奈玛特韦中间体的制备方法与流程

1.本发明涉及药物合成领域，具体涉及奈玛特韦中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷制备方法以及用于制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的新的化合物。


背景技术：

[0002]
paxlovid属小分子口服药，适用于成人新冠肺炎患者，包括伴有心血管疾病、糖尿病、慢性肺病等高风险因素的患者。辉瑞公司披露paxlovid临床数据显示，paxlovid可降低89％的住院和死亡风险。paxlovid由奈玛特韦片/利托那韦片的组合口服药物。其中，奈玛特韦的结构如下所示：
[0003][0004]
在辉瑞专利wo2021250648中公开了奈玛特韦的制备方法：
[0005][0006]
6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷是制备奈玛特韦的关键中间体。
[0007][0008]
已经公开的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法主要使用卡隆酸酐制备。
[0009]
例如专利wo2007075790a公开了使用卡隆酸酐作为原料经四氢锂铝还原制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的方法：
[0010][0011]
wo2008082508a公开了使用卡隆酸酐作为原料经四氢锂铝还原，脱保护基制备6,
6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法：
[0012][0013]
专利wo2009073380a、us7723531b也公开了使用使用卡隆酸酐制备的方法。
[0014]
卡隆酸酐作为原料价格高，使得制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷成本高，而且路线中使用的四氢锂铝不安全，不利于大规模工业化生产。


技术实现要素：

[0015]
本发明公开了奈玛特韦中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷制备方法以及用于制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的新的化合物。解决了现有技术中使用卡隆酸酐作为原料成本高的缺陷。
[0016]
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
[0017]
其中：
[0018]
第一种技术方案：
[0019][0020]
r1为-cho、-ch2oh、-cn、-ch2x，
[0021]
r2为-cho、-ch2oh、-cn、-ch2x，x为f、cl、br、i。
[0022]
优选的，式i化合物与氨进行取代并环化为中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其盐、对映异构体，进一步，所述氨为氨试剂，进一步为氨醇、氨水；进一步氨醇包括氨甲醇、氨乙醇；氨水浓度为25-30％，可以是25％、26％、27％、28％、29％、30％。
[0023]
优选的式，i化合物与氨在催化反应，所述催化剂为镍催化剂，进一步为镍、雷尼镍。优选的，式i化合物与氢催化制备得到中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其盐、对映异构体，进一步，所述催化剂为镍催化剂，进一步为镍、雷尼镍。
[0024]
优选的，反应温度为50-110℃，进一步为50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃。
[0025]
优选的，反应时间为4-10小时，进一步为4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时。
[0026]
第二种方案：
[0027]
[0028]
r3为
[0029]
优选的，式i-a化合物与氨进行反应，进一步氨为氨试剂，进一步为氨甲醇。
[0030]
优选的，所述反应温度为90-110℃；
[0031]
优选的，所述反应时间为4-6小时，进一步，4小时、5小时、6小时。
[0032]
第三种方案：
[0033][0034]r21
为-cho、-ch2oh、-chx1，x1为f、cl、br、i。
[0035]
式i化合物选自以下化合物：
[0036][0037]
优选的，r
21
选自以下化合物：
[0038][0039]
优选的，所述反应温度为：50-80℃，进一步，50℃、60℃、70℃、80℃。
[0040]
优选的，所述反应时间为：8-10小时，进一步，8小时、9小时、10小时。
[0041]
还公开了制备式i化合物的方法：
[0042][0043]
其中，
[0044]
1)r
1、
为-cho、-ch2oh、-cn、-ch2x，r2为-cho、-ch2oh、-cn、-ch2x；
[0045]
2)r1为-cho-，r2为-cho-,且r
1、
r2连接成环，如式i-a所示
[0046]
[0047]
r3为x为f、cl、br、i；
[0048]
r4为-ch2oh、-ch2x、-chonh2、-choor6,
[0049]
r5为-ch2oh、-ch2x2、-chonh2、-choor6,
[0050]
r6为甲基、乙基、丙基、异丙基；
[0051]
1)r7为-ch2oh、-ch2x3、-cn
[0052]
r8为-ch2oh、-ch2x3、-cn；
[0053]
2)r7为-cho-，r8为-cho-，式ii-a化合物结构如下所示：
[0054][0055]
r9为x3为f、cl、br、i；
[0056]
优选的，式ii化合物选自以下化合物：
[0057][0058]
其中x4为f、cl、br、i。
[0059]
优选的，式iii化合物选自以下化合物：
[0060][0061]
公开了使用式1化合物作为原料制备中间体的方法：
[0062][0063]
优选的，式1化合物与硼氢化物、三氟化硼乙醚反应，还原开环得到式2化合物；进一步，所述反应温度为55-70℃；进一步，反应时间为10-14小时，进一步为10小时、12小时、14小时；进一步，式1化合物、硼氢化物、三氟化硼乙醚的摩尔比为1:1～1.2：0.9～1，进一步式1化合物、硼氢化物、三氟化硼乙醚的摩尔比为1:1.2:1。
[0064]
优选的，式2化合物与二氯亚砜反应得到式3化合物；进一步在碱性条件下反应，所
述碱溶液为三乙胺；进一步，有机溶剂为乙腈。
[0065]
优选的，式3化合物经氧化反应得到式4化合物；进一步氧化剂为高碘酸钠，进一步催化剂氯化钌。
[0066]
优选的，式4化合物与氨反应，环化得到中间体；进一步氨为氨试剂，进一步为氨甲醇、氨水。
[0067]
公开了另一种使用式1化合物作为原料制备中间体的方法：
[0068][0069]
优选的，式1化合物作为原料与氨反应、经开环得到式5化合物；进一步反应温度为100-120℃，进一步为100℃、110℃、120℃；进一步，反应时间25-35小时，进一步反应时间为25小时、30小时、35小时。
[0070]
优选的，式5化合物与卤代试剂进行取代、氧化反应得到式6化合物；进一步，氧化剂为三氯氧磷，进一步反应温度为30-40℃，进一步温度为30℃、35℃、40℃。
[0071]
优选的，式6化合物经取代反应得到式7化合物；进一步，反应温度为90-110℃，进一步90℃、100℃、110℃。
[0072]
优选的，式7化合物经取代、环化得到中间体，进一步，催化剂为镍、雷尼镍；进一步，反应温度为50-80℃；进一步反应时间为8-10小时。
[0073]
公开了第三种使用式1化合物作为原料制备中间体的方法：
[0074][0075]
优选的，式6化合物氧化得到式8化合物；进一步，反应温度40-60℃，进一步为40℃、50℃、60℃；进一步反应时间25-35小时，进一步25小时、30小时、35小时。
[0076]
优选的，式8化合物经取代、环化得到中间体；进一步，式8化合物与氨反应，进一步为氨试剂，进一步为氨水、氨醇溶液；进一步，反应温度为50-80℃；进一步，反应时间8-10小时。
[0077]
还公开了使用式iii化合物作为原料制备中间体的方法：
[0078][0079]
优选的，式iii-1化合物在硼氢化物、路易斯酸或硼烷条件下，经酮还原得到式ii-1化合物；式ii-1经氧化得到化合物i-1；式i-1与氨进行反应、环化得到中间体。
[0080]
本发明具有如下有益效果：
[0081]
1、操作简单，后期还原安全，适合工业化生产；
[0082]
2、原料易得，降低制备成本。
具体实施方式
[0083]
在以下实施例中进一步定义本发明，应理解为这些实施例虽然致使本发明的优选例，但是仅以说明方式给出，并不限定本发明的权利要求。
[0084]
实施例1
[0085][0086]
1-1式2化合物的合成例：
[0087]
20g式1化合物溶解于干燥的200mlthf中，加入硼氢化钠7.2g，然后滴加三氟化硼乙醚22.4g，滴加过程不超过30℃温度，滴加完成，升温至55-70℃反应12小时。取样中控合格后。用10g水淬灭。然后加入30％的双氧水升温至70℃反应之中间态消失。用醋酸异丙酯提取后干燥，过滤，滤液直接用于下一步反应。
[0088]
1-2式3化合物的合成例：
[0089]
上一步醋酸异丙酯提取液中加入三乙胺18.9g，加入12.6g乙腈，然后于10℃以内滴加17g二氯亚砜，滴加完毕。搅拌反应1小时。降温至0℃以下，加入50g水淬灭。然后用50g水洗涤3次。有机层直接用于下一步反应。
[0090]
1-3式4化合物的合成例：
[0091]
将上步得到的有机层，加入氯化钌0.5g，然后于缓缓加入高碘酸钠，然后滴加30％的双氧水，加毕，搅拌反应1小时，分层。有机层用亚硫酸钠洗涤。水洗。浓缩至无馏分。
[0092]
1-4中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷合成例：
[0093]
将以上浓缩液，加入100ml17％的氨甲醇溶液中，搅拌30分钟，然后升温至100℃反应5小时。降温，减压浓缩蒸出多余的氨和甲醇。用7g5％氢氧化钠调ph至10-11，用mtbe提取。减压浓缩mtbe后得tm4.3g得油状物即为目标产物(cas：943516-54-9)。总收率24％。
[0094]
实施例2.
[0095][0096]
2-1式5化合物合成例：
[0097]
20g式1化合物，加入500ml加压釜中，加入200g20％的氨基醇溶液，升温至110℃搅拌反应30小时。降温至室温，排去多余的氨。将反应液减压浓缩至无馏分。直接用于下一步的合成。
[0098]
2-2式6化合物合成例：
[0099]
上步得到的浓缩物，加入氯仿200g，升温至35℃，滴加40g三氯氧磷。滴加过程中有大量氯化氢气体产生。滴加大约3小时完成。滴加完，升温至40-50℃，保温反应1-3小时至无气泡产生。加入50g水，搅拌30分钟，静置30分钟，分层。有机层再用50g水洗涤，然后浓缩至无馏分。直接用于下一步合成。
[0100]
2-3式7化合物合成例：
[0101]
将上一步得到的浓缩液，加入100g浓氨水中，升温至100℃反应5小时。然后直接用于下步反应。化合物7：1h(cdcl3,600mhz)1.19(s,3h),1.34(s,3h),2.90(m,2h),1.38(m,1h),1.27(dd，1h)
[0102]
2-4中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成：
[0103]
将上步反应液，加入10g镍催化剂，然后用h2加压至0.8mpa～1mpa，控制温度50-80℃反应8-10小时。然后减压蒸馏脱氨。加入8g氢氧化钠，mtbe萃取。减压浓缩mtbe后得tm 6.5g得油状物即为目标产物(cas：943516-54-9)。总收率36.8％。
[0104]
实施例3：
[0105][0106]
实施例3-1式8化合物合成例：
[0107]
按照实施例2-1、2-2制备得到化合物6的浓缩液，加入有9.5g氢氧化钠和200g水组成的混合物中，升温至50℃反应30小时。然后加入乙酸乙酯提取。然后加入10g浓盐水，30g水。缓缓加入20gtcca，中控至原料消失。过滤，分层，有机层浓缩至干得到8g式8化合物.
[0108]
实施例3-2中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成：
[0109]
12.3g式7化合物7，加入50g氨水中，加入9g镍催化剂，然后用加压至0.8mpa～1mpa，控制温度50-80℃反应8-10小时。然后减压蒸馏脱氨。加入6g氢氧化钠，mtbe萃取。减压浓缩mtbe后得tm 5.6g得油状物即为目标产物(cas：943516-54-9)。总收率31.8％。

技术特征：
1.奈玛特韦中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其盐、对映异构体的制备方法，其特征在于：奈玛特韦中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其盐、对映异构体由式i化合物或其盐、对映异构体取代、环化得到，其中，1)r1、为-cho、-ch2oh、-cn、-ch2x，r2为-cho、-ch2oh、-cn、-ch2x；2)r1为-cho-，r2为-cho-,且r1、r2连接成环，如式i-a所示r3为x为f、cl、br、i。2.奈玛特韦中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其盐、对映异构体的制备方法，其特征在于：奈玛特韦中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其盐、对映异构体，经式i-b化合物或其盐、对映异构体取代、环化得到r
21
为-cho、-ch2oh、-chx1，x1为f、cl、br、i。3.奈玛特韦中间体的制备方法，其特征在于：式i化合物或其盐、对映异构体与氨进行反应，再进行环化后得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其盐、对映异构体，其中，1)1)r1、为-cho、-ch2oh、-cn、-ch2x，r2为-cho、-ch2oh、-cn、-ch2x；2)r1为-cho-，r2为-cho-,且r1、r2连接成环，如式i-a所示
r3为x为f、cl、br、i；优选的，式i化合物与氨进行取代并环化为中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其盐、对映异构体，进一步，所述氨为氨试剂，进一步为氨醇、氨水；进一步氨醇包括氨甲醇、氨乙醇；氨水浓度为25-30％，可以是25％、26％、27％、28％、29％、30％；优选的式i化合物与氨在催化反应，所述催化剂为镍催化剂，进一步为镍、雷尼镍。优选的，式i化合物与氢催化制备得到中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其盐、对映异构体，进一步，所述催化剂为镍催化剂，进一步为镍、雷尼镍；优选的，反应温度为50-110℃，进一步为50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃；优选的，反应时间为4-10小时，进一步为4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时。4.一种制备式i化合物或其盐、对映异构体的方法，其特征在于：制备式i化合物包括以下步骤：(1)以式1化合物或其盐、对映异构体为原料经还原开环，得到式iii化合物；r4为-ch2oh、-ch2x、-chonh2、-choor6,r5为-ch2oh、-ch2x2、-chonh2、-choor6,r6为甲基、乙基、丙基、异丙基；(2)式iii化合物经氧化得到式ii化合物或其盐、对映异构体,1)r7为-ch2oh、-ch2x3、-cn，r8为-ch2oh、-ch2x3、-cn；2)r7为-cho-，r8为-cho-，式ii-a化合物结构如下所示：
r9为x3为f、cl、br、i；(3)式ii化合物经取代得到式i化合物或其盐、对映异构体，其中，1)r1、为-cho、-ch2oh、-cn、-ch2x，r2为-cho、-ch2oh、-cn、-ch2x；2)r1为-cho-，r2为-cho-,且r1、r2连接成环，如式i-a所示r3为x为f、cl、br、i。5.一种制备奈玛特韦中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)式1化合物或其盐、对映异构体作为原料经还原开环，得到式2化合物，所述还原剂为硼氢化物；(2)式2化合物与二氯亚砜反应环化为式3化合物(3)式3化合物经氧化得到式4化合物
(4)式4化合物反应得到中间体奈玛特韦中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其盐、对映异构体；优选的，式1化合物与硼氢化物、三氟化硼乙醚反应，还原开环得到式2化合物；进一步，所述反应温度为55-70℃；进一步，反应时间为10-14小时，进一步为10小时、12小时、14小时；进一步，式1化合物、硼氢化物、三氟化硼乙醚的摩尔比为1:1～1.2：0.9～1，进一步式1化合物、硼氢化物、三氟化硼乙醚的摩尔比为1:1.2:1；优选的，式2化合物与二氯亚砜反应得到式3化合物；进一步在碱性条件下反应，所述碱溶液为三乙胺；进一步，有机溶剂为乙腈；优选的，式3化合物经氧化反应得到式4化合物；进一步氧化剂为高碘酸钠，进一步催化剂氯化钌；优选的，式4化合物与氨反应，环化得到中间体；进一步氨为氨试剂，进一步为氨甲醇、氨水。6.一种制备奈玛特韦中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)式1化合物作为原料开环得到式5酰胺化合物，(2)式5化合物与卤代试剂进行取代反应、脱水制得到式6化合物，其中，x4为f、cl、br、i；(3)式6化合物经取代反应得到式7化合物，
(4)式7化合物经取代、环化得到中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其盐、对映异构体；优选的，式1化合物作为原料与氨反应、经开环得到式5化合物；进一步反应温度为100-120℃，进一步为100℃、110℃、120℃；进一步，反应时间25-35小时，进一步反应时间为25小时、30小时、35小时；优选的，式5化合物与卤代试剂进行取代、氧化反应得到式6化合物；进一步，氧化剂为三氯氧磷，进一步反应温度为30-40℃，进一步温度为30℃、35℃、40℃；优选的，式6化合物经取代反应得到式7化合物；进一步，反应温度为90-110℃，进一步90℃、100℃、110℃；优选的，式7化合物经取代、环化得到中间体，进一步，催化剂为镍、雷尼镍；进一步，反应温度为50-80℃；进一步反应时间为8-10小时。7.一种制备奈玛特韦中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)式1化合物作为原料与氨反应，得到式5酰胺化合物，(2)式5化合物卤代试剂进行取代反应、脱水得到式6化合物，其中，x4为f、cl、br、i；(3)式6化合物氧化反应得到式8化合物，(4)式8化合物经取代、环化得到中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其盐、
对映异构体；优选的，式6化合物氧化得到式8化合物；进一步，反应温度40-60℃，进一步为40℃、50℃、60℃；进一步反应时间25-35小时，进一步25小时、30小时、35小时；优选的，式8化合物经取代、环化得到中间体；进一步，式8化合物与氨反应，进一步为氨试剂，进一步为氨水、氨醇溶液；进一步，反应温度为50-80℃；进一步，反应时间8-10小时。8.一种制备奈玛特韦中间体的方法，其特征在于：(1)以式iii-1化合物为原料经酮还原得到式ii-1化合物；其中，r6为甲基、乙基、丙基、异丙基。(2)式ii-1化合物经还原得到式i-1化合物；(3)式i-1化合物经环化得到奈玛特韦中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其盐、对映异构体，优选的，式iii-1化合物在硼氢化物、路易斯酸或硼烷条件下，经酮还原得到式ii-1化合物；式ii-1经氧化得到化合物i-1；式i-1与氨进行反应、环化得到中间体。9.下述化合物或其盐、对映异构体：其中，1)r1、为-cho、-ch2oh、-cn、-ch2x，r2为-cho、-ch2oh、-cn、-ch2x；2)r1为-cho-，r2为-cho-,且r1、r2连接成环，如式i-a所示
r3为x为f、cl、br、i。10.下述化合物或其盐、对映异构体：

技术总结
本发明公开一种奈玛特韦中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其盐、对映异构体的制备方法，奈玛特韦中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其盐、对映异构体由式I化合物或其盐、对映异构体取代、环化得到，解决了现有技术中使用卡隆酸酐作为原料成本高的缺陷。陷。


技术研发人员：刘登贵
受保护的技术使用者：重庆方鸿悦华生物科技有限公司
技术研发日：2022.03.06
技术公布日：2023/9/14