一种芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法

1.本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及到一种芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法。


背景技术：

2.在过渡金属催化的交叉偶联反应的研究领域中，扩大亲电性偶联试剂的范围是一个重要且有价值的研究课题。在传统的交叉偶联反应中，常使用高活性的芳基碘化物、溴化物和磺酸酯作为亲电试剂。与这些传统的芳基卤化物和芳基类卤化物相比，芳基磷酸酯作为一种新的亲电试剂，具有易得、低成本、和高稳定性的特点。虽然芳基磷酸酯与有机镁试剂、有机锌试剂、有机铝试剂、以及有机硼试剂的偶联反应已经被广泛研究报道，但这些有机金属试剂大部分对水和空气敏感，需要繁琐、严格的无水无氧操作。
3.因此，我们考虑在过渡金属催化的条件下将芳基磷酸酯与芳基溴化物进行直接交叉偶联反应。本方法不仅可以避免预先制备对水和空气较为敏感的有机金属试剂，而且可以简化实验反应步骤，为c-c键的构建提供一种新的方法。


技术实现要素：

4.本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本技术的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
5.鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。
6.本发明的其中一个目的是提供一种芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法，该反应使用了便宜易得的芳基磷酸酯作为偶联底物，不仅可以减少反应步骤，还可以避免使用预先制备且对水及空气较为敏感的有机金属化合物，为芳基磷酸酯参与的偶联反应提供一种新的方法。
7.为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法，包括，将式ⅰ所示的芳基磷酸酯和式ⅱ所示的芳基溴化物在过渡金属催化剂、金属镁以及氯化锂作用下，于溶剂中进行直接交叉偶联反应，得到式ⅲ所示的化合物；
[0008][0009]
ar'-br
ꢀꢀ
(式ⅱ)；
[0010]
ar-ar'
ꢀꢀ
(式ⅲ)；
[0011]
式ⅰ、式ⅲ中，ar选自苯基、三氟甲基取代苯基、三氟甲氧基取代苯基、氟取代苯基、甲基取代苯基、联苯取代基、苯氧基取代苯基、萘取代基、二苯并[b,d]呋喃取代基、吡啶取代基、甲基取代吡啶基中的一种；
[0012]
式ⅰ、式ⅱ中，ar'选自苯基、甲氧基三氟甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、甲氧基甲基取代苯基、苄氧基取代苯基、二甲基叔丁基硅氧基取代苯基、氨基取代苯基、1,4-苯并恶烷取代基、硫甲基取代苯基、1,2-亚甲二氧基苯取代基、二苯并[b,d]呋喃取代基中的一种。
[0013]
作为本发明芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法的一种优选方案，其中：所述芳基磷酸酯包括三苯基磷酸酯、三(对三氟甲基苯基)磷酸酯、三(对三氟甲氧基苯基)磷酸酯、三(对氟苯基)磷酸酯、三(对甲基苯基)磷酸酯、三(间甲基苯基)磷酸酯、三(邻甲基苯基)磷酸酯、三(二联苯基)磷酸酯、三(4-苯氧基苯基)磷酸酯、三(萘-2-基)磷酸酯、三(萘-1-基)磷酸酯、三(二苯并[b,d]呋喃-2-基)磷酸酯、三(吡啶-2-基)磷酸酯，三(6-甲基吡啶-2基)磷酸酯中的一种。
[0014]
作为本发明芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法的一种优选方案，其中：所述芳基溴化物包括4-溴-2-三氟甲基-1-甲氧基苯、1-溴-2-甲氧基苯、1-溴-3-甲氧基苯、1-溴-4-甲氧基苯、1-溴-3,4-二甲氧基苯、4-溴-2-甲基-1-甲氧基苯、1-(苄氧基)-4-溴苯、(3-溴苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷、4-溴-1,2-亚甲二氧基苯、6-溴-1,4-苯并恶烷、4-溴-n,n-二苯基苯胺、4-溴-n,n-二甲基苯胺、4-溴苯甲硫醚、2-溴二苯并[b,d]呋喃中的一种。
[0015]
作为本发明芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法的一种优选方案，其中：所述芳基磷酸酯和所述芳基溴化物的摩尔比为1：1～3。
[0016]
作为本发明芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法的一种优选方案，其中：所述过渡金属催化剂选自二氯化镍、二溴化镍、双三苯基膦二氯化钯、双三苯基膦二氯化钴、1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍、1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍、氯化镍二甲氧基乙烷、双三环己基膦二氯化镍、二乙酰丙酮镍、双三苯基膦二氯化镍中的一种。
[0017]
作为本发明芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法的一种优选方案，其中：所述过渡金属催化剂与所述芳基磷酸酯的摩尔比为0～1：10；优选摩尔比为1：10。
[0018]
作为本发明芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法的一种优选方案，其中：所述金属镁为镁屑，所述镁屑与所述芳基磷酸酯的摩尔比为0～3：1；优选摩尔比为3：1。
[0019]
作为本发明芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法的一种优选方案，其中：所述氯化锂与所述芳基磷酸酯的摩尔比为0～2：1；优选摩尔比为2：1。
[0020]
作为本发明芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法的一种优选方案，其中：所述溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种。
[0021]
作为本发明芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法的一种优选方案，其中：所述进行直接交叉偶联反应，反应温度为25～80℃，反应时间为6～12小时；优选反应温度为60℃，反应时间为12小时。
[0022]
作为本发明芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法的一种优选方案，其中：所述进行直接交叉偶联反应，在保护气氛下进行反应。
[0023]
作为本发明芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法的一种优选方案，其中：还包括对目标产物进行提纯的步骤。
[0024]
综上，本发明的直接交叉偶联反应的最佳反应条件的化学方程式如下所示：
[0025]
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0026]
本发明提供了一种芳基磷酸酯与芳基溴直接交叉偶联的新方法，该反应使用了便宜易得的芳基磷酸酯作为偶联底物，不仅可以减少反应步骤，还可以避免使用预先制备且对水及空气较为敏感的有机金属化合物，为芳基磷酸酯参与的偶联反应提供一种新的方法。本发明制备方法反应条件温和，具有后处理简单、步骤绿色、污染低、经济效益高等特点。
附图说明
[0027]
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
[0028]
图1为本发明实施例1的目标产物4-甲氧基-1,1'-联苯的氢谱；
[0029]
图2为本发明实施例1的目标产物4-甲氧基-1,1'-联苯的碳谱。
[0030]
图3为本发明实施例2的目标产物2-(4-甲氧基苯基)二苯并[b,d]呋喃的氢谱；
[0031]
图4为本发明实施例2的目标产物2-(4-甲氧基苯基)二苯并[b,d]呋喃的碳谱。
[0032]
图5为本发明实施例3的目标产物n、n-二甲基-[1,1'-联苯]-4-胺的氢谱；
[0033]
图6为本发明实施例3的目标产物n、n-二甲基-[1,1'-联苯]-4-胺的碳谱。
具体实施方式
[0034]
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
[0035]
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
[0036]
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
[0037]
本发明中使用的芳基溴化物均为商业购买得到；所使用的芳基磷酸酯除三苯基磷酸酯与三(邻甲基苯基)磷酸酯以外，其余芳基磷酸酯均是根据以下文献制备得到，参考文献如下：
[0038]
huang,j.-h.；yang,l.-m.nickel-catalyzed amination of aryl phosphates through cleaving aryl c
–
o bonds.org.lett.2011,13,3750-3753.
[0039]
实施例中所采用的其他原料如无特别说明均为商业购买。
[0040]
实施例1
[0041]
(1)将配有磁力搅拌子的封管放在烘箱中干燥一小时，拿出后趁热塞上橡胶塞并插上一个氮气球；接着称量镁屑(36.5mg,1.5mmol,3equiv.)和氯化锂(42.4mg,1.0mmol,2equiv.)并加到封管中；随后在减压条件下，使用电加热枪加热镁屑与氯化锂的混合物(320℃，3分钟)；
[0042]
(2)待混合物降至室温，向其中加入2ml超干四氢呋喃，接着将封管抽换氮气三次。随后向封管中分别加入三苯基磷酸酯(163.1mg,0.5mmol,1equiv.)、1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍(27.1mg,0.05mmol,10mol％)、1-溴-4-甲氧基苯(280.5mg,1.5mmol,3equiv.)；混合物在室温下搅拌12小时；
[0043]
(3)随后使用饱和氯化铵溶液进行淬灭、使用乙酸乙酯进行萃取；萃取液经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，通过旋蒸除去萃取液，粗产物通过硅胶柱层析法提纯，柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为石油醚，最终得到68.8mg的目标产物。
[0044]
对上述目标产物进行表征，如图1和2所示，结果为：白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.59
–
7.51(m,4h),7.43(t,j＝7.7hz,2h),7.36
–
7.28(m,1h),7.03
–
6.95(m,2h),3.86(s,3h)ppm.
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ159.1,140.8,133.7,128.7,128.1,126.7,126.6,114.1,55.3ppm.ir(kbr):ν＝3033,2961,1606,1522,1488,1251,834,760cm-1
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13h13o+
[m+h]
+
185.0961,found:185.0960.
[0045]
根据表征数据可知，制得的目标产物为4-甲氧基-1,1'-联苯(纯度＞98％)；对产品产率进行计算，结果为75％。目标产物4-甲氧基-1,1'-联苯的结构式为：
[0046][0047]
实施例2
[0048]
(1)将配有磁力搅拌子的封管放在烘箱中干燥一小时，拿出后趁热塞上橡胶塞并插上一个氮气球；接着称量镁屑(36.5mg,1.5mmol,3equiv.)和氯化锂(42.4mg,1.0mmol,2equiv.)并加到封管中；随后在减压条件下，使用电加热枪加热镁屑与氯化锂的混合物(320℃，3分钟)；
[0049]
(2)待混合物降至室温，向其中加入2ml超干四氢呋喃，接着将封管抽换氮气三次。随后向封管中分别加入三(二苯并[b,d]呋喃-2-基)磷酸酯(298.3mg,0.5mmol,1equiv.)、1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍(27.1mg,0.05mmol,10mol％)、1-溴-4-甲氧基苯(280.5mg,1.5mmol,3equiv.)；混合物在室温下搅拌12小时；
[0050]
(3)随后使用饱和氯化铵溶液进行淬灭、使用乙酸乙酯进行萃取；萃取液经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，通过旋蒸除去萃取液，粗产物通过硅胶柱层析法提纯，柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为石油醚，最终得到103.0mg的目标产物。
[0051]
对上述目标产物进行表征，如图3和4所示，结果为：白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.10(d,j＝1.8hz,1h),8.02
–
7.97(m,1h),7.68
–
7.56(m,5h),7.52
–
7.44(m,1h),7.37(td,j＝7.6,1.0hz,1h),7.07
–
6.99(m,2h),3.88(s,3h)ppm.
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ158.9,156.6,155.4,136.0,133.9,128.4,127.2,126.3,124.6,124.3,122.7,120.7,118.7,114.2,111.7,111.7,55.4ppm.ir(kbr):ν＝2954,1607,1519,1472,1447,1273,
1035,811cm-1
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19h15o2+
[m+h]
+
275.1067,found:275.1065.
[0052]
根据表征数据可知，制得的目标产物为2-(4-甲氧基苯基)二苯并[b,d]呋喃(纯度＞98％)；对产品产率进行计算，结果为76％。目标产物2-(4-甲氧基苯基)二苯并[b,d]呋喃的结构式为：
[0053][0054]
实施例3
[0055]
(1)将配有磁力搅拌子的封管放在烘箱中干燥一小时，拿出后趁热塞上橡胶塞并插上一个氮气球；接着称量镁屑(36.5mg,1.5mmol,3equiv.)和氯化锂(42.4mg,1.0mmol,2equiv.)并加到封管中；随后在减压条件下，使用电加热枪加热镁屑与氯化锂的混合物(320℃，3分钟)；
[0056]
(2)待混合物降至室温，向其中加入2ml超干四氢呋喃，接着将封管抽换氮气三次。随后向封管中分别加入三苯基磷酸酯(163.1mg,0.5mmol,1equiv.)、1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍(27.1mg,0.05mmol,10mol％)、4-溴-n,n-二甲基苯胺(300.1mg,1.5mmol,3equiv.)；混合物在室温下搅拌12小时；
[0057]
(3)随后使用饱和氯化铵溶液进行淬灭、使用乙酸乙酯进行萃取；萃取液经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，通过旋蒸除去萃取液，粗产物通过硅胶柱层析法提纯，柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为石油醚，最终得到91.5mg的目标产物。
[0058]
对上述目标产物进行表征，如图5和6所示，结果为：白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.61
–
7.58(m,2h),7.57
–
7.53(m,2h),7.47
–
7.39(m,2h),7.32
–
7.26(m,1h),6.87
–
6.82(m,2h),3.02(s,6h)ppm.
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ149.9,141.2,128.6,127.7,126.3,126.0,112.7,40.6ppm.ir(kbr):ν＝3031,2876,1610,1528,1487,1309,819,758cm-1
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14h16n+
[m+h]
+
198.1277,found:198.1277.
[0059]
根据表征数据可知，制得的目标产物为n、n-二甲基-[1,1'-联苯]-4-胺(纯度＞98％)；对产品产率进行计算，结果为93％。目标产物n、n-二甲基-[1,1'-联苯]-4-胺的结构式为：
[0060][0061]
实施例4
[0062]
实施例4与实施例1基本相同，差别之处在于步骤(2)中溶剂不同，具体如下表1所示：
[0063]
表1
[0064][0065][0066]
从表1中可以看出，相同反应条件下，使用不同溶剂，如：n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、甲苯、四氢吡喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、环戊基甲醚、异丙醚时没有产物生成，当使用2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃作溶剂时，反应产率较高。
[0067]
实施例5
[0068]
实施例5与实施例1基本相同，差别之处在于步骤(1)中催化剂不同，具体如下表2所示：
[0069]
表2
[0070][0071][0072]
从表2中可以看出，相同反应条件下，使用不同催化剂，如：二氯化铬、二氯化铁、二氯化铜、二氯化锰、二氯化镍、二溴化镍、双三苯基膦二氯化钯、双三苯基膦二氯化钴、氯化镍二甲氧基乙烷、双三环己基膦二氯化镍、二乙酰丙酮镍、时产率不高；而当以双三苯基膦二氯化镍、1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍、1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍作催化剂时，反应产率较高。
[0073]
实施例6
[0074]
实施例6与实施例1基本相同，差别之处在于步骤(1)中不加入氯化锂或不加入镁屑，具体如下表3所示：
[0075]
表3
[0076]
条件产率(％)不加入氯化锂62不加入镁屑0
[0077]
实施例7
[0078]
实施例7与实施例1基本相同，差别之处在于步骤(2)中反应温度不同，具体如下表4所示：
[0079]
表4
[0080][0081][0082]
从表3中可以看出，在25～80℃范围内的不同温度下都能得到目标产物，其中，60℃最优，产率最高。
[0083]
实施例8
[0084]
实施例8与实施例1基本相同，差别之处在于步骤(2)中，芳基磷酸酯和芳基溴化物不同，具体如下表5所示：
[0085]
表5
[0086]
[0087][0088]
本发明提供了一种镍催化的芳基磷酸酯与芳基溴直接交叉偶联的新方法，该反应使用了便宜易得的芳基磷酸酯作为偶联底物，不仅可以减少反应步骤，还可以避免使用预先制备且对水及空气较为敏感的有机金属化合物，为芳基磷酸酯参与的偶联反应提供一种新的方法。本发明制备方法反应条件温和，具有后处理简单、步骤绿色、污染低、经济效益高等特点。
[0089]
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

技术特征：
1.一种芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法，其特征在于：包括，将式ⅰ所示的芳基磷酸酯和式ⅱ所示的芳基溴化物在过渡金属催化剂、金属镁以及氯化锂作用下，于溶剂中进行直接交叉偶联反应，得到式ⅲ所示的化合物；
ar
'
br
(式ⅱ)；
arar
'(式ⅲ)；式ⅰ、式ⅲ中，ar选自苯基、三氟甲基取代苯基、三氟甲氧基取代苯基、氟取代苯基、甲基取代苯基、联苯取代基、苯氧基取代苯基、萘取代基、二苯并[b,d]呋喃取代基、吡啶取代基、甲基取代吡啶基中的一种；式ⅰ、式ⅱ中，ar'选自苯基、甲氧基三氟甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、甲氧基甲基取代苯基、苄氧基取代苯基、二甲基叔丁基硅氧基取代苯基、氨基取代苯基、1,4-苯并恶烷取代基、硫甲基取代苯基、1,2-亚甲二氧基苯取代基、二苯并[b,d]呋喃取代基中的一种。2.如权利要求1所述的芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法，其特征在于：所述芳基磷酸酯和所述芳基溴化物的摩尔比为1：1～3。3.如权利要求1所述的芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法，其特征在于：所述过渡金属催化剂选自二氯化镍、二溴化镍、双三苯基膦二氯化钯、双三苯基膦二氯化钴、1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍、1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍、氯化镍二甲氧基乙烷、双三环己基膦二氯化镍、二乙酰丙酮镍、双三苯基膦二氯化镍中的一种。4.如权利要求3所述的芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法，其特征在于：所述过渡金属催化剂与所述芳基磷酸酯的摩尔比为0～1：10。5.如权利要求1～4中任一项所述的芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法，其特征在于：所述金属镁为镁屑，所述镁屑与所述芳基磷酸酯的摩尔比为0～3：1。6.如权利要求5所述的芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法，其特征在于：所述氯化锂与所述芳基磷酸酯的摩尔比为0～2：1。7.如权利要求1～4中任一项所述的芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法，其特征在于：所述溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种。8.如权利要求7所述的芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法，其特征在于：所述进行直接交叉偶联反应，反应温度为25～80℃，反应时间为6～12小时。9.如权利要求8所述的芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法，其特征在于：所述进行直接交叉偶联反应，在保护气氛下进行反应。10.如权利要求1所述的芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法，其特征在于：还包括对目标产物进行提纯的步骤。

技术总结
本发明公开了一种芳基磷酸酯与芳基溴的直接交叉偶联方法，将芳基磷酸酯和芳基溴化物在过渡金属催化剂、金属镁以及添加剂氯化锂的作用下，于溶剂中进行直接交叉偶联反应，得到目标产物。本发明制备方法反应条件温和，具有后处理简单、步骤绿色、污染低、经济效益高等特点。点。点。


技术研发人员：沈志良 徐浩 任静奥
受保护的技术使用者：南京工业大学
技术研发日：2023.05.15
技术公布日：2023/9/14