-苯乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3
(2h)-二酮衍生物、2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-苯乙氧基)苯基)异吲哚啉-1,3-二酮衍生物、2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-苯基乙氧基)苯基)-3a,4,7,7a-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮衍生物或1-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-苯氧乙氧基)苯基)-3-甲基吡咯烷-2,5-二酮衍生物。
[0179]
在本发明中，2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-苯乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮衍生物的制备方法优选包括：室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮用乙腈溶解，加入碳酸钾搅拌30分钟，然后再加入α-溴(氯)代苯乙酮衍生物，回流至完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-苯乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮衍生物。反应方程式为：
[0180][0181]
在本发明中，2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-苯乙氧基)苯基)异吲哚啉-1,3-二酮衍生物的制备方法优选包括：室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯基)异吲哚-1,3-二酮用乙腈溶解，加入碳酸钾搅拌30分钟，然后再加入α-溴(氯)代苯乙酮衍生物，回流至完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-苯乙氧基)苯基)异吲哚啉-1,3-二酮衍生物。反应方程式为：
[0182][0183]
在本发明中，2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-苯基乙氧基)苯基)-3a,4,7,7a-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮衍生物的制备方法优选包括：室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯基)-3a,4,7,7a-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮用乙腈溶解，加入碳酸钾搅拌30分钟，然后再加入α-溴(氯)代苯乙酮衍生物，回流至完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-苯基乙氧基)苯基)-3a,4,7,7a-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮衍生物。反应方程式为：
[0184][0185]
在本发明中，1-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-苯氧乙氧基)苯基)-3-甲基吡咯烷-2,5-二酮衍生物的制备方法优选包括：室温下，将1-(4-氯-2-氟-5-羟基苯基)-3-甲基吡咯烷-2,5-二酮用乙腈溶解，加入碳酸钾搅拌30分钟，然后再加入α-溴(氯)代苯乙酮衍生物，回流至完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物1-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-苯氧乙氧基)苯基)-3-甲基吡咯烷-2,5-二酮衍生物衍生物。反应方程式为：
[0186][0187]
在本发明中，当式3中的a为-nh-时：将式9所示结构的化合物、有机碱、式8所示结构的化合物和有机溶剂混合，进行亲和取代反应，得到式3所示结构的n-苯基亚胺酰胺(酯)类衍生物；
[0188]
x-r5式8；式8中的x为cl或br。
[0189]
在本发明中，式9所示结构的化合物的制备方法优选包括以下步骤：
[0190]
将式19所示结构的化合物、浓硫酸(80wt％)和浓硝酸(65wt％)混合，进行硝化反应，得到式20所示结构的化合物；
[0191]
将式20所示结构的化合物、乙醇-水溶剂、氯化铵和铁粉混合，进行还原反应，得到式9所示结构的化合物；
[0192][0193]
在本发明中，式9所示结构的化合物具体优选为式9-1所示结构的化合物：
[0194][0195]
在本发明中，式9-1所示结构的化合物的化学名称为2-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮。
[0196]
在本发明中，式9-1所示结构的化合物的的制备方法优选包括以下步骤：
[0197]
(1)将4-氯-2-氟苯胺用冰乙酸溶解，然后搅拌下加入4,5,6,7-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮，加热回流反应。反应完成后，将体系倒入冰水中并不断搅拌，有大量固体析出，抽滤，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤滤饼三次，烘干备用；反应方程式为：
[0198][0199]
(2)将2-(4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮用80wt％的硫酸溶解，在-15℃下缓慢滴加入浓硝酸，保持温度，直至反应完成。反应完成后，将体系倒入冰水中并不断搅拌，有大量的黄色固体析出。抽滤，滤饼用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，烘干备用；反应方程式为：
[0200][0201]
(3)将2-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮用90vol％乙醇溶解，然后加入氯化铵，搅拌加热至回流反应，然后缓慢的加入铁粉，继续回流反应，反应完成后，抽滤，取滤液，浓缩，重结晶得化合物2-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮；反应方程式为：
[0202][0203]
在本发明中，当式3中的a为-nh-时，式3所示结构的n-苯基亚胺酰胺(酯)类衍生物具体优选为n-(2-氯-5-(1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氢-2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯基)酰胺类衍生物。
[0204]
在本发明中，n-(2-氯-5-(1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氢-2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯基)酰胺类衍生物的制备方法优选包括：将2-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮用二氯甲烷作溶剂，冰浴下，加入不同的酰氯，三乙胺做催化剂，室温搅拌反应。反应完毕，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶层析柱纯化。反应方程式为：
[0205][0206]
本发明将式10所示结构的化合物、有机溶剂和含het基团的化合物混合，进行进行亲和取代反应，得到式4所示结构的n-苯基亚胺苯甲酸酯类衍生物。
[0207]
在本发明中，式10所示结构的化合物的制备方法优选包括以下步骤：
[0208]
(1)将2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸用dmf溶解，然后加入碳酸钾室温搅拌10分钟后，加入不同的氯(溴)乙酸酯类衍生物，待反应完成，抽滤除去碳酸钾，乙酸乙酯萃取，浓缩，硅胶层析柱纯化，得到2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸酯类衍生物；反应方程式为：
[0209][0210]
(2)将2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸酯类衍生物用90vol％乙醇溶解，然后加入氯化铵，搅拌加热至回流反应，然后缓慢的加入铁粉，继续回流反应，反应完成后，抽滤，取滤液，浓缩，重结晶得化合物5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酸酯类衍生物；反应方程式为：
[0211][0212]
在本发明中，含het基团的化合物具体优选为
[0213]
在本发明中，式4所示结构的n-苯基亚胺苯甲酸酯类衍生物的化合物具体优选为2-氯-5-(1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氢-2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯甲酸酯类衍生物。
[0214]
在本发明中，2-氯-5-(1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氢-2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯甲酸酯类衍生物的制备方法优选包括以下步骤：将5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酸酯类衍生物用冰乙酸溶解，然后搅拌下加入4,5,6,7-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮，加热回流反应。反应完成后，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化的目标化合物。反应方程式为：
[0215][0216]
本发明提供了上述技术方案所述的含n-苯基亚胺类衍生物或上述技术方案所述的制备方法制备得到的含n-苯基亚胺类衍生物作为除草药物的活性组分的应用。
[0217]
在本发明中，所述除草药物包括禾本科苗后除草药和/或阔叶杂草苗后除草药。
[0218]
本发明基于n-苯基酞酰亚胺类结构，以不同取代的“亚胺”为药效团，创制出理化性质相对稳定的n-苯基亚胺类除草药物。该类药物在10a.i.g/亩药物剂量下，对稗草苗后抑制率为28％～50％的抑制效果；对马唐苗后抑制率为34％～56％的抑制效果；对狗尾草苗后抑制率为50～70％的抑制效果；对苘麻苗后抑制率为100％的抑制效果；对马齿苋苗后抑制率为100％的抑制效果；对反枝苋苗后抑制率为100％的抑制效果。其中对照药剂丙炔氟草胺10a.i.g/亩对禾本科苗后抑制率为40～90％，对阔叶杂草防效达100％。n-苯基亚胺类化合物虽然对禾本科类杂草防效较差，但对阔叶杂草防效优异。其中，部分化合物在2.5a.i.g/亩对苘麻、反枝苋、马齿苋防效达100％。
[0219]
本发明经实验证实n-苯基亚胺类衍生物在抑制杂草生长方面效果显著，且结构简单，制备工艺简单，生产成本低，应用前景广阔
[0220]
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
[0221]
实施例1：2-(5-((5-(5-溴-2-甲苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(化合物编号为a1)的制备方法，包括以下步骤：
[0222]
(1)(z)-5-溴-n'-羟基-2-甲基苯并咪胺的制备：反应方程式为：
[0223][0224]
将5-溴-2-甲基苯腈(5g，25.50mm)用50ml无水乙醇在100ml的三颈烧瓶中混合，然后冰浴下加入nh2oh
·
hcl(5.47g，76.51mm)，随后用1m的naoh调节体系的ph至中性，撤去冰浴，升温至90℃回流4h。反应完毕后，减压蒸馏，冷却，有固体析出，无水乙醇重结晶得固体(5.02g，86％)。
[0225]
(2)3-(5-溴-2-甲基苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑的制备：反应方程式为：
4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(a2)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0238][0239]
步骤(1)～(4)同实施例1；
[0240]
(5)2-(4-氯-2-氟-5-((3-(2-甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0241]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入3-(2-甲苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(0.21g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.37g，80％)
[0242]
实施例3：2-(4-氯-5-(3-(3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(a3)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0243][0244]
步骤(1)～(4)同实施例1
[0245]
(5)2-(4-氯-5-(3-(3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0246]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入5-(氯甲基)-3-(3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑(0.23g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.40g，81％)。
[0247]
实施例4：2-(5-(3-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(a4)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0248][0249]
步骤(1)～(4)同实施例1
[0250]
(5)2-(5-(3-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0251]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入3-(2-溴苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(0.28g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.44g，88％)。
[0252]
实施例5：2-(4-氯-5-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(a5)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0253][0254]
步骤(1)～(4)同实施例1
[0255]
(5)2-(4-氯-5-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0256]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入5-(氯甲基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑(0.23g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.40g，80％)。
[0257]
实施例6：2-(4-氯-5-(3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(a6)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0258][0259]
步骤(1)～(4)同实施例1
[0260]
(5)2-(4-氯-5-(3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0261]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入5-(氯甲基)-3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑(0.23g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.38g，76％)。
[0262]
实施例7：2-(4-氯-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(a7)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0263][0264]
步骤(1)～(4)同实施例1
[0265]
(5)2-(4-氯-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0266]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30
分钟，然后再加入3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(0.25g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.42g，88％)。
[0267]
实施例8：2-(4-氯-5-(3-(2-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(a8)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0268][0269]
步骤(1)～(4)同实施例1
[0270]
(5)2-(4-氯-5-(3-(2-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0271]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入5-(氯甲基)-3-(2-氯苯基)-1,2,4-噁二唑(0.23g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.37g，75％)。
[0272]
实施例9：2-(4-氯-2-氟-5-(3-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(a9)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0273][0274]
步骤(1)～(4)同实施例1
[0275]
(5)2-(4-氯-2-氟-5-(3-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0276]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入5-(氯甲基)-3-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(0.23g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.38g，78％)。
[0277]
实施例10：2-(4-氯-5-(3-(4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(a10)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0278][0279]
步骤(1)～(4)同实施例1
[0280]
(5)2-(4-氯-5-(3-(4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧
基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0281]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入3-(2-氯-4-(三氟甲基)吡啶基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(0.30g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.45g，80％)。
[0282]
实施例11：2-(4-氯-5-(3-(2,4-二溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(a11)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0283][0284]
步骤(1)～(4)同实施例1
[0285]
(5)2-(4-氯-5-(3-(2,4-二溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备
[0286]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入5-(氯甲基)-3-(2,4-二溴苯基)-1,2,4-噁二唑(0.36g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.42g，84％)。
[0287]
实施例12：2-(4-氯-2-氟-5-(3-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(a12)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0288][0289]
步骤(1)～(4)同实施例1
[0290]
(5)2-(4-氯-2-氟-5-(3-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0291]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入5-(氯甲基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑(0.20g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.41g，84％)
[0292]
实施例13：2-(3-(3-(3-(3-溴-5-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(a13)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0293][0294]
步骤(1)～(4)同实施例1
[0295]
(5)2-(3-(3-(3-(3-溴-5-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮制备：
[0296]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入3-(3-溴-5-氟苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(0.30g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.44g，88％)。
[0297]
实施例14：2-(4-氯-5-(3-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(a14)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0298][0299]
步骤(1)～(4)同实施例1
[0300]
(5)2-(4-氯-5-(3-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0301]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入5-(氯甲基)-3-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑(0.23g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.38g，78％)。
[0302]
实施例15：2-(4-氯-5-(3-(2-氯-4-甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(a15)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0303][0304]
步骤(1)～(4)同实施例1
[0305]
(5)2-(4-氯-5-(3-(2-氯-4-甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0306]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入5-(氯甲基)-3-(2-氯-4-甲苯基)-1,2,4-噁二唑(0.25g，1.01mm)，升温至
60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.44g，84％)。
[0307]
实施例16：2-(4-氯-5-(3-(2,6-二氯吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(a16)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0308][0309]
步骤(1)～(4)同实施例1
[0310]
(5)2-(4-氯-5-(3-(2,6-二氯吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0311]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入5-(氯甲基)-3-(2,6-二氯吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑(0.27g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.47g，90％)。
[0312]
实施例17：2-(4-氯-2-氟-5-(3-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(a17)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0313][0314]
步骤(1)～(4)同实施例1
[0315]
(5)2-(4-氯-2-氟-5-(3-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0316]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入5-(氯甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑(0.27g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.44g，89％)。
[0317]
实施例18：2-(4-氯-2-氟-5-(3-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(a18)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0318][0319]
步骤(1)～(4)同实施例1
[0320]
(5)2-(4-氯-2-氟-5-(3-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯
基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0321]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入5-(氯甲基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑(0.27g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.46g，88％)。
[0322]
实施例19：2-(4-氯-2-氟-5-(3-(噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(a19)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0323][0324]
步骤(1)～(4)同实施例1
[0325]
(5)2-(4-氯-2-氟-5-(3-(噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0326]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入5-(氯甲基)-3-(噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑(0.2g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.33g，85％)。
[0327]
实施例20：2-(4-氯-2-氟-5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(a20)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0328][0329]
步骤(1)～(4)同实施例1
[0330]
(5)2-(4-氯-2-氟-5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0331]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入5-(氯甲基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(0.28g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.46g，88％)。
[0332]
实施例21：2-(4-氯-5-(3-(2-氯-5-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(a21)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0333][0334]
步骤(1)～(4)同实施例1
[0335]
(5)2-(4-氯-5-(3-(2-氯-5-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0336]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入3-(2-氯-5-氟苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(0.25g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.39g，78％)。
[0337]
实施例22：2-(4-氯-2-氟-5-(3-(呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(a22)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0338][0339]
步骤(1)～(4)同实施例1
[0340]
(5)2-(4-氯-2-氟-5-(3-(呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0341]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入5-(氯甲基)-3-(呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑(0.19g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.43g，88％)。
[0342]
实施例23：2-(4-氯-2-氟-5-(3-(4-氟-2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(a23)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0343][0344]
步骤(1)～(4)同实施例1
[0345]
(5)2-(4-氯-2-氟-5-(3-(4-氟-2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0346]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入5-(氯甲基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(0.23g，1.01mm)，升温
4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0361]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入3-(4-(叔丁基)苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(0.25g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.43g，87％)。
[0362]
实施例27：2-(4-氯-2-氟-5-(3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(a27)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0363][0364]
步骤(1)～(4)同实施例1
[0365]
(5)2-(4-氯-2-氟-5-(3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0366]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入5-(氯甲基)-3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑(0.33g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.42g，85％)。
[0367]
实施例28：2-(4-氯-2-氟-5-(5-(2-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(化合物编号为b1)的制备方法，包括以下步骤：
[0368]
(1)2-氟苯甲酰阱的制备：反应方程式为：
[0369][0370]
将2-氟苯甲酸(5g，35.69mm)用30ml无水乙醇在100ml的三颈烧瓶中混合，然后冰浴下缓慢滴加浓硫酸(10g，107.06mm)，搅拌1h后，升温至90℃回流，tlc监测反应情况。反应结束后，冷却至室温，然后将体系缓慢注入水中，并用碳酸氢钠溶液调节ph至中性，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状液体，石油醚:乙酸乙酯(v/v＝4:1)为洗脱剂，硅胶柱纯化得固体(6.00g，86％)。取2-氟苯甲酸乙酯(5g，29.73mm)用30ml无水乙醇作溶剂，室温下加入80％水合肼(1.49g，29.73mm)，升温至80℃回流反应3h。反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，乙醇重结晶得固体(5.00g，79％)。
[0371]
(2)2-(氯甲基)-5-(3-氟苯基)-1,3,4-噁二唑的制备：反应方程式为：
[0372][0373]
将3-氟苯甲酰阱(0.73g，3.67mm)用15ml的1,2-二氯乙烷溶解搅拌片刻，加入氯乙酸(0.70g，7.33mm)和三氯氧磷(1.70g，11.0mm)，升温至90℃回流反应，tcl监测反应情况。
待反应完毕后，用冰水淬灭，饱和碳酸氢钠调节ph至中性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶色谱柱纯化得白色固体(0.63g，70％)。其化合物1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.9(ddd,j＝7.8,1.6,1.0hz,1h),7.8(ddd,j＝9.0,2.6,1.5hz,1h),7.5(td,j＝8.1,5.5hz,1h),7.3(tdd,j＝8.3,2.6,1.0hz,1h),4.8(s,2h)。
[0374]
(3)4-氯-2-氟-5-氨基苯酚的制备：反应方程式为：
[0375][0376]
将4-氯-2-氟-5-硝基苯酚(10g，52.21mm)用100ml体积分数为90％的乙醇在250ml三颈圆底烧瓶溶解，然后搅拌下加入nh4cl(8.75g，156.62mm)，升温至90℃进行反应。待体系回流时，分批将fe粉(8.38g，156.62mm)加入，继续回流3h。待反应完成后，趁热抽滤，用热乙醇洗涤三次，浓缩滤液，有大量的深褐色固体析出，乙醇重结晶得4-氯-2-氟-5-氨基苯酚(7.76g，92％)。
[0377]
(4)2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：反应方程式为：
[0378][0379]
将4-氯-2-氟-5-氨基苯酚(7g,43.33mm)与50ml冰醋酸在100ml三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入4,5,6,7-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮(7.25g，47.66mm)，将体系加热至100℃进行反应。反应结束后，将体系倒入冰水中，有大量的乳白固体析出，抽滤，得灰白色固体(11.40g，89％)。
[0380]
(5)2-(4-氯-2-氟-5-(5-(3-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：反应方程式为：
[0381][0382]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮
[0383]
将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入2-(氯甲基)-5-(3-氟苯基)-1,3,4-噁二唑(0.24g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.41g，88％)。
[0384]
实施例29：2-(4-氯-5-((5-(3-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(b2)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(b5)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0400][0401]
步骤(1)～(4)同实施例28
[0402]
(5)2-(4-氯-5-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0403]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.17mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.49g，3.52mm)搅拌30分钟，然后再加入2-(氯甲基)-5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑(0.26g，1.17mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.36g，79％)。
[0404]
实施例33：2-(5-(5-(2-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(b6)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0405][0406]
步骤(1)～(4)同实施例28
[0407]
(5)2-(5-(5-(2-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0408]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.17mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.49g，3.52mm)搅拌30分钟，然后再加入2-(氯甲基)-5-(2-溴苯基)-1,3,4-噁二唑(0.31g，1.17mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.31g，75％)。
[0409]
实施例34：2-(4-氯-2-氟-5-(5-(2-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(b7)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0410][0411]
步骤(1)～(4)同实施例28
[0412]
(5)2-(4-氯-2-氟-5-(5-(2-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0413]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.17mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.49g，3.52mm)搅拌30分钟，然后再加入2-(氯甲基)-5-(2-碘苯基)-1,3,4-噁二唑(0.37g，1.17mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.33g，77％)。
[0414]
实施例35：2-(4-氯-2-氟-5-(5-(2-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(b8)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0415][0416]
步骤(1)～(4)同实施例28
[0417]
(5)2-(4-氯-2-氟-5-(5-(2-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0418]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.17mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.49g，3.52mm)搅拌30分钟，然后再加入2-(氯甲基)-5-(2-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑(0.28g，1.17mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.30g，65％)。
[0419]
实施例36：2-(4-氯-2-氟-5-((5-(2-甲苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(b9)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0420][0421]
步骤(1)～(4)同实施例28
[0422]
(5)2-(4-氯-2-氟-5-((5-(2-甲苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0423]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.17mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.49g，3.52mm)搅拌30分钟，然后再加入2-(氯甲基)-5-(2-甲苯基)-1,3,4-噁二唑(0.24g，1.17mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.37g，78％)。
[0424]
实施例37：2-(5-(5-(3-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(b10)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0425][0426]
步骤(1)～(4)同实施例28
[0427]
(5)2-(5-(5-(3-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0428]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.17mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.49g，3.52mm)搅拌30
分钟，然后再加入2-(3-溴苯基)-5-(氯甲基)-1,3,4-噁二唑(0.31g，1.17mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.39g，79％)。
[0429]
实施例38：2-(4-氯-2-氟-5-(5-(3-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(b11)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0430][0431]
步骤(1)～(4)同实施例28
[0432]
(5)2-(4-氯-2-氟-5-(5-(3-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0433]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.17mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.49g，3.52mm)搅拌30分钟，然后再加入2-(氯甲基)-5-(3-碘苯基)-1,3,4-噁二唑(0.37g，1.17mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.34g，76％)。
[0434]
实施例39：2-(4-氯-2-氟-5-(5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(b12)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0435][0436]
步骤(1)～(4)同实施例28
[0437]
(5)2-(4-氯-2-氟-5-(5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0438]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.17mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.49g，3.52mm)搅拌30分钟，然后再加入2-(氯甲基)-5-(3-硝基甲基)-1,3,4-噁二唑(0.28g，1.17mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.36g，74％)。
[0439]
实施例40：2-(4-氯-2-氟-5-((5-(4-甲苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(b13)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0440][0441]
步骤(1)～(4)同实施例28
[0442]
(5)2-(4-氯-2-氟-5-((5-(4-甲苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,
6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0443]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.17mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.49g，3.52mm)搅拌30分钟，然后再加入2-(氯甲基)-5-(4-甲苯基)-1,3,4-噁二唑(0.24g，1.17mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.36g，81％)。
[0444]
实施例41：2-(4-氯-2-氟-5-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(b14)的制备方法包括以下步骤：反应方程式为：
[0445][0446]
步骤(1)～(4)同实施例28
[0447]
(5)2-(4-氯-2-氟-5-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0448]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.17mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.49g，3.52mm)搅拌30分钟，然后再加入2-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑(0.24g，1.17mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.32g，76％)。
[0449]
实施例42：2-(4-氯-5-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(b15)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0450][0451]
步骤(1)～(4)同实施例28
[0452]
(5)2-(4-氯-5-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0453]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.17mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.49g，3.52mm)搅拌30分钟，然后再加入2-(氯甲基)-5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑(0.26g，1.17mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.35g，75％)。
[0454]
实施例43：2-(4-氯-2-氟-5-(5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(b16)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0455][0456]
步骤(1)～(4)同实施例28
[0457]
(5)2-(4-氯-2-氟-5-(5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0458]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.17mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.49g，3.52mm)搅拌30分钟，然后再加入2-(氯甲基)-5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑(0.31g，1.17mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.33g，71％)。
[0459]
实施例44：2-(4-氯-2-氟-5-(5-(4-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(b17)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0460][0461]
步骤(1)～(4)同实施例28
[0462]
(5)2-(4-氯-2-氟-5-(5-(4-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0463]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.17mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.49g，3.52mm)搅拌30分钟，然后再加入2-(氯甲基)-5-(4-碘苯基)-1,3,4-噁二唑(0.37g，1.17mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.36g，79％)。
[0464]
实施例45：2-(4-氯-2-氟-5-(5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(b18)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0465][0466]
步骤(1)～(4)同实施例28
[0467]
(5)2-(4-氯-2-氟-5-(5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0468]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.17mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.49g，3.52mm)搅拌30分钟，然后再加入2-(氯甲基)-5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑(0.28g，1.17mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.35g，78％)。
[0469]
实施例46：2-(4-氯-5-(5-(4-氯-2-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(b19)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0470][0471]
步骤(1)～(4)同实施例28
[0472]
(5)2-(4-氯-5-(5-(4-氯-2-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0473]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.17mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.49g，3.52mm)搅拌30分钟，然后再加入2-(4-氯-2-氟苯基)-5-(氯甲基)-1,3,4-噁二唑(0.28g，1.17mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.31g，65％)。
[0474]
实施例47：2-(4-氯-2-氟-5-(5-(2-氟-4-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(b20)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0475][0476]
步骤(1)～(4)同实施例28
[0477]
(5)2-(4-氯-2-氟-5-(5-(2-氟-4-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0478]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.17mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.49g，3.52mm)搅拌30分钟，然后再加入2-(氯甲基)-5-(2-氟-4-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑(0.30g，1.17mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.33g，75％)。
[0479]
实施例48：2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-苯乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(c1)的制备方法，包括以下步骤：
[0480]
(1)α-溴(氯)代苯乙酮的制备：反应方程式为：
[0481][0482]
在三颈瓶中加入苯乙酮(12g,100mm)，50ml水作溶剂，缓慢搅拌加热至90℃，然后缓慢滴加液溴(16.8g,105mm)，保持温度至60℃，并继续搅拌4h,然后冷却至室温，过滤，用甲醇重结晶得到产品。其化合物1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.0
–
7.9(m,2h),7.6
–
7.5(m,3h),4.7(s,2h)。
[0483]
(2)2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：
[0484]
步骤同实施例1
[0485]
(3)2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-苯乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3
(2h)-二酮的制备：反应方程式为：
[0486][0487]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入2-溴苯乙酮(0.20g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.38g，81％)。
[0488]
实施例49：2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-(4-甲基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(c2)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0489][0490]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入2-溴-1-(4-甲基苯)乙酮(0.22g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.35g，83％)。
[0491]
实施例50：2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-(4-氰基苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(c3)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0492][0493]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.04mm)搅拌30分钟，然后再加入2-溴-1-(4-氰基苯)乙酮(0.24g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.34g，75％)。
[0494]
实施例51：2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-(2-氟苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(c4)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0495][0496]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.01mm)搅拌30分钟，然后再加入2-溴-1-(2-氟苯)乙酮(0.20g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.35g，
78％)。
[0497]
实施例52：2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-(3,5-二氟苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(c5)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0498][0499]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.01mm)搅拌30分钟，然后再加入2-溴-1-(3,5-二氟苯)乙酮(0.24g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.32g，74％)。
[0500]
实施例53：2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(c6)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0501][0502]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.01mm)搅拌30分钟，然后再加入2-溴-1-(2-甲氧基苯)乙酮(0.23g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.33g，70％)。
[0503]
实施例54：2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-(3-氟苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(c7)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0504][0505]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.01mm)搅拌30分钟，然后再加入2-溴-1-(3-氟基苯)乙酮(0.22g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.32g，79％)。
[0506]
实施例55：2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-(4-氟苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(c8)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0507]
[0508]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.01mm)搅拌30分钟，然后再加入2-溴-1-(4-氟基苯)乙酮(0.22g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.36g，82％)。
[0509]
实施例56：2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-(4-硝基苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(c9)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0510][0511]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.01mm)搅拌30分钟，然后再加入2-溴-1-(4-硝基苯)乙酮(0.25g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.34g，75％)。
[0512]
实施例57：2-(4-氯-2-氟-5-((4-氟苄基)氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(c10)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0513][0514]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.01mm)搅拌30分钟，然后再加入1-(氯甲基)-4-氟苯(0.15g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.35g，75％)。
[0515]
实施例58：2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-(4-氯苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(c11)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0516][0517]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.01mm)搅拌30分钟，然后再加入2-溴-1-(4-氯苯)乙酮(0.24g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.31g，68％)。
[0518]
实施例59：2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-(2,4-二氟苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(c12)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0519][0520]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.01mm)搅拌30分钟，然后再加入2-溴-1-(2,4-二氟苯)乙酮(0.24g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.32g，69％)。
[0521]
实施例60：2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-(4-甲氧基苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(c13)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0522][0523]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.01mm)搅拌30分钟，然后再加入2-溴-1-(4-甲氧基苯)乙酮(0.23g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.35g，75％)。
[0524]
实施例61：2-(4-氯-2-氟-5-(2-氧-2-(4-溴苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(c14)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0525][0526]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.01mm)搅拌30分钟，然后再加入2-溴-1-(4-溴苯)乙酮(0.23g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.34g，73％)。
[0527]
实施例62：2-(2-氟-4-(2-氧代-2-(4-甲苯基)乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(c15)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0528][0529]
室温下，将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.30g，1.01mm)用15ml丙酮溶解于25ml的三颈烧瓶中，加入碳酸钾(0.42g，3.01mm)搅拌30分钟，然后再加入2-溴-1-(4-甲基苯)乙酮(0.22g，1.01mm)，升温至60℃回流。待完全反应
后，过滤，除去碳酸钾，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.32g，73％)。
[0530]
实施例63：n-(2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯基)乙酰胺(d1)的制备方法，包括以下步骤：
[0531]
(1)2-(4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：反应方程式为：
[0532][0533]
将4-氯-2-氟苯胺(10.0g，68.7mm)用冰乙酸溶解，然后搅拌下加入4,5,6,7-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮(10.45g，68.7mm)，加热回流反应。反应完成后，将体系倒入冰水中并不断搅拌，有大量固体析出，抽滤，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤滤饼三次，烘干备用。其化合物1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.6(dd,j＝7.9,5.1hz,1h),7.3(ddd,j＝8.2,4.3,2.0hz,2h),2.4(m,j＝3.1hz,4h),1.9
–
1.6(m,4h)。
[0534]
(2)2-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的制备：反应方程式为：
[0535][0536]
将2-(4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(15g，53.63mm)用质量分数为80％的硫酸(50ml)溶解，在-15℃下缓慢滴加入浓硝酸(7.0g，107.3mm)，保持温度，直至反应完成。反应完成后，将体系倒入冰水中并不断搅拌，有大量的黄色固体析出。抽滤，滤饼用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，烘干备用。其化合物1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.5(d,j＝5.0hz,1h),7.7(d,j＝8.0hz,1h),2.4(p,j＝3.4hz,4h),1.8(p,j＝3.3hz,4h).
[0537]
(3)2-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1h-异吲哚-1，3(2h)-二酮的制备：反应方程式为：
[0538][0539]
将2-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(15.0g，46.20mm)用体积分数为90％乙醇溶解，然后加入氯化铵(12.9g，230.99mm)，搅拌加热至回流反应，然后缓慢的加入铁粉(12.36g，230.99mm)，继续回流反应，反应完成后，抽滤，取滤液，浓缩，重结晶得化合物2-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮。其化合物1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.5(d,j＝8.0hz,1h),7.2(d,j＝4.9hz,1h),4.8(s,2h),2.4(m,j＝2.9hz,4h),1.9
–
1.3(m,4h)。
[0540]
(4)n-(2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯基)乙酰胺的制备：反应方程式为：
[0541][0542]
将2-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.5g，1.70mm)用二氯甲烷作溶剂，冰浴下，加入乙酰氯(0.15g，1.87mm)，三乙胺(0.18g，1.70mm)做催化剂，室温搅拌反应。反应完毕，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.48g，80％)。
[0543]
实施例64：2-氯-n-(2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯基)乙酰胺(d2)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0544][0545]
将2-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.5g，1.70mm)用二氯甲烷溶解，在冰浴下，加入氯酰氯(0.21，1.87mm)和三乙胺(0.17g，1.70mm)，搅拌10分钟后，撤去冰浴，室温搅拌反应。反应完毕后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.35g，74％)。
[0546]
实施例65：2-溴-n-(2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯基)丙酰胺(d3)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0547][0548]
将2-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.5g，1.70mm)用二氯甲烷溶解，在冰浴下，加入2-溴丙酰氯(0.32g，1.87mm)和三乙胺(0.08g，0.85mm)，搅拌10分钟后，撤去冰浴，室温搅拌反应。反应完毕后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.33g，72％)。
[0549]
实施例66：3-氯-n-(2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酰胺(d4)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0550][0551]
将2-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.5g，1.70mm)用二氯甲烷溶解，在冰浴下，加入3-氯-2,2-二甲基丙酰氯(0.29g，1.87mm)和三乙胺(0.08g，0.85mm)，搅拌10分钟后，撤去冰浴，室温搅拌反应。反应完毕后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.34g，70％)。
[0552]
实施例67：(e)-n-(2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯基)丁-2-烯酰胺(d5)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0553][0554]
将2-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.5g，1.70mm)用二氯甲烷溶解，在冰浴下，加入(e)-丁-2-烯酰氯(0.20g，1.87mm)和三乙胺(0.08g，0.85mm)，搅拌10分钟后，撤去冰浴，室温搅拌反应。反应完毕后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.31g，80％)。
[0555]
实施例68：3-((2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(d6)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0556][0557]
将2-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.5g，1.70mm)用二氯甲烷溶解，在冰浴下，加入3-氯-3-氧代丙酸乙酯(0.28g，1.87mm)和三乙胺(0.08g，0.85mm)，搅拌10分钟后，撤去冰浴，室温搅拌反应。反应完毕后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.31g，76％)。
[0558]
实施例69：n-(2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯基)壬酰胺(d7)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0559][0560]
将2-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.5g，1.70mm)用二氯甲烷溶解，在冰浴下，加入壬酰氯(0.33g，1.87mm)和三乙胺(0.08g，0.85mm)，搅拌10分钟后，撤去冰浴，室温搅拌反应。反应完毕后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.32g，74％)。
[0561]
实施例70：n-(2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯基)环丙烷甲酰胺(d8)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0562][0563]
将2-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.5g，1.70mm)用二氯甲烷溶解，在冰浴下，加入环丙酰氯(0.20g，1.87mm)和三乙胺(0.08g，0.85mm)，搅拌10分钟后，撤去冰浴，室温搅拌反应。反应完毕后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.31g，71％)。
[0564]
实施例71：n-(2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯基)环丁烷甲酰胺(d9)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0565][0566]
将2-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.5g，1.70mm)用二氯甲烷溶解，在冰浴下，加入环丁酰氯(0.22g，1.87mm)和三乙胺(0.08g，0.85mm)，搅拌10分钟后，撤去冰浴，室温搅拌反应。反应完毕后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.32g，73％)。
[0567]
实施例72：n-(2-氯-5-(1,3-二氧基-1,3,4,5,6,7-六氢-2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯基)环己烷甲酰胺(d10)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0568][0569]
将2-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮(0.5g，1.70mm)用二氯甲烷溶解，在冰浴下，加入环己酰氯(0.27g，1.87mm)和三乙胺(0.08g，0.85mm)，搅拌10分钟后，撤去冰浴，室温搅拌反应。反应完毕后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶层析柱纯化得目标化合物(0.32g，75％)。
[0570]
实施例73：2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基-2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯甲酸酯(e1)的制备方法，包括以下步骤：
[0571]
(1)2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基-2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸酯的制备：反应方程式为：
[0572][0573]
将2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸(1.0g，4.55mm)用15ml dmf溶解，然后加入碳酸钾(1.89g，13.66mm)室温搅拌10分钟后，加入2-溴-1-(4-氯苯基)乙烷-1-酮(1.06g，4.55mm)，待反应完成，抽滤除去碳酸钾，乙酸乙酯萃取，浓缩，硅胶层析柱纯化得白色固体(1.26g，80％)。其化合物1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.5(d,j＝4.9hz,1h),8.1(dd,j＝8.6,5.0hz,2h),7.7(d,j＝7.9hz,1h),7.3(t,j＝8.3hz,2h),5.7(s,2h)。
[0574]
(2)2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基-5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酸酯的制备：反应方程式为：
[0575][0576]
将2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基-2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸酯(1.0g，2.69mm)用15ml 90％乙醇溶解，然后加入氯化铵(0.75g，13.44mm)，搅拌加热至回流反应，然后缓慢的加入铁粉(0.72g，13.44mm)，继续回流反应，反应完成后，抽滤，取滤液，浓缩，重结晶得化合物。
其化合物1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.1(dd,j＝8.6,5.0hz,2h),7.5(d,j＝7.9hz,1h),7.4(d,j＝4.9hz,1h),7.3(t,j＝8.3hz,2h),5.7(s,2h),4.5(s,2h)。
[0577]
(3)2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基-2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯甲酸酯的制备：反应方程式为：
[0578][0579]
将2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基-5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酸酯(0.50g，1.46mm)用15ml冰乙酸溶解，然后搅拌下加入4,5,6,7-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮(0.22g，1.46mm)，加热回流反应。反应完成后，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化的目标化合物(0.56g，81％)。
[0580]
实施例74：2-氧代-2-苯乙基-2-氯-5-(1,3-二氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2h-异吲哚-2-基)-4-氟苯甲酸酯(e2)的制备方法，包括以下步骤：反应方程式为：
[0581][0582]
将2-苯基-2-氧代乙基-5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酸酯(0.50g，1.62mm)用15ml冰乙酸溶解，然后搅拌下加入4,5,6,7-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮(0.25g，1.62mm)，加热回流反应。反应完成后，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化的目标化合物(0.54g，78％)。
[0583]
以上实施例制得的目标化合物的理化性质及谱图数据如表1所示：
[0584]
表1实施例1-74制得的目标化合物的理化性质和波谱数据
[0585]
[0586]
[0587]
[0588]
[0589]
[0590]
[0591]
[0592]
[0593]
[0594]
[0595][0596]
实施例目标化合物苗后除草活性测试：
[0597]
(1)苗后茎叶喷雾处理：
[0598]
杂草采用盆栽法培养，用180
×
140mm塑料营养钵，摆放于搪瓷盘中，内装从农田采回经风干过筛的表层土壤(4/5处)，土壤湿度初期均控制在20％，挑选籽粒饱满均一的杂草种子，用25℃温水浸泡6小时，在28℃生化培养箱(黑暗)中催芽，将刚刚露白的杂草种子均匀摆放在土壤表面，根据种子粒径大小然后覆土0.5～l cm。在可控日光温室内进行培养，温度20～30℃，自然光照，相对湿度57～72％。土壤类型为壤土，有机质含量为1.63％，ph＝7，碱解氮84.3mg/kg，速效磷38.5mg/kg，速效钾82.1mg/kg。
[0599]
每处理重复2次，每次处理12盆，每盆播种杂草种子20粒。试验共用药1次。待杂草1.5-2叶期，间苗，保持每盆内杂草10株，每处理保留30株。
[0600]
将培养好的杂草摆放在面积0.1m2的托盘上，用喷雾器茎叶喷雾，施药完毕后，将施药杂草移入温室常规培养。
[0601]
播种2周后在2-3叶期处理测试植物，分别将供试的本发明化合物用丙酮溶解，然后加入吐温80，以1.5升/公顷油酸甲酯的乳油作为增效剂，用一定的水稀释成一定浓度的溶液，用喷雾塔喷施到植物上。施药后在温室中培养3周后统计杂草的实验效果，所用化合物有效浓度为10，5，2.5克/亩，重复三次，取平均值。代表性数据列于表2。
[0602]
表2实施例目标化合物苗后除草活性测试(克/亩)
[0603]
[0604]
[0605]
[0606]
[0607][0608]
生物活性评价：
[0609]
植物破坏(即生长控制率)的活性级别标准如下:
[0610]
5级:生长控制率在85％以上；
[0611]
4级:生长控制率大于等于60％且小于85％；
[0612]
3级:生长控制率大于等于40％且小于60％；
[0613]
2级:生长控制率大于等于20％且小于40％；
[0614]
1级:生长控制率大于等于5％且小于20％；
[0615]
0级:生长控制率小于5％。
[0616]
以上生长控制率为鲜重控制率。
[0617]
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

技术特征：
1.一种含n-苯基亚胺类衍生物，其特征在于，包括：式1所示结构的含1,2,4-噁二唑-n-苯基亚胺类衍生物、式2所示结构的1,3,4-噁二唑-n-苯基亚胺类衍生物、式3所示结构的n-苯基亚胺酰胺(酯)类衍生物或式4所示结构的n-苯基亚胺苯甲酸酯类衍生物；式1、式2、式3和式4中，het基团包括：式1、式2、式3和式4中，x1和x2独立地为f、cl、h、br、-cn、甲基、羧基、醛基、羟基、酯基或酰胺基；式1中的r1为h或-ch3；式1中的r为取代脂肪烃基、取代或未取代的苯基、取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基或酯基；式2中的r3为h或-ch3；式2中的r为取代的脂肪烃基、取代的苯基、取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基或酯基；式3和式4中，所述a独立地为-nh-、-o-或-s-；式3中的r5为酯基、取代的苯氧乙基、取代的胺基或取代的烷基；式4中的r6为酯基、取代的苯氧乙基或取代的胺基。
2.根据权利要求1所述的含n-苯基亚胺类衍生物，其特征在于，式1、式2、式3和式4中，het基团为：式1、式2、式3和式4中，x1和x2独立地为f或cl；式1中的r1为h；式1中的r为为h；式1中的r为式2中的r3为h；式2中的r为为h；式2中的r为式3中，所述a为-nh-或-o-；式3中的r5为为式4中，所述a为o；式4中的r6为3.根据权利要求1所述的含n-苯基亚胺类衍生物，其特征在于，包括式1-1～式1-27、式2-1～式2-20、式3-1～式3-25、式4-1～式4-2中的任意一种：
4.权利要求1～3任一项所述的含n-苯基亚胺类衍生物的制备方法，其特征在于，式1所示结构的含1,2,4-噁二唑-n-苯基亚胺类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将式5所示结构的化合物、碱金属碳酸盐、式6所示结构的化合物和有机溶剂混合，进行亲和取代反应，得到式1所示结构的含1,2,4-噁二唑-n-苯基亚胺类衍生物；式6中的x为cl或br；式2所示结构的1,3,4-噁二唑-n-苯基亚胺类衍生物的制备方法包括以下步骤：将式5所示结构的化合物、碱金属碳酸盐、式7所示结构的化合物和有机溶剂混合，进行亲和取代反应，得到式2所示结构的1,3,4-噁二唑-n-苯基亚胺类衍生物；式7中的x为cl或br；当式3中的a为o或s时，式3所示结构的n-苯基亚胺酰胺(酯)类衍生物的制备方法包括以下步骤：将式5所示结构的化合物、碱金属碳酸盐、式8所示结构的化合物和有机溶剂混合，进行亲和取代反应，得到式3所示结构的n-苯基亚胺酰胺(酯)类衍生物；x-r5式8；式8中的x为cl或br；当式3中的a为-nh-时，式3所示结构的n-苯基亚胺酰胺(酯)类衍生物的制备方法包括以下步骤：将式9所示结构的化合物、有机碱、式8所示结构的化合物和有机溶剂混合，进行亲和取代反应，得到式3所示结构的n-苯基亚胺酰胺(酯)类衍生物；x-r5式8；式8中的x为cl或br；式4所示结构的n-苯基亚胺苯甲酸酯类衍生物的制备方法包括以下步骤：将式10所示结构的化合物、有机溶剂和含het基团的化合物混合，进行进行亲和取代反应，得到式4所示结构的n-苯基亚胺苯甲酸酯类衍生物；所述含het基团的化合物为能够与式10所示结构的化合物反应生成式4所示结构的n-苯基亚胺苯甲酸酯类衍生物的化合物。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式5所示结构的化合物为5-1所示结构的化合物、式5-2所示结构的化合物、式5-3所示结构的化合物或式5-4所示结构的化合物，所述式5-1、式5-2、式5-3或式5-4所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：将式11所示结构的化合物、乙醇-水溶液、氯化铵和铁粉混合，进行还原反应，得到式12所示结构的化合物；将所述式12所示结构的化合物、冰醋酸和二酮化合物混合，进行亲和取代反应，得到式5-1、式5-2、式5-3或式5-4所示结构的化合物；所述二酮化合物为4,5,6,7-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮、异苯并呋喃-1,3-二酮或3-亚甲基二氢呋喃-2,5-二酮；
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式6所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：将式13所示结构的化合物、有机溶剂和中性的盐酸羟胺混合，进行偕胺肟化反应，得到式14所示结构的化合物；将式14所示结构的化合物、式15所示结构的化合物、三乙胺和有机溶剂混合，进行成环反应，得到式6所示结构的化合物；r-cn式13，7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式7所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：将式16所示结构的化合物、醇溶剂和水合肼混合，发生酰化反应，得到式17所示结构的化合物；将式17所示结构的化合物与式18所示结构的化合物、有机溶剂和三氯氧磷混合，进行成环反应，得到式7所示结构的化合物；8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式9所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：将式19所示结构的化合物、浓硫酸和浓硝酸混合，进行硝化反应，得到式20所示结构的化合物；将式20所示结构的化合物与乙醇-水溶剂、氯化铵和铁粉混合，进行还原反应，得到式9所示结构的化合物；9.权利要求1～3任一项所述的含n-苯基亚胺类衍生物或权利要求4～8任一项所述的制备方法制备得到的含n-苯基亚胺类衍生物作为除草药物活性组分的应用。10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述除草药物包括禾本科苗后除草药和/或阔叶杂草苗后除草药。

技术总结
本发明属于化工和农药技术领域，具体涉及一种含N-苯基亚胺类衍生物及其制备方法及应用。本发明提供了一种含N-苯基亚胺类衍生物，包括：式1所示结构的含1,2,4-噁二唑-N-苯基亚胺类衍生物、式2所示结构的1,3,4-噁二唑-N-苯基亚胺类衍生物、式3所示结构的N-苯基亚胺酰胺(酯)类衍生物或式4所示结构的N-苯基亚胺苯甲酸酯类衍生物。本发明提供的含N-苯基亚胺类衍生物在10a.i.g/亩剂量下对阔叶杂草具有100％抑制效果，甚至在2.5a.i.g/亩剂量下，部分化合物仍对阔叶杂草有100％的抑制效果。本发明提供的化合物可作为潜在的PPO类抑制剂及阔叶杂草苗后除草剂开发使用，其结构简单，应用前景广阔。用前景广阔。用前景广阔。


技术研发人员：甘秀海 耿望 邰钢银 张琪 章伟 陈超 姜孟帆
受保护的技术使用者：贵州大学
技术研发日：2023.06.06
技术公布日：2023/9/12