一种氢溴酸东莨菪碱的制备方法与流程

1.本发明涉及一种氢溴酸东莨菪碱的制备方法，属药物合成领域。


背景技术：

2.东莨菪碱（scopolamine）是一种莨菪烷型生物碱，具有多种生物活性，如散瞳、解痉、抗胆碱、麻醉、镇痛和镇静等，逐渐受到人们的关注。在临床上，东莨菪碱的药效主要基于其抗毒蕈碱作用。作为毒蕈碱阻滞剂，东莨菪碱竞争毒蕈碱受体，阻断副交感神经的支配。此外，与莨菪碱、阿托品（莨菪碱的外消旋形式）相比，东莨菪碱具有不良反应少、疗效强的特点。据初步统计，东莨菪碱的市场需求量是莨菪碱和阿托品总量的10倍。因此，东莨菪碱的制备已经成为当前的研究热点。东莨菪碱易消旋、不易保存，所以临床上主要用其氢溴酸盐。
3.目前从植物中提取、分离、纯化氢溴酸东莨菪碱的相关报道较多，如申请号：cn201810354629.4，发明名称：一种从低含量洋金花中提取分离东莨菪碱的工艺，涉及选择洋金花提取物为提取东莨菪碱的原料，采用超声波辅助二氯甲烷法进行提取，然后采用酸水和四氯化碳进行萃取，实现东莨菪碱的初步富集，再用大孔树脂结合结晶技术进行纯化，得到高纯度的氢溴酸东莨菪碱。
4.氢溴酸东莨菪碱合成工艺鲜有报道。主要为合成消旋东莨菪碱，再经手性拆分得到单一构型的氢溴酸东莨菪碱。手性拆分一般采用手性柱色谱法、毛细管电泳法、手性试剂等拆分方法，存在成本高、技术难度大，部分技术难以工业化等缺点。申请号201410255986.7，发明名称：一种合成东莨菪碱及其盐的方法，其中，公开了可合成氢溴酸东莨菪碱。该专利采用唐古特山莨菪植株中含量较高的樟柳碱为起始物料，经酶降解得到东莨菪醇盐酸盐，与乙酰托品酰氯进行酯化反应，再经去乙酰基、成盐结晶，利用右旋体在异丙醇中溶解度差异结晶精制得到氢溴酸东莨菪碱，该申请制备的氢溴酸东莨菪碱收率低、成本高。


技术实现要素：

5.本发明的技术方案是提供了一种氢溴酸东莨菪碱的制备方法。
6.本发明提供了一种氢溴酸东莨菪碱的制备方法，它包括如下步骤：a、以含氢溴酸樟柳碱为起始物料，经降解、分离纯化得到东莨菪醇盐酸盐；b、东莨菪醇盐酸盐与乙酰托品酰氯酯化反应得到乙酰东莨菪碱；c、乙酰东莨菪碱水解得消旋东莨菪碱，经成盐结晶得到消旋东莨菪碱氢溴酸盐；d、消旋东莨菪碱氢溴酸盐经拆分纯化得到单一构型的氢溴酸东莨菪碱。
7.其中，a步骤所述的降解、分离纯化方法为：取氢溴酸樟柳碱，加水溶解，加入浓度为23u/mg的es-ple-126型酯水解酶，30℃水解，水解液用质量百分比为15%碳酸钠溶液调节ph至8.5，用二氯甲烷或乙酸乙酯或氯仿萃取，合并萃取液，减压浓缩除去萃取用有机溶剂，膏体加入无水乙醇溶解，滴加稀盐酸调节ph至2-4，于2-10℃结晶。
8.其中，b步骤所述的乙酰东莨菪碱的制备方法为：在乙酰托品酸中加入密度为1.956g/ml，沸点为79℃的氯化亚砜，83
±
2℃回流反应，废气用氢氧化钠缓冲液瓶吸收；93
±
2℃减压浓缩回收过剩的氯化亚砜，得乙酰托品酰氯；将东莨菪醇盐酸盐用二氯甲烷溶解后，缓缓滴加乙酰托品酰氯的二氯甲烷溶液，冷水冷却后，通入氮气，滴加二甲基甲酰胺，45
±
5℃回流反应，即得。
9.其中，c步骤所述的消旋东莨菪碱氢溴酸盐的制备方法为：乙酰东莨菪碱反应液加入3mol/l盐酸萃取，分相，取上层水相，室温放置水解12h以上，得水解液；水解液调节ph至9.0，二氯甲烷1:1萃取，萃取液中加入无水硫酸钠，搅拌过滤，滤液减压除去二氯甲烷，加入6-8倍乙醇溶解，滴加氢溴酸至ph2-4，2-10℃结晶，过滤，晶体80℃干燥，得消旋东莨菪碱氢溴酸盐。
10.其中，d步骤所述的氢溴酸东莨菪碱的制备方法为：消旋东莨菪碱氢溴酸盐用异丙醇结晶，结晶母液浓缩后加入无水乙醇结晶，得氢溴酸东莨菪碱。
11.本发明以氢溴酸樟柳碱为起始物料，采用水解酶法制备东莨菪醇盐酸盐，条件温和，不易转化为异东莨菪醇盐酸盐，然后经酯化、水解、成盐反应得消旋东莨菪碱氢溴酸盐，酯化反应中加入氮气保护和缚酸剂加快反应，提升收率，再经纯化拆分得到单一构型的氢溴酸东莨菪碱，合成路线较短，脱烷部分酯化后不需进行环氧化反应，缩短合成路线，右旋体的去除采用溶解度差异化试剂精制纯化，收率高、成本低，工艺相对简单，产品收率和纯度显著提升。
附图说明
12.图1是本发明氢溴酸东莨菪碱合成工艺流程图。
13.图2是氢溴酸东莨菪碱质谱图。
14.图3是氢溴酸东莨菪碱氢谱图。
15.图4是氢溴酸东莨菪碱碳谱图。
16.图5是氢溴酸东莨菪碱红外谱图。
实施方式
17.实施例1本发明氢溴酸东莨菪碱的制备1.东莨菪醇盐酸盐制备氢溴酸樟柳碱50g，加入250ml水溶解，加入es-ple-126型酯水解酶1g，50℃水解1.5h，水解液用质量百分比为15%碳酸钠溶液调节ph至8.5，用二氯甲烷或乙酸乙酯或氯仿萃取，合并萃取液，减压浓缩除去萃取用有机溶剂，膏体加入无水乙醇约200ml溶解，滴加稀盐酸调节ph至2-4，2-10℃结晶，得东莨菪醇盐酸盐18.2g。
18.2.乙酰东莨菪碱制备托品酸30g加乙酰氯40ml，83
±
2℃回流反应6h，氢氧化钠溶液接收尾气。反应完毕，93
±
2℃减压浓缩去除乙酰氯。得乙酰托品酸。在乙酰托品酸中加入氯化亚砜40ml，83
±
2℃回流反应6小时，废气用氢氧化钠缓冲液瓶吸收。93
±
2℃减压浓缩回收过剩的氯化亚砜，得乙酰托品酰氯20.4g。将东莨菪醇盐酸盐18.2g用50ml二氯甲烷溶解后，缓缓滴加乙酰托品酰氯的二氯甲烷溶液，冷水冷却后，通入氮气，滴加二甲基甲酰胺约0.5ml，45
±
5℃回
流反应约2h，得到乙酰东莨菪碱26.0g。
19.3.消旋东莨菪碱氢溴酸盐制备乙酰东莨菪碱反应液加入3mol/l盐酸萃取，分相，取上层水相，室温放置水解12h以上，得水解液。水解液调节ph至9.0，二氯甲烷1:1萃取4次，每次调节水相ph至9.0，合并萃取液加入无水硫酸钠，搅拌过滤，滤液减压除去二氯甲烷，加入6-8倍乙醇溶解，滴加氢溴酸至ph2-4，2-10℃结晶，过滤，晶体80℃干燥，得消旋东莨菪碱氢溴酸盐26.4g。
20.4.拆分纯化制备氢溴酸东莨菪碱消旋东莨菪碱氢溴酸盐26.4g用异丙醇结晶，取结晶母液浓缩至干，加入无水乙醇溶解，结晶干燥得氢溴酸东莨菪碱15.4g。色谱纯度为99.6%。
21.工艺流程见图1：合成路线如下：
22.5.氢溴酸东莨菪碱结构确证5.1.质谱（见图2）质谱检测与东莨菪碱分子量一致，理论303.36，[h+1]为304.4。
[0023]
5.2.氢谱（见图3）氢谱数据与东莨菪碱谱学数据对照基本一致。
[0024]
5.3.碳谱（见图4）碳谱数据与东莨菪碱谱学数据对照基本一致。
[0025]
5.4.红外（见图5）红外图谱与标准图谱比对一致。
[0026]
5.5.比旋度检测
按药典检测方法，得到化合物的比旋度为-25.7
°
，符合药典标准中东莨菪碱-24
°
至-27
°
的比旋度。
[0027]
通过以上数据对比，确定得到的化合物为东莨菪碱。
[0028]
对比例1常规水解法制备东莨菪醇盐酸盐碱降解例：氢溴酸樟柳碱50g，加入250ml水溶解，用氨水调节ph至9.5，30℃保温搅拌8h，樟柳碱水解完全，水解液用质量百分比为15%碳酸钠溶液调节ph至8.5，用二氯甲烷或乙酸乙酯或氯仿萃取，合并萃取液，减压浓缩除去萃取用有机溶剂，膏体加入无水乙醇约200ml溶解，滴加稀盐酸调节ph至2-4，2-10℃结晶，得到东莨菪醇盐酸盐与异东莨菪醇盐酸盐的混合物，东莨菪醇盐酸盐纯度为65%。
[0029]
es-ple-126型酯水解酶降解例：氢溴酸樟柳碱50g，加入250ml水溶解，加es-ple-126型酯水解酶1g，50℃水解1.5h，水解液用质量百分比为15%碳酸钠溶液调节ph至8.5，用二氯甲烷或乙酸乙酯或氯仿萃取，合并萃取液，减压浓缩除去萃取用有机溶剂，膏体加入无水乙醇约200ml溶解，滴加稀盐酸调节ph至2-4，2-10℃结晶，得东莨菪醇盐酸盐18.2g。经检测东莨菪醇盐酸盐色谱纯度为96%。
[0030]
结果表明：采用常规降解方法得不到较纯的东莨菪醇盐酸盐。
[0031] 对比例2es-ple-134型酯水解酶降解例制备东莨菪醇盐酸盐酶降解例：氢溴酸樟柳碱50g，加入250ml水溶解，加入es-ple-134型酯水解酶1g，50℃水解1.5h，水解液用质量百分比为15%碳酸钠溶液调节ph至8.5，用二氯甲烷或乙酸乙酯或氯仿萃取，合并萃取液，减压浓缩除去萃取用有机溶剂，膏体加入无水乙醇约200ml溶解，滴加稀盐酸调节ph至2-4，2-10℃结晶，得东莨菪醇盐酸盐18.2g。经检测东莨菪醇盐酸盐色谱纯度为82%，而es-ple-126型酯水解酶得到的东莨菪醇盐酸盐色谱纯度高达96%。
[0032]
结果表明：es-ple-126和es-ple-134型酯水解酶降解得到的东莨菪醇盐酸盐质量相同，但前者色谱纯度优于后者，效果更好。
[0033]
本发明使用的水解酶的货号为es-ple-126和es-ple-134，均为市售品，规格为50mg/支，生产企业为尚科生物。
[0034]
对比例3乙酰东莨菪碱合成对比案例不进行氮气保护和不加缚酸剂例：将东莨菪醇盐酸盐18.0g用50ml二氯甲烷溶解后，缓缓滴加含乙酰托品酰氯20.2g的二氯甲烷溶液，冷水冷却后，45
±
5℃回流反应约4h。经检测，得到乙酰东莨菪碱16.4g，得率51%。
[0035]
进行氮气保护和加缚酸剂例：将东莨菪醇盐酸盐18.0g用50ml二氯甲烷溶解后，缓缓滴加含乙酰托品酰氯20.2g的二氯甲烷溶液，冷水冷却后，通入氮气，滴加二甲基甲酰胺约0.5ml，45
±
5℃回流反应约4h。经检测，得到乙酰东莨菪碱30.2g，得率93%。
[0036]
可以看出，东莨菪醇盐酸盐与乙酰托品酰氯酯化反应合成乙酰东莨菪碱的反应中，进行氮气保护和添加缚酸剂对乙酰东莨菪碱合成收率具有显著提升。

技术特征：
1.一种氢溴酸东莨菪碱的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：a、以氢溴酸樟柳碱为起始物料，经降解、分离纯化得到东莨菪醇盐酸盐；b、东莨菪醇盐酸盐与乙酰托品酰氯酯化反应得到乙酰东莨菪碱；c、乙酰东莨菪碱水解得消旋东莨菪碱，经成盐结晶得到消旋东莨菪碱氢溴酸盐；d、消旋东莨菪碱氢溴酸盐经拆分纯化得到单一构型的氢溴酸东莨菪碱。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：a步骤所述的东莨菪醇盐酸盐的制备方法为：取氢溴酸樟柳碱，加水溶解，加入23u/mg es-ple-126型酯水解酶50℃水解，水解液用质量百分比为15%碳酸钠溶液调节ph至8.5，用二氯甲烷或乙酸乙酯或氯仿萃取，合并萃取液，减压浓缩除去萃取用有机溶剂，膏体加入无水乙醇溶解，滴加稀盐酸调节ph至2-4，2-10℃结晶，即得。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：b步骤所述乙酰东莨菪碱的制备方法为：乙酰托品酸中加入密度为1.956g/ml，沸点为79℃的氯化亚砜，83
±
2℃回流反应，废气用氢氧化钠缓冲液瓶吸收；93
±
2℃减压浓缩回收过剩的氯化亚砜，得乙酰托品酰氯，再采用二氯甲烷溶解；将东莨菪醇盐酸盐用二氯甲烷溶解后，缓缓滴加乙酰托品酰氯的二氯甲烷溶液，冷水冷却后，通入氮气，滴加二甲基甲酰胺，45
±
5℃回流反应，即得。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：c步骤所述的消旋东莨菪碱氢溴酸盐的制备方法为：乙酰东莨菪碱反应液加入3mol/l盐酸萃取，分相，取上层水相，室温放置水解12h以上，得水解液；水解液调节ph至9.0，二氯甲烷1:1萃取，萃取液中加入无水硫酸钠，搅拌过滤，滤液减压除去二氯甲烷，加入6～8倍乙醇溶解，滴加氢溴酸至ph2-4，2-10℃结晶，过滤，晶体80℃干燥，得消旋东莨菪碱氢溴酸盐。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：d步骤所述的氢溴酸东莨菪碱的制备方法为：消旋东莨菪碱氢溴酸盐用异丙醇结晶，得氢溴酸东莨菪碱。

技术总结
本发明提供了一种氢溴酸东莨菪碱的制备方法，属于化学合成技术领域，它包括如下步骤：a、以氢溴酸樟柳碱为起始物料，经降解、分离纯化得到东莨菪醇盐酸盐；b、东莨菪醇盐酸盐与乙酰托品酰氯酯化反应得到乙酰东莨菪碱；c、乙酰东莨菪碱水解得消旋东莨菪碱，经成盐结晶得到消旋东莨菪碱氢溴酸盐；d、消旋东莨菪碱氢溴酸盐经拆分纯化得到单一构型的氢溴酸东莨菪碱。本发明以氢溴酸樟柳碱为起始物料，采用水解酶法制备东莨菪碱，条件温和，收率高、成本低，工艺相对简单，产品收率和纯度显著提升。产品收率和纯度显著提升。产品收率和纯度显著提升。


技术研发人员：田金磊 赵强 张磊 黄英杰 罗斌 杨瑞 朱思怡 覃顺旺 刘昭华
受保护的技术使用者：成都第一制药有限公司
技术研发日：2023.08.16
技术公布日：2023/9/13