一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法与流程

1.本发明涉及a61k9/12技术领域，具体涉及一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法。


背景技术：

2.吸入用硫酸沙丁胺醇溶液一般用于对传统治疗方法无效的慢性支气管痉挛的治疗及严重的急性哮喘发作的治疗，并得到了广泛的应用。
3.专利申请号为cn202210651978.9的中国专利公开了一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法，采用了将硫酸沙丁胺醇溶、渗透压调节剂及注射用水进行混合后，调节混合液的ph后经过除氧、过滤除菌后得到，但会采用硼硅玻璃安瓿瓶进行灌装，目前玻璃安瓿瓶在存储及运输过程中还会存在一定的破碎风险性，影响药液的正常使用，降低了安全使用性。
4.因此，提供一种具有优异稳定性及具有安全存储性能的的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液是目前需要解决的主要技术问题。


技术实现要素：

5.为了解决上面问题，本发明提供了一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法，包括以下步骤：
6.s1.配制：在浓配罐中加入满罐注射用水，通入氮气；
7.s2.稀释：在稀配罐中加入s1中注射用水，再加入硫酸沙丁胺醇和氯化钠进行搅拌得到混合液；
8.s3.调节ph值：向混合液中加入s1中的注射用水进行配制搅拌，并调整ph值得到混合液a；
9.s4.过滤：采用折叠滤芯过滤混合液a，并滤入储液罐，得到硫酸沙丁胺醇溶液；
10.s5.灌装：向硫酸沙丁胺醇溶液中通氮气，进行检漏、灭菌、包装后得到吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。
11.优选地，所述s1中检测注射用水的残氧率≤1.3mg/l，水温控制在10-30℃。
12.优选地，所述s2中搅拌速度为150-300rpm，搅拌时间为10-20分钟。
13.优选地，所述s2中搅拌速度为180-260rpm，搅拌时间为10-20分钟。
14.优选地，所述s1配制至s3调节ph值得到混合液a的时限≤1020min。
15.优选地，所述s3得到混合液a至s4过滤混合液a的时限≤820min。
16.优选地，所述折叠滤芯的材质为热塑性高分子材料。
17.进一步地，所述折叠滤芯的材质为聚醚砜。
18.优选地，所述折叠滤芯的过滤精度为0.1-0.6μm。
19.优选地，所述折叠滤芯的过滤精度为0.2-0.5μm。
20.优选地，所述滤芯过滤混合液a的时间为8-20min。
21.优选地，所述s3中调节ph值为3-5。
22.优选地，所述s3中调节ph值为3.8-4.2。
23.优选地，所述s5中灌装包装采用的材质为聚乙烯。
24.优选地，所述聚乙烯抗环境应力开裂值为16hr；
25.进一步地，所述抗环境应力开裂值为16hr的聚乙烯的型号为pe 3020d，购买厂家为美国利安德巴塞尔。
26.优选地，所述s5灌装时顶空残氧率≤15％。
27.优选地，所述s5检漏采用真空衰减检漏机进行检漏。
28.所述真空衰减检漏机设置检漏工艺参数包括充气范围为0.00-10.00kpa，泄露值为-55.00-55.00pa。
29.进一步地，所述吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法，包括以下步骤：
30.s1.在浓配罐中加入满罐注射用水，通入氮气，检测注射用水的残氧率≤1.3mg/l，水温控制在10-30℃；
31.s2.在稀配罐中加入s1中注射用水至配制量1000ml的80％，加入硫酸沙丁胺醇和氯化钠进行搅拌，搅拌速度为200rpm，搅拌时间为15分钟；
32.s3.加入s1中的注射用水至配制量1000ml的90％，进行搅拌，搅拌速度为200rpm，搅拌时间为15分钟，调整ph值至3.8-4.2，用0.01mol/l稀硫酸调节；
33.s4.加入s1中的注射用水至全量，进行搅拌，搅拌速度为200rpm，搅拌时间为15分钟，调整ph值至3.8-4.2，用0.01mol/l稀硫酸调节得到混合液a；
34.s5.过滤：采用第一道0.45μm聚醚砜折叠滤芯和第二道0.22μm聚醚砜折叠滤芯过滤混合液a，滤入储液罐，得到硫酸沙丁胺醇溶液；
35.s6.灌装：向硫酸沙丁胺醇溶液通氮气，进行检漏、包装后得到吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。
36.进一步地，所述s5过滤采用第一道0.45μm聚醚砜折叠滤芯和第二道0.22μm聚醚砜折叠滤芯过滤混合液a 10min后滤入储液罐，得到硫酸沙丁胺醇溶液。
37.进一步地，所述s6灌装采用向硫酸沙丁胺醇溶液中通氮气，采用两道0.22μm聚醚砜折叠滤芯过滤硫酸沙丁胺醇溶液。
38.进一步地，所述s6灌装采用向硫酸沙丁胺醇溶液中通氮气，采用第三道0.22μm聚醚砜折叠滤芯和第四道0.22μm聚醚砜折叠滤芯过滤硫酸沙丁胺醇溶液10min，药液输送压力≤0.1mpa输入缓冲罐中，即可通氮灌装，灌装后进行检漏、灭菌、包装后得到吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。
39.为了改善吸入用硫酸沙丁胺醇溶液中可见异物、沉降菌、浮游菌的存留量，发明人在实验中创造性的发现，在制备方法中需要设定所述s1配制至s3调节ph值得到混合液a的时限≤1020min，所述所述s3得到混合液a至s4过滤混合液a的时限≤820min，并且采用采用第一道0.45μm聚醚砜折叠滤芯和第二道0.22μm聚醚砜折叠滤芯过滤混合液a，滤入储液罐，得到硫酸沙丁胺醇溶液，在灌装过程中采用向硫酸沙丁胺醇溶液中通氮气，采用第三道0.22μm聚醚砜折叠滤芯和第四道0.22μm聚醚砜折叠滤芯过滤硫酸沙丁胺醇溶液10min，药液输送压力≤0.1mpa输入缓冲罐中进行灌装得到的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液不会残留可见异物及沉降菌和浮游菌，可能的原因是，通过控制制备方法中混合液的储存时间及过滤
条件，实现了在定量含氧量的条件下不会产生可见异物及沉降菌和浮游菌；发明人在实验中发现，当s1配制至s3中配制混合液a的时限超过限定值，并且不采用第三道0.22μm聚醚砜折叠滤芯和第四道0.22μm聚醚砜折叠滤芯过滤硫酸沙丁胺醇溶液时，沉降菌和浮游菌的数量会超标。
40.有益效果
41.1.通过本发明提供的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法，提高了吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的稳定性和存储性能及安全性能，能保证药品质量。
42.2.通过本发明制备方法中提供相应的漏检方法，提高了吸入用硫酸沙丁胺醇溶液包装后质量稳定性，提高了吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的运输便利性。
43.3.通过本发明方法中限定配制混合液的混合时限，能降低吸入用硫酸沙丁胺醇溶液中可见异物及沉降菌和浮游菌的残留量。
44.4.通过本发明方法中限定配制得到混合液a至s4过滤混合液a的时限，能降低吸入用硫酸沙丁胺醇溶液中可见异物及沉降菌和浮游菌的残留量。
45.5.通过本发明中采用限定滤芯的规格及过滤条件，能改善吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的存储稳定性。
具体实施方式
46.实施例1
47.一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法，包括以下步骤：
48.s1.在浓配罐中加入满罐注射用水，通入氮气，检测注射用水的残氧率为1.0mg/l，水温控制在23℃；
49.s2.在稀配罐中加入s1中注射用水至配制量1000ml的80％，加入硫酸沙丁胺醇2.4g和氯化钠9g进行搅拌，搅拌速度为220rpm，搅拌时间为15分钟；
50.s3.加入s1中的注射用水至配制量1000ml的90％，进行搅拌，搅拌速度为220rpm，搅拌时间为15分钟得到混合液a，采用0.01mol/l稀硫酸调节混合液的ph值至4.0；
51.s4.加入s1中的注射用水至全量1000ml，进行搅拌，搅拌速度为220rpm，搅拌时间为15分钟得到混合液a，采用0.01mol/l稀硫酸调节混合液a的ph值至4.0；
52.s5.过滤：采用第一道0.45μm聚醚砜折叠滤芯和第二道0.22μm聚醚砜折叠滤芯过滤混合液a，滤入储液罐，得到硫酸沙丁胺醇溶液；
53.s6.灌装：向硫酸沙丁胺醇溶液中通氮气，采用第三道0.22μm聚醚砜折叠滤芯和第四道0.22μm聚醚砜折叠滤芯过滤硫酸沙丁胺醇溶液10min，药液输送压力为0.05mpa输入缓冲罐中，即可通氮灌装，灌装后进行检漏、121℃30分钟灭菌、包装后得到吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。
54.所述s1配制至s3调节ph值得到混合液a的时限为600min。
55.所述s3得到混合液a至s4过滤混合液a的时限为500min。
56.所述硫酸沙丁胺醇购买厂家为上海医药集团(本溪)北方药业有限公司。
57.所述氯化钠购买厂家为江苏省勤奋药业有限公司。
58.所述硫酸购买厂家为湖南尔康制药股份有限公司。
59.所述s6中灌装包装采用的材质为聚乙烯，所述聚乙烯的型号为pe 3020d，购买厂
家为美国利安德巴塞尔。
60.所述s6检漏采用真空衰减检漏机进行检漏。
61.所述s6灌装时顶空残氧率为5％。
62.实施例2
63.一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法，包括以下步骤：
64.s1.在浓配罐中加入满罐注射用水，通入氮气，检测注射用水的残氧率为1.0mg/l，水温控制在23℃；
65.s2.在稀配罐中加入s1中注射用水至配制量1000ml的80％，加入硫酸沙丁胺醇2.4g和氯化钠9g进行搅拌，搅拌速度为200rpm，搅拌时间为15分钟；
66.s3.加入s1中的注射用水至配制量1000ml的90％，进行搅拌，搅拌速度为200rpm，搅拌时间为15分钟得到混合液a，采用0.01mol/l稀硫酸调节混合液的ph值至3.9；
67.s4.加入s1中的注射用水至全量1000ml，进行搅拌，搅拌速度为200rpm，搅拌时间为15分钟得到混合液a，采用0.01mol/l稀硫酸调节混合液a的ph值至3.9；
68.s5.过滤：采用第一道0.45μm聚醚砜折叠滤芯和第二道0.22μm聚醚砜折叠滤芯过滤混合液a，滤入储液罐，得到硫酸沙丁胺醇溶液；
69.s6.灌装：向硫酸沙丁胺醇溶液中通氮气，采用第三道0.22μm聚醚砜折叠滤芯和第四道0.22μm聚醚砜折叠滤芯过滤硫酸沙丁胺醇溶液10min，药液输送压力为0.08mpa输入缓冲罐中，即可通氮灌装，灌装后进行检漏、121℃30分钟灭菌、包装后得到吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。
70.所述s1配制至s3调节ph值得到混合液a的时限为800min。
71.所述s3得到混合液a至s4过滤混合液a的时限为700min。
72.所述硫酸沙丁胺醇购买厂家为上海医药集团(本溪)北方药业有限公司。
73.所述氯化钠购买厂家为江苏省勤奋药业有限公司。
74.所述硫酸购买厂家为湖南尔康制药股份有限公司。
75.所述s6中灌装包装采用的材质为聚乙烯，所述聚乙烯的型号为pe 3020d，购买厂家为美国利安德巴塞尔。
76.所述s6检漏采用真空衰减检漏机进行检漏。
77.所述s6灌装时顶空残氧率为8％。
78.实施例3
79.一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法，包括以下步骤：
80.s1.在浓配罐中加入满罐注射用水，通入氮气，检测注射用水的残氧率为1.0mg/l，水温控制在23℃；
81.s2.在稀配罐中加入s1中注射用水至配制量1000ml的80％，加入硫酸沙丁胺醇1.2g和氯化钠9g进行搅拌，搅拌速度为200rpm，搅拌时间为15分钟；
82.s3.加入s1中的注射用水至配制量1000ml的90％，进行搅拌，搅拌速度为200rpm，搅拌时间为15分钟得到混合液a，采用0.01mol/l稀硫酸调节混合液的ph值至3.9；
83.s4.加入s1中的注射用水至全量1000ml，进行搅拌，搅拌速度为200rpm，搅拌时间为15分钟得到混合液a，采用0.01mol/l稀硫酸调节混合液a的ph值至3.9；
84.s5.过滤：采用第一道0.45μm聚醚砜折叠滤芯和第二道0.22μm聚醚砜折叠滤芯过
滤混合液a，滤入储液罐，得到硫酸沙丁胺醇溶液；
85.s6.灌装：向硫酸沙丁胺醇溶液中通氮气，采用第三道0.22μm聚醚砜折叠滤芯和第四道0.22μm聚醚砜折叠滤芯过滤硫酸沙丁胺醇溶液10min，药液输送压力为0.08mpa输入缓冲罐中，即可通氮灌装，灌装后进行检漏、121℃30分钟灭菌、包装后得到吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。
86.所述s1配制至s3调节ph值得到混合液a的时限为1000min。
87.所述s3得到混合液a至s4过滤混合液a的时限为800min。
88.所述硫酸沙丁胺醇购买厂家为上海医药集团(本溪)北方药业有限公司。
89.所述氯化钠购买厂家为江苏省勤奋药业有限公司。
90.所述硫酸购买厂家为湖南尔康制药股份有限公司。
91.所述s6中灌装包装采用的材质为聚乙烯，所述聚乙烯的型号为pe 3020d，购买厂家为美国利安德巴塞尔。
92.所述s6检漏采用真空衰减检漏机进行检漏。
93.所述s6灌装时顶空残氧率为12％。
94.实施例4
95.一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法，包括以下步骤：
96.s1.在浓配罐中加入满罐注射用水，通入氮气，检测注射用水的残氧率为1.0mg/l，水温控制在23℃；
97.s2.在稀配罐中加入s1中注射用水至配制量1000ml的80％，加入硫酸沙丁胺醇2.4g和氯化钠9g进行搅拌，搅拌速度为220rpm，搅拌时间为15分钟；
98.s3.加入s1中的注射用水至配制量1000ml的90％，进行搅拌，搅拌速度为220rpm，搅拌时间为15分钟得到混合液a，采用0.01mol/l稀硫酸调节混合液的ph值至4.0；
99.s4.加入s1中的注射用水至全量1000ml，进行搅拌，搅拌速度为220rpm，搅拌时间为15分钟得到混合液a，采用0.01mol/l稀硫酸调节混合液a的ph值至4.0；
100.s5.过滤：采用第一道0.45μm聚醚砜折叠滤芯和第二道0.22μm聚醚砜折叠滤芯过滤混合液a，滤入储液罐，得到硫酸沙丁胺醇溶液；
101.s6.灌装：向硫酸沙丁胺醇溶液中通氮气灌装，灌装后进行检漏、121℃30分钟灭菌、包装后得到吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。
102.所述s1配制至s3调节ph值得到混合液a的时限为1200min。
103.所述s3得到混合液a至s4过滤混合液a的时限为900min。
104.所述硫酸沙丁胺醇购买厂家为上海医药集团(本溪)北方药业有限公司。
105.所述氯化钠购买厂家为江苏省勤奋药业有限公司。
106.所述硫酸购买厂家为湖南尔康制药股份有限公司。
107.所述s6中灌装包装采用的材质为聚乙烯，所述聚乙烯的型号为pe 3020d，购买厂家为美国利安德巴塞尔。
108.所述s6检漏采用真空衰减检漏机进行检漏。
109.所述s6灌装时顶空残氧率为5％。
110.性能测试
111.1.可见异物测试：
112.将实施例1-4制备得到的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液，在灯下目视是否观察到2mm以下的短纤毛及树脂异物，测试结果见表1。
113.2.沉降菌和浮游菌的测定：
114.测试实施例1-4制备得到的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液放置6个月、12个月、18个月后测试硫酸沙丁胺醇溶液中沉降菌和浮游菌的含量，当沉降菌含量＜50cfu/4小时的记录结果为a，当沉降菌含量≥50cfu/4小时的记录结果为b；当浮游菌含量＜100cfu/m3的记录结果为a，当浮游菌含量≥100cfu/m3的记录结果为b，测试结果见表1。
115.表1
116.
技术特征：
1.一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：s1.配制：在浓配罐中加入满罐注射用水，通入氮气；s2.稀释：在稀配罐中加入s1中注射用水，再加入硫酸沙丁胺醇和氯化钠进行搅拌得到混合液；s3.调节ph值：向混合液中加入s1中的注射用水进行配制搅拌，并调整ph值得到混合液a；s4.过滤：采用折叠滤芯过滤混合液a，并滤入储液罐，得到硫酸沙丁胺醇溶液；s5.灌装：向硫酸沙丁胺醇溶液中通氮气，进行检漏、灭菌、包装后得到吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。2.如权利要求1所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法，其特征在于，所述s1中检测注射用水的残氧率≤1.3mg/l，水温控制在10-30℃。3.如权利要求1所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法，其特征在于，所述s2中搅拌速度为150-300rpm，搅拌时间为10-20分钟。4.如权利要求1所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法，其特征在于，所述s1配制至s3调节ph值得到混合液a的时限≤1020min。5.如权利要求1-4任一项所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法，其特征在于，所述折叠滤芯的材质为热塑性高分子材料。6.如权利要求5所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法，其特征在于，所述折叠滤芯的过滤精度为0.1-0.6μm。7.如权利要求1所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法，其特征在于，所述s3得到混合液a至s4过滤混合液a的时限≤820min。8.如权利要求1所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法，其特征在于，所述滤芯过滤混合液a的时间为8-20min。9.如权利要求1所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法，其特征在于，所述s3中调节ph值为3-5。10.如权利要求9所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法，其特征在于，所述s5中灌装包装采用的材质为聚乙烯。

技术总结
本发明涉及A61K9/12技术领域，具体涉及一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法。一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法，包括以下步骤：配制：在浓配罐中加入满罐注射用水，通入氮气，在稀配罐中加入注射用水，再加入硫酸沙丁胺醇和氯化钠进行搅拌，并调整pH值得到混合液a；过滤：采用折叠滤芯过滤混合液a，并滤入储液罐，得到硫酸沙丁胺醇溶液；灌装：向硫酸沙丁胺醇溶液中通氮气，进行检漏、灭菌、包装后得到吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。通过本发明提供的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法，提高了吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的稳定性和存储性能及安全性能，能保证药品质量。能保证药品质量。


技术研发人员：王焕
受保护的技术使用者：上海信谊金朱药业有限公司
技术研发日：2023.01.13
技术公布日：2023/9/13