一种脑靶向的丙泊酚前体药物及其制备方法和应用

1.本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种脑靶向的丙泊酚前体药物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.丙泊酚(propofol)，化学名称为2，6-二异丙基苯酚，常温下为无色至微黄色的澄明液体。丙泊酚作为临床上常用的一种烷基酚类静脉麻醉剂，主要用于患者的麻醉诱导、麻醉维持以及重症监护患者的镇静。由于丙泊酚自身水溶性较差，目前临床上主要使用的是丙泊酚脂肪乳状注射液，但该剂型在临床使用中仍存在一些尚未解决的技术问题：(1)脑靶向性较差，无法减少剂量依赖的不良反应；(2)生产成本高，工艺复杂；(3)注射后强烈的疼痛感；(4)脂肪乳制剂在制备、储存和给药方面，极易引起细菌污染的问题；(5)多次使用该注射液可能会使病人脂代谢紊乱，甚至患有丙泊酚输注综合征。
3.前体药物是指经化学修饰后本身无活性，但在体内通过代谢能够释放活性原药的药物。研究学者往往通过前药策略以期改善原药的溶解度、稳定性，达到改善药物的理化性质，改善药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，提高口服生物利用度，提高药物对靶部位作用的选择性，降低药物的毒副作用，延长作用时间等应用效果。
4.目前，运用前体药物原理来克服丙泊酚水溶性差的问题成为研究的热点，通过丙泊酚结构上的酚羟基引入相关的连接键，以引入配体的亲水性从而提高整个药物的水溶性。采用新构建的水溶性前体药物策略进行递药，既克服了原药丙泊酚水溶性差的问题，也能够避免丙泊酚乳状注射液中乳剂辅料引起的脂代谢紊乱、心脑血管风险等。同时，采用该方式递药，不会有游离的丙泊酚出现，能够避免丙泊酚脂肪乳剂在注射时存在的注射疼痛感。
5.因此，如何开发出水溶性好的丙泊酚前体药物，对于综合解决丙泊酚脂肪乳剂存在的使用缺陷，提高丙泊酚的用药安全性以及临床应用范围，均具有重要的意义。


技术实现要素：

6.为了克服现有技术的不足，本发明的第一目的在于提供一种脑靶向的丙泊酚前体药物，该前体药物不仅能够克服丙泊酚水溶性差和稳定性差的缺点，并且可以显著提高丙泊酚在脑部的蓄积，快速产生麻醉、镇静和催眠效应。
7.本发明的第二目的在于提供一种脑靶向的丙泊酚前体药物的制备方法，其工艺简单，条件温和，易于实现前体药物的制备。
8.本发明的第三目的在于提供一种脑靶向的丙泊酚前体药物的应用。
9.本发明的目的之一采用如下技术方案实现：
10.一种脑靶向的丙泊酚前体药物，为式
ⅰ‑
1或式
ⅰ‑
2所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
[0011][0012]
其中，式
ⅰ‑
1中，n1为1或2；式
ⅰ‑
2中，n2为1，m为3或4。
[0013]
本发明提供的脑靶向的丙泊酚前体药物，为同时含有碳酸酯键和叔胺基团的丙泊酚前体药物。本发明基于前药策略，首次合成了一系列水溶性良好的丙泊酚前体药物，不仅解决了丙泊酚水溶性差的问题，并且能够克服丙泊酚脂肪乳剂存在的输注综合征、脂代谢紊乱、心脑血管风险、注射疼痛感等综合问题。更为重要的是，试验证实，本发明采用特定结构的叔胺基团对药物进行修饰，能够赋予前体药物优良的脑靶向性，显著提高丙泊酚在脑部的蓄积量，使丙泊酚发挥出更为安全、高效的全身麻醉作用，具有明显的临床优势。
[0014]
为了改善前体药物的水溶性和脑部靶向性，优选地，所述脑靶向的丙泊酚前体药物选自如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
[0015][0016]
更优选地，所述脑靶向的丙泊酚前体药物选自如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
[0017][0018]
本发明对药学上可接受的盐的种类不作特殊限定，本领域技术人员可以根据需求进行合理选择。进一步优选地，所述药学上可接受的盐选自氯化铵盐、硫酸铵盐、硝酸铵盐、亚硝酸铵盐、醋酸铵盐、磷酸铵盐、碳酸铵盐中的一种或多种。
[0019]
本发明的目的之二采用如下技术方案实现：
[0020]
上述脑靶向的丙泊酚前体药物的制备方法，包括以下步骤：
[0021]
(1)将丙泊酚、有机碱、三光气于有机溶剂中进行反应，得到中间体化合物；
[0022]
(2)将中间体化合物与叔胺类化合物进行反应，然后纯化，即得式
ⅰ‑
1或式
ⅰ‑
2所示结构的脑靶向的丙泊酚前体药物。
[0023]
本发明提供的脑靶向的丙泊酚前体药物的制备方法，工艺简单，条件温和，易于实现前体药物的制备。并且，本发明通过对丙泊酚的酚羟基进行修饰并将其成盐，纯化后能够形成一种更稳定且方便保存的固体粉末，极大地满足了丙泊酚前体药物的临床应用需求。
[0024]
优选地，步骤(1)中，所述有机碱为三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺中的一种；所述有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷中的一种或多种。
[0025]
进一步优选地，步骤(1)中，所述反应具体是：将丙泊酚溶于有机溶剂中，然后加入有机碱混合，再滴入含有三光气的有机溶剂进行反应。采用该步骤，能够提高中间体化合物的得率，有利于后续反应的进行。
[0026]
更优选地，步骤(1)反应的温度为﹣10～0℃，反应时间为1～3h。
[0027]
进一步地，步骤(1)所得中间体化合物的结构如下：
[0028][0029]
步骤(2)中，所述叔胺类化合物为n,n-二甲基乙醇胺、1-二甲基氨基-2-丙醇、3-二甲基氨基-1-丙醇、n-(2-羟乙基)吡咯烷、n-(2-羟乙基)哌啶中的一种。其中，叔胺类化合物选自n,n-二甲基乙醇胺、1-二甲基氨基-2-丙醇或3-二甲基氨基-1-丙醇，能够得到式
ⅰ‑
1所示结构的脑靶向的丙泊酚前体药物。叔胺类化合物选自n-(2-羟乙基)吡咯烷或n-(2-羟乙基)哌啶，能够得到式
ⅰ‑
2所示结构的脑靶向的丙泊酚前体药物。
[0030]
进一步地，步骤(2)反应的温度为10～30℃，时间为10～15h。
[0031]
为了提高原料转化率和产物得率，优选地，所述丙泊酚、有机碱、三光气、叔胺类化合物的摩尔比为2∶4∶1∶4。
[0032]
本发明的目的之三采用如下技术方案实现：
[0033]
脑靶向的丙泊酚前体药物的应用，具体是在制备麻醉诱导或麻醉维持的药物中的应用，或者在制备神经精神系统相关疾病治疗药物中的应用。
[0034]
为提高丙泊酚结构的前体药物的麻醉以及靶向效果，进一步优选地，所述麻醉诱导或麻醉维持的药物的剂型为溶液剂、冻干粉剂中的一种。
[0035]
所述神经精神系统相关疾病治疗药物为治疗焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神分裂、惊厥或癫痫的药物。
[0036]
更优选地，所述麻醉诱导或麻醉维持的药物通过静脉注射方式达到麻醉目的。
[0037]
本发明提供的脑靶向的丙泊酚前体药物，经给药后能够靶向脑部，显著增加药物在脑部的聚集浓度。并且该前体药物为水溶性药物，能够显著地改变丙泊酚原有的稳定性与脂溶性，通过静脉注射给药靶向至脑部，可迅速发挥其麻醉效果，有效突破了丙泊酚在临床上应用的技术瓶颈，拓展了丙泊酚的应用范围，具有明显的临床优势。
附图说明
[0038]
图1为本发明实验例2中脑靶向的丙泊酚前体药物(化合物1～5)在小鼠体内的麻醉起效时间、持续时间和恢复时间的比较图；
[0039]
图2为本发明实验例3中脑靶向的丙泊酚前体药物(化合物1、5)在大鼠体内的药代动力学时间-浓度曲线；
[0040]
图3为本发明实验例4中脑靶向的丙泊酚前体药物(化合物1、5)的体外血脑屏障跨膜转运的表观渗透系数考察图；
[0041]
图4为本发明实验例5中脑靶向的丙泊酚前体药物(化合物1、5)在小鼠脑中的分布情况图；
[0042]
图中：*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001均代表与丙泊酚组相比有统计学差异。
具体实施方式
[0043]
以下结合附图以及具体实施例，对本发明的技术方案作进一步阐述。应当理解，下述实施例仅是对本发明的进一步阐明，而非对本发明的限制。除非特别指明，以下实施例中所用的试剂均可从商业渠道获得。
[0044]
以下实施例中，脑靶向的丙泊酚前体药物制备时，丙泊酚、有机碱、三光气反应后，得到的中间体化合物为：
[0045][0046]
中间体化合物再与叔胺类化合物进行反应，得到式
ⅰ‑
1或式
ⅰ‑
2所示结构的脑靶向的丙泊酚前体药物。
[0047]
实施例1
[0048]
本实施例提供的脑靶向的丙泊酚前体药物，结构式如下，记为化合物1：
[0049][0050]
化合物1的制备方法，包括以下步骤：
[0051]
将丙泊酚(0.534g，3mmol)溶于20ml二氯甲烷中，加入三乙胺(0.864g，6mmol)，然后采用恒压滴液漏斗缓慢滴入含有三光气(0.444g，1.5mmol)的10ml二氯甲烷溶液，30min滴毕，于-5℃条件下反应2h。反应后将反应体系转移至室温，并加入n,n-二甲基乙醇胺(0.542g，6mmol)，温室搅拌反应12h，点板检测反应完全后，水萃取三次，分出有机层，然后
采用无水硫酸钠干燥，过滤得浓缩的油状液体，经二氯甲烷/甲醇过柱纯化得到淡黄色油状产物化合物1。
[0052]
进一步将淡黄色油状产物化合物1进行成盐反应，具体是将化合物1采用5ml无水乙醚溶解，置于-5℃预冷，缓慢搅拌下滴加hcl
·
et2o溶液，直到溶液变浑浊，然后继续搅拌1h，反应完成，将反应液抽滤，所得滤饼经干燥后，得白色固体，即化合物1的盐酸盐，然后对化合物1的盐酸盐进行结构表征，确定化合物1的结构。
[0053]
结构表征结果为：1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.28
–
7.17(m,3h),4.68
–
4.61(m,2h),3.64
–
3.57(m,2h),3.10
–
2.97(s,8h),1.24
–
1.11(d,j＝6.9hz,12h).
13
c nmr(101mhz,methanol-d4)δ123.94,48.25,48.04,47.82,47.61,47.40,47.19,46.97,42.62,27.12.
[0054]
实施例2
[0055]
本实施例提供的脑靶向的丙泊酚前体药物，结构式如下，记为化合物2：
[0056][0057]
化合物2的制备方法，与实施例1中化合物1的制备方法基本相同，两者区别仅在于：将实施例1步骤中n,n-二甲基乙醇胺(0.535g，6mmol)换成1-二甲基氨基-2-丙醇(0.619g，6mmol)，其余与实施例1相同。
[0058]
结构表征结果为：1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.30
–
7.22(m,1h),7.22
–
7.17(m,2h),5.30
–
5.18(dqd,j＝10.1,6.2,2.6hz,1h),3.67
–
3.56(dd,j＝13.9,10.1hz,1h),3.48
–
3.39(dd,j＝13.9,2.6hz,1h),3.09
–
3.00(dd,j＝13.1,6.3hz,2h),3.00
–
2.97(s,5h),1.49
–
1.43(d,j＝6.2hz,3h),1.24
–
1.18(d,j＝6.9hz,12h).
13
c nmr(101mhz,methanol-d4)δ123.96,48.25,47.93(d,j＝21.4hz),47.50(d,j＝21.4hz),47.19,46.97,27.14.
[0059]
实施例3
[0060]
本实施例提供的脑靶向的丙泊酚前体药物，结构式如下，记为化合物3：
[0061][0062]
化合物3的制备方法，与实施例1中化合物1的制备方法基本相同，两者区别仅在于：将实施例1步骤中n,n-二甲基乙醇胺(0.535g，6mmol)换成3-二甲氨基-1-丙醇(0.619g，6mmol)，其余与实施例1相同。
[0063]
结构表征结果为：1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.28
–
7.21(m,1h),7.21
–
7.15(m,2h),4.41
–
4.33(t,j＝6.2hz,2h),3.35
–
3.27(m,4h),3.06
–
2.96(m,2h),2.96
–
2.92(s,6h),2.27
–
2.16(ddt,j＝10.6,8.1,6.1hz,2h),1.23
–
1.15(d,j＝6.9hz,12h).
13
c nmr(101mhz,methanol-d4)δ48.24,48.03,47.81,47.60,47.39,47.18,46.97.
[0064]
实施例4
[0065]
本实施例提供的脑靶向的丙泊酚前体药物，结构式如下，记为化合物4：
[0066][0067]
化合物4的制备方法，与实施例1中化合物1的制备方法基本相同，两者区别仅在于：将实施例1步骤中n,n-二甲基乙醇胺(0.535g，6mmol)换成n-(2-羟乙基)吡咯烷(0.691g，6mmol)，其余与实施例1相同。
[0068]
结构表征结果为：1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.28
–
7.17(m,3h),4.65
–
4.58(m,2h),3.70
–
3.63(m,2h),3.25
–
3.20(s,1h),3.10
–
2.95(hept,j＝6.9hz,2h),2.17
–
2.12(s,1h),1.24
–
1.18(d,j＝6.9hz,12h).
13
c nmr(101mhz,methanol-d4)δ123.94,54.47,48.24,48.03,47.82,47.61,47.39,47.18,46.97,27.13,22.53.
[0069]
实施例5
[0070]
本实施例提供的脑靶向的丙泊酚前体药物，结构式如下，记为化合物5：
[0071][0072]
化合物5的制备方法，与实施例1中化合物1的制备方法基本相同，两者区别仅在于：将实施例1步骤中n,n-二甲基乙醇胺(0.535g，6mmol)换成n-(2-羟乙基)哌啶(0.783g，6mmol)，其余与实施例1相同。
[0073]
结构表征结果为：1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.28
–
7.17(m,3h),4.70
–
4.63(m,2h),3.66
–
3.58(m,2h),3.58
–
3.53(m,2h),3.13
–
2.94(m,4h),2.03
–
1.93(dt,j＝14.9,3.3hz,2h),1.92
–
1.81(m,3h),1.24
–
1.15(d,j＝6.9hz,12h).
13
c nmr(101mhz,methanol-d4)δ123.95,53.54,48.25,48.03,47.82,47.61,47.40,47.19,46.97,27.14,22.72.
[0074]
实验例1
[0075]
以丙泊酚作为对照，比较丙泊酚与实施例1～5制备所得前体药物化合物1～5的平衡溶解度。实验时：分别取过量的丙泊酚及本发明实施例1～5所制备的5个化合物，加入到含有1ml超纯水的试管中。超声溶解后制备得到各药物的过饱和溶液，平行三份。将各样品
放置于常温振摇器中过夜振摇，离心并取上清用甲醇进行稀释，测定各药物的平衡溶解度。结果如表1所示。
[0076]
表1丙泊酚以及化合物1～5的平衡溶解度测试结果
[0077][0078]
由表1的药物平衡溶解度测定结果可知，本发明提供的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5在纯水中的溶解度分别是丙泊酚的1222.9、148.4、1307.5、148.4和543.3倍，由此表明本发明通过对丙泊酚进行结构修饰，能够使得药物的溶解度大幅度提升。
[0079]
实验例2
[0080]
基于丙泊酚结构的前体化合物在小鼠体内的药效学研究：将60只符合实验要求的昆明小鼠随机分为丙泊酚及本发明的5个化合物组，实验前将受试昆明小鼠禁食12h，并使其自由饮水。丙泊酚及5个化合物经小鼠尾静脉注射给药，每组小鼠为10只。
[0081]
尾静脉给药成功后，将小鼠超过30s的翻正反射消失(loss of righting reflex，lorr)现象视为诱导性麻醉；若小鼠能够自身翻正两次，则视为恢复翻正反射(return of righting reflex，rrr)现象，被视为恢复苏醒；当动物苏醒后，出现有目的探索，则被视为恢复(recovery)。在实验过程中，观察小鼠的行为活动、呼吸变化以及实验过程中出现的较为显著的不良反应。记录昆明小鼠的给药时间、起效时间(onset time，即小鼠尾静脉注射结束后，发生lorr现象所经历的时间)、维持时间(duration time，即小鼠发生lorr现象到rrr现象所经历的时间)和恢复时间(recovery time，即小鼠出现rrr现象到完全恢复的时间)。丙泊酚及5个化合物的麻醉起效时间、持续时间、恢复时间如表2所示。图1为丙泊酚(propofol)、化合物1(compound 1)及化合物5(compound 5)的麻醉起效时间、持续时间和恢复时间的比较图。
[0082]
表2丙泊酚以及本发明化合物1～5的麻醉起效时间、持续时间、恢复时间对比
[0083][0084][0085]
注：“/”表明该化合物未起麻醉效果。
[0086]
由表2以及图1可知，本发明制备的化合物1、化合物4及化合物5可以发挥麻醉效果，而化合物2和化合物3未对小鼠起到麻醉作用。具体地，相比于丙泊酚，化合物1、化合物4
及化合物5在在50s内发挥麻醉效果，且麻醉持续时间分别为6.88
±
1.01min、6.65
±
1.46min、5.94
±
1.47min，表明丙泊酚经叔胺基团修饰后，本发明制备的化合物1、化合物4和化合物5能够有效地提高丙泊酚在脑中的蓄积量从而达到较长的麻醉时间。由于化合物各有不同的结构，其麻醉恢复时间也各有差异。
[0087]
此外，实验过程中发现，化合物2与化合物3不具麻醉效果；化合物4经小鼠静脉给药后，毒性较大，最终有半数小鼠死亡；而化合物1及化合物5静脉给药后能够发挥高效安全的麻醉效果。综合药效学实验研究结果，本发明的后续实验将围绕化合物1及化合物5进行展开。
[0088]
实验例3
[0089]
脑靶向的丙泊酚前体药物在大鼠体内的药代动力学研究：根据药效学研究结果，进一步考察化合物1及化合物5在大鼠体内的药代动力学实验。实验时：将受试sd大鼠随机分为以下几组，具体为丙泊酚组、化合物1组及化合物5组，每组5只。实验前大鼠禁食12h，能够自由饮水。其中丙泊酚组以13mg/kg静脉给药，2个化合物组等同于丙泊酚等摩尔剂量给药。各药物分别于静脉注射后0.5、1、2、3、5、7、10、15、30、45、60min由大鼠眼眶取血0.5ml，在4℃条件下离心。离心结束后，吸取100μl血清样品，并加入3倍体积的甲醇沉淀蛋白，涡旋振荡，离心后取上清溶液200μl装入进样瓶，测定样品中丙泊酚的浓度，并计算血浆曲线下面积auc和最高血浆浓度c
max
。图2为sd大鼠静脉注射丙泊酚(propofol)及2个化合物(compound 1、compound 5)的药代动力学的时间-浓度曲线图。
[0090]
由图2可知，相比于丙泊酚组(auc＝97.31mg/l
×
min，c
max
＝6.46mg/l)，sd大鼠静脉注射化合物1和化合物5的auc和c
max
均显著下降，表明本发明制备的化合物1及化合物5经等摩尔量注射进入血液后，其不会立刻完全降解为丙泊酚，且随着血液循环能够迅速向周围组织及靶器官进行分布。
[0091]
实验例4
[0092]
脑靶向的丙泊酚前体药物的体外血脑屏障跨膜转运研究：本实验通过细胞水平，考察本发明所制备的化合物1及化合物5的体外脑靶向性。实验过程是：收集bend.3细胞，调节细胞密度为104～105个cell/ml，经完全培养基使其重悬后，吸取1.5ml细胞悬液接种至transwell板的聚碳酸酯膜上层，另外向下层接受池加入2ml完全培养基，使内外孔液面高度一致。接种后，每隔一天换液一次，培养21天后细胞生长达到融合，形成均匀致密的单层膜。采用millipore跨膜电阻仪监测血脑屏障(bbb)两侧的跨膜电阻值(teer)，监测模型紧密连接的形成程度。待模型成功建立后，移除bbb模型供给池及接受池中的完全培养基，用pbs漂洗两次后，向供给池分别加入浓度为200μm丙泊酚及各前体化合物溶液1.5ml，同时向接受池加2ml的pbs，置培养箱中孵育。在预设时间点(0、0.5、1、2h)分别吸取200μl接受池中的缓冲液，同时再向接受池补加200μl预热的缓冲液。高效液相测定各个时间点所取缓冲液中的药物浓度，并计算各药物的表观渗透系数p
app
。结果如图3所示。
[0093]
由图3可知，孵育2h后，本发明的化合物1和化合物5的表观渗透系数p
app
分别达到116.63、101.99，而丙泊酚的表观渗透系数p
app
仅为2.79，结果表明化合物1和化合物5的表观渗透系数均显著高于丙泊酚组，说明本发明所制备的化合物具有更强的跨膜转运能力，能够显著提高药物的体外脑靶向性。
[0094]
实验例5
[0095]
脑靶向的丙泊酚前体药物的小鼠体内分布研究：本实验通过小鼠体内分布实验，进一步考察本发明所制备的化合物1及化合物5的体内脑靶向性。将75只符合实验标准的昆明小鼠随机分为丙泊酚、化合物1和化合物5组，实验前将受试昆明小鼠禁食12h，并使其自由饮水。其中丙泊酚18mg/kg静脉给药，化合物1和化合物2与丙泊酚等摩尔剂量给药。注射完毕后，分别于0.5、1、3、5、10min点对小鼠脱颈处死，分别取出脑、心，肝，脾，肺，肾等组织样品，随后将各药物按体内样品的处理方法进行，每个时间点采用5只昆明小鼠。不同时间点脑组织中丙泊酚、化合物1和化合物5的含量如图4所示。
[0096]
由图4可知，相比于丙泊酚组，除10min外，化合物1和化合物5组各时间点在脑组织中分布丙泊酚的量显著提高，表明化合物1和化合物5具有显著的脑靶向性。
[0097]
进一步地，对小鼠静脉注射药物后的脑靶向性评价指标进行计算。各项药代动力学参数用das(data analysis system)软件计算，其中靶向性评价指标为相对摄取率re和峰浓度比ce，这两项指标用来评价药物的脑部靶向性，大于1表示药物具有脑部靶向性，值越大表明药物的脑部靶向性效果越好，计算公式如下：
[0098]
re
脑
＝(auc)
化合物
/(auc)
丙泊酚
[0099]
ce
脑
＝(c
max
)
化合物
/(c
max
)
丙泊酚
[0100]
表3即为小鼠静脉注射药物后的脑靶向性评价指标结果。
[0101]
表3小鼠静脉注射药物后的脑靶向性评价指标结果
[0102][0103][0104]
由表3可知，本发明化合物1与化合物5与丙泊酚相比，峰浓度比ce和相对摄取率re都大于1，表明本发明制备的化合物1与化合物5能够有效提高丙泊酚在脑部的蓄积量，具有显著的体内脑靶向性。
[0105]
综上所述，本发明提供的脑靶向的丙泊酚前体药物，具有优良的水溶性能，能够解决丙泊酚水溶性差的问题，并且能够克服丙泊酚脂肪乳剂存在的输注综合征、脂代谢紊乱、心脑血管风险、注射疼痛感等综合问题。更为重要的是，试验证实，本发明合成的前体药物，具有优良的脑靶向性，显著提高丙泊酚在脑部的蓄积量，使丙泊酚发挥出更为安全、高效的全身麻醉作用，具有明显的临床优势。

技术特征：
1.一种脑靶向的丙泊酚前体药物，其特征在于，为式
ⅰ‑
1或式
ⅰ‑
2所示的化合物，或其药学上可接受的盐：其中，式
ⅰ‑
1中，n1为1或2；式
ⅰ‑
2中，n2为1，m为3或4。2.根据权利要求1所述的脑靶向的丙泊酚前体药物，其特征在于，选自如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：3.根据权利要求1所述的脑靶向的丙泊酚前体药物，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自氯化铵盐、硫酸铵盐、硝酸铵盐、亚硝酸铵盐、醋酸铵盐、磷酸铵盐、碳酸铵盐中的一种或多种。4.如权利要求1所述的脑靶向的丙泊酚前体药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将丙泊酚、有机碱、三光气于有机溶剂中进行反应，得到中间体化合物；(2)将中间体化合物与叔胺类化合物进行反应，然后纯化，即得式
ⅰ‑
1或式
ⅰ‑
2所示结构的脑靶向的丙泊酚前体药物。5.根据权利要求4所述的脑靶向的丙泊酚前体药物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机碱为三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺中的一种；所述有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷中的一种或多种；步骤(1)中，所述反应具体是：将丙泊酚溶于有机溶剂中，然后加入有机碱混合，再滴入含有三光气的有机溶剂进行反应；步骤(1)反应的温度为﹣10～0℃，反应时间为1～3h。6.根据权利要求4所述的脑靶向的丙泊酚前体药物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述叔胺类化合物为n,n-二甲基乙醇胺、1-二甲基氨基-2-丙醇、3-二甲基氨基-1-丙醇、n-(2-羟乙基)吡咯烷、n-(2-羟乙基)哌啶中的一种；步骤(2)反应的温度为10～30℃，时间为10～15h。
7.根据权利要求4～6任一项所述的脑靶向的丙泊酚前体药物的制备方法，其特征在于，所述丙泊酚、有机碱、三光气、叔胺类化合物的摩尔比为2∶4∶1∶4。8.根据权利要求1～3任一项所述的脑靶向的丙泊酚前体药物的应用，其特征在于，在制备麻醉诱导或麻醉维持的药物中的应用，或者在制备神经精神系统相关疾病治疗药物中的应用。9.根据权利要求8所述的脑靶向的丙泊酚前体药物的应用，其特征在于，所述麻醉诱导或麻醉维持的药物的剂型为溶液剂、冻干粉剂中的一种；所述神经精神系统相关疾病治疗药物为治疗焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神分裂、惊厥或癫痫的药物。10.根据权利要求9所述的脑靶向的丙泊酚前体药物的应用，其特征在于，所述麻醉诱导或麻醉维持的药物通过静脉注射方式达到麻醉目的。

技术总结
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种脑靶向的丙泊酚前体药物及其制备方法和应用。本发明的脑靶向的丙泊酚前体药物，为式


技术研发人员：张金洁 李建波 吴哲 张捷柯 徐萌 黄静雯 叶尔泰 陈媛 张振伟
受保护的技术使用者：郑州大学
技术研发日：2023.05.25
技术公布日：2023/9/14