一种二氟甲基(2-吡啶基)砜化合物的制备方法与流程

1.本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种二氟甲基(2-吡啶基)砜化合物的制备方法。


背景技术：

2.二氟甲基化反应能被用于合成有机氟化合物，有机氟化合物被应用于许多含氟药物活性分子的合成当中。经过多年的发展，已经有多种商业化的二氟甲基试剂被合成出来，但能用于工业化的试剂较少。二氟甲基(2-吡啶基)砜是少数的经研发近期用于工业化的二氟甲基化试剂。
3.在期刊文献(org.lett.2010,12,1444)中，二氟甲基(2-吡啶基)砜被用于对醛以及酮的脱氧偕二氟烯基化反应中。目前，二氟甲基(2-吡啶基)砜已经成为一种将羰基化合物转化为偕二氟烯烃的重要试剂，其制备方法包括以2-巯基吡啶为原料，经s-二氟甲基化反应和氧化反应制备，反应式如下：
[0004][0005]
期刊文献(angew.chem.int.ed.2011,50,2559
–
2563)中进一步报导了氧化反应中用到的两种氧化体系，一种是碘酸钠氧化，另一种是双氧水氧化。
[0006]
2-(二氟甲巯基)吡啶经碘酸钠氧化制备二氟甲基(2-吡啶基)砜，反应式为：
[0007][0008]
2-(二氟甲巯基)吡啶经双氧水氧化制备二氟甲基(2-吡啶基)砜，反应式为：
[0009][0010]
碘酸钠氧化体系制备二氟甲基(2-吡啶基)砜的工艺存在反应完成后废物多且操作繁琐的缺陷；双氧水氧化体系制备二氟甲基(2-吡啶基)砜的工艺存在后处理复杂不经济环保的缺陷。
[0011]
鉴于上述制备二氟甲基(2-吡啶基)砜的工艺存在各种缺陷，尚不能满足工业化生产的要求，因而，有必要开发一种成本低廉、安全可靠、三废少、操作简单的制备二氟甲基(2-吡啶基)砜工艺。


技术实现要素：

[0012]
本发明的技术目的是提供一种成本低廉、安全可靠、三废少、操作简单的二氟甲基
(2-吡啶基)砜的制备方法。为了达到该技术目的，本发明提供的技术方案为：
[0013]
由式i化合物2-(二氟甲巯基)吡啶经氧化反应制备二氟甲基(2-吡啶基)砜，所述氧化反应中，氧化试剂为溴酸盐化合物或其与水的混合物。
[0014][0015]
进一步地，所述氧化反应中，使用的催化剂为三价钌催化剂(rux3)；如三氯化钌或者三氯化钌水合物等。其中，x为卤素，较优选地，为cl、br或i等。
[0016]
进一步地，所述溴酸盐为溴酸钠、溴酸钾等。
[0017]
更进一步地，所述溴酸盐与2-(二氟甲巯基)吡啶化合物的摩尔比为(0.7～1.05):1。
[0018]
上述氧化反应中，氧化反应的温度较优选地为：25℃～45℃。
[0019]
上述氧化反应中，三价钌催化剂与2-(二氟甲巯基)吡啶化合物的摩尔比为(0.001～0.005):1。
[0020]
上述氧化反应中比较优选地需加入有机溶剂，所述有机溶剂可以为：乙腈，二氯甲烷或甲苯等。
[0021]
本发明比较优选地实施方式为，式i化合物即2-(二氟甲巯基)吡啶与溴酸钠在三价氯化钌催化剂的作用下，制备二氟甲基(2-吡啶基)砜。反应式如下：
[0022][0023]
本发明上述反应中溴酸盐的滴加方式可以为分批加入溴酸盐或者滴加溴酸盐和水。本发明上述反应中2-(二氟甲巯基)吡啶与溴酸盐和催化剂的混合方式顺序可以交换，即可以先加入2-(二氟甲巯基)吡啶，再加入溴酸盐和催化剂；也可以先加入催化剂和溴酸盐，再加入2-(二氟甲巯基)吡啶；上述加入次序为任意顺序。
[0024]
本发明上述反应中可以选择性地加入相转移催化剂，所述相转移催化剂可以为四丁基硫酸铵水溶液等。
[0025]
本发明上述反应中后处理常见的采用萃取的方式。另外，本发明也可以不经过萃取，反应完全后，直接分层既能得到目标产物。这样使得后处理节约了操作步骤，也无需再加入额外的萃取溶剂。
[0026]
本发明上述提供的一种二氟甲基(2-吡啶基)砜氧化合成方法，其解决了现有技术中存在的成本高、操作复杂、安全风险大、三废多的问题。
[0027]
本发明使用rucl3/溴酸盐来氧化硫醚，优点如下：1、氧化剂用量少；2、溴酸钠或者溴酸钾价格便宜；3、氧化后副产物是溴化钠，只需要经过简单水洗就可以除去，三废少，后处理很简单4、安全可放大。
[0028]
本发明使用溴酸盐为氧化试剂，使用三价钌化合物为催化剂，这套氧化体系在应用到氧化硫醚为砜时，与氧化醇为醛相比，整个反应体系的反应环境是不一样的，氧化醇为醛的体系需要是酸性的环境，本发明相比酸性的反应环境，属于省略要素的发明，具备实质
性地特点和显著地进步，是氧化反应上的又一大突破。本发明相比于现有技术，具有如下有益效果：
[0029]
与现有技术中需要成本高、三废多、操作复杂、安全性差相比，本发明具有成本低、三废少、操作简单、安全性高等优点；本方法不仅适合实验室小规模合成，也适合工业化大规模生产，具有较好应用前景。
具体实施方式
[0030]
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种二氟甲基(2-吡啶基)砜化合物的制备方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
[0031]
实施例1
[0032]
向1l三口烧瓶中加入250ml水，冰水浴冷却，加入270g氢氧化钾，500ml乙二醇二甲醚，加入50g 2-巯基吡啶。向反应瓶中通入过量的氟利昂气体，tlc监测直至原料反应完全。抽滤，除去不溶物，滤液静置分层。分出上层有机相，用150ml饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥。抽滤，将滤液减压浓缩干，减压蒸馏纯化得2-(二氟甲巯基)吡啶黄色液体57.5g，收率79.4％.
[0033]
实施例2
[0034]
向100ml三口瓶中加入30ml乙腈，30ml水，4.83g 2-(二氟甲巯基)吡啶(30mmol，1.0equiv.)，开启磁力搅拌，加入15.7mg rucl3·
3h2o(0.06mmol，0.002equiv.)，分批加入3.17g溴酸钠(21mmol，0.7equiv.)。加完后，25℃继续搅拌反应。tlc监测直至原料反应完全。加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，分出有机层，用10％的亚硫酸钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩得白色晶体5.68g，收率98％，纯度99.8％。
[0035]
实施例3
[0036]
向100ml三口瓶中加入30ml乙腈，4.83g 2-(二氟甲巯基)吡啶(30mmol，1.0equiv.)，15.7mg rucl3·
3h2o(0.06mmol，0.002equiv.)。开启磁力搅拌，滴加3.17g溴酸钠(21mmol，0.7equiv.)和30ml水的溶液。加入加完后，25℃继续搅拌反应。tlc监测直至原料反应完全。加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，分出有机层，用10％的亚硫酸钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩得白色晶体5.51g，收率95％，纯度99.9％。
[0037]
实施例4
[0038]
向100ml三口瓶中加入30ml水，15.7mg rucl3·
3h2o(0.06mmol，0.002equiv.)，3.17g溴酸钠(21mmol，0.7equiv.)。开启磁力搅拌，向反应瓶中滴加4.83g 2-(二氟甲巯基)吡啶(30mmol，1.0equiv.)的30ml乙腈溶液。加完后，25℃继续搅拌反应。tlc监测直至原料反应完全。加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，分出有机层，用10％的亚硫酸钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩得白色晶体5.56g，收率96％，纯度99.8％。
[0039]
实施例5
[0040]
向100ml三口瓶中加入30ml乙腈，30ml水，4.83g 2-(二氟甲巯基)吡啶(30mmol，1.0equiv.)，开启磁力搅拌，加入15.7mg rucl3·
3h2o(0.06mmol，0.002equiv.)，分批加入3.51g溴酸钾(21mmol，0.7equiv.)。加完后，25℃继续搅拌反应。tlc监测直至原料反应完全。加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，分出有机层，用10％的亚硫酸钠水溶液洗，无
水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩得白色晶体5.46g，收率94％，纯度99.7％。
[0041]
实施例6
[0042]
向100ml三口瓶中加入30ml乙腈，30ml水，4.83g 2-(二氟甲巯基)吡啶(30mmol，1.0equiv.)，开启磁力搅拌，加入15.7mg rucl3·
3h2o(0.06mmol，0.002equiv.)，分批加入3.17g溴酸钠(21mmol，0.7equiv.)。加完后，25℃继续搅拌反应。tlc监测直至原料反应完全。加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，分出有机层，用10％的亚硫酸钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩得白色晶体5.70g，收率98％，纯度98.8％。
[0043]
实施例7
[0044]
向100ml三口瓶中加入20ml乙腈，40ml水，4.83g 2-(二氟甲巯基)吡啶(30mmol，1.0equiv.)，开启磁力搅拌，加入15.7mg rucl3·
3h2o(0.06mmol，0.002equiv.)，分批加入3.17g溴酸钠(21mmol，0.7equiv.)。加完后，25℃继续搅拌反应。tlc监测直至原料反应完全。加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，分出有机层，用10％的亚硫酸钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩得白色晶体5.33g，收率92％，纯度99.8％。
[0045]
实施例8
[0046]
向100ml三口瓶中加入30ml二氯甲烷，4.83g 2-(二氟甲巯基)吡啶(30mmol，1.0equiv.)，质量分数50％的四丁基硫酸铵水溶液(3mmol，1.0equiv.)，15.7mg rucl3·
3h2o(0.06mmol，0.002equiv.)。开启磁力搅拌，滴加3.17g溴酸钠(21mmol，0.7equiv.)和30ml水的溶液。加入加完后，35℃继续搅拌反应。tlc监测直至原料反应完全。加入饱和碳酸氢钠水溶液，分出有机层，用10％的亚硫酸钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩得白色晶体5.40g，收率93％，纯度99.9％。
[0047]
实施例9
[0048]
向100ml三口瓶中加入30ml甲苯，4.83g 2-(二氟甲巯基)吡啶(30mmol，1.0equiv.)，质量分数50％的四丁基硫酸铵水溶液，15.7mg rucl3·
3h2o(0.06mmol，0.002equiv.)。开启磁力搅拌，滴加3.17g溴酸钠(21mmol，0.7equiv.)和30ml水的溶液。加入加完后，35℃继续搅拌反应。tlc监测直至原料反应完全。加入饱和碳酸氢钠水溶液，分出有机层，用10％的亚硫酸钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩得白色晶体5.49g，收率95％，纯度99.9％。
[0049]
实施例10
[0050]
向100ml三口瓶中加入30ml水，12.4mg rucl3(0.06mmol，0.002equiv.)，3.17g溴酸钠(21mmol，0.7equiv.)。开启磁力搅拌，向反应瓶中滴加4.83g 2-(二氟甲巯基)吡啶(30mmol，1.0equiv.)的30ml乙腈溶液。加完后，40℃继续搅拌反应。tlc监测直至原料反应完全。加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，分出有机层，用10％的亚硫酸钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩得白色晶体5.57g，收率96％，纯度99.8％。

技术特征：
1.一种二氟甲基(2-吡啶基)砜的制备方法，其特征在于，由2-(二氟甲巯基)吡啶化合物经氧化反应制备二氟甲基(2-吡啶基)砜，所述氧化反应中，氧化试剂为溴酸盐化合物或其与水的混合物，2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂为三价钌催化剂。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溴酸盐为溴酸钠或溴酸钾。4.一种二氟甲基(2-吡啶基)砜的制备方法，其特征在于，由2-(二氟甲巯基)吡啶化合物与溴酸钠在三价氯化钌催化剂的作用下，制备二氟甲基(2-吡啶基)砜；反应式如下：5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述溴酸盐与2-(二氟甲巯基)吡啶化合物的摩尔比为0.7～1.05:1。6.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述三价钌催化剂与2-(二氟甲巯基)吡啶化合物的摩尔比为0.001～0.005:1。7.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，氧化反应的反应温度为25℃～45℃。8.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为乙腈，二氯甲烷或甲苯。9.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述反应中选择性加入相转移催化剂。10.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，上述2-(二氟甲巯基)吡啶与溴酸盐和催化剂的加入次序为任意顺序。

技术总结
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种二氟甲基(2-吡啶基)砜的制备方法。由式I化合物2-(二氟甲巯基)吡啶经氧化反应制备二氟甲基(2-吡啶基)砜，所述氧化反应中，氧化试剂为溴酸盐化合物或其与水的混合物。酸盐化合物或其与水的混合物。酸盐化合物或其与水的混合物。


技术研发人员：周晓聪 严普查 华允宇 郑建兵 李原强 车大庆
受保护的技术使用者：浙江九洲药业股份有限公司
技术研发日：2022.03.01
技术公布日：2023/9/11