与免疫检查点抑制剂疗法相关的生物标志物及其使用方法与流程

与免疫检查点抑制剂疗法相关的生物标志物及其使用方法
1.本技术要求于2020年10月13日提交的美国临时专利申请号63/091,192和于2020年10月29日提交的美国临时专利申请号63/107,309的优先权，其中每一者的内容均通过引用以其整体并入本文。
2.本披露涉及预测患者的癌症对免疫检查点抑制剂(ici)疗法的响应性的生物标志物。在一些实施例中，本披露提供了使用此类生物标志物的诊断和/或预后方法，其包括(a)测量或已经测量来自获得自癌症患者的血清、血浆或粪便样品的至少一种生物标志物的量，(b)比较或已经比较该至少一种生物标志物的量与阈值分数，以及(c)如果该至少一种生物标志物的量高于阈值分数，则确定癌症患者将从用芳基烃受体(ahr)拮抗剂治疗中受益。本披露的方面进一步提供了治疗癌症的方法，其包括施用ahr拮抗剂，任选地与ici疗法组合。
3.ici疗法代表了几种肿瘤的一线治疗标准(gandhi等人,n engl j med.[新英格兰医学杂志],2018,378(22),2078-2092；socinski等人n engl j med.[新英格兰医学杂志],2018,378(24),2288-2301；antonia等人,n engl j med.[新英格兰医学杂志],2017,377(20),1919-1929；wolchok等人,n engl j med.[新英格兰医学杂志],2017,377(14),1345-1356；cella等人,lancet oncol.[柳叶刀肿瘤学],2019,20(2),297-310)。使用此类疗法的治疗旨在增强宿主对肿瘤的不同进展阶段的免疫应答，与化疗药物相比，具有更少的脱靶结果(tsai等人,journal of biomedical science[生物医学科学杂志],2017,24(1),35)。主要的ici靶标包括程序性死亡1(pd-1)、程序性死亡-配体1(pd-l1)、细胞毒性t淋巴细胞抗原4(ctla-4)、淋巴细胞激活基因-3(lag-3)、t细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域-3(tim-3)、t细胞免疫球蛋白和itim结构域(tigit)和t细胞激活的v结构域ig抑制剂(vista)。
[0004]
尽管ici疗法已经证明对于治疗多种实体瘤具有显著的临床益处，但在许多患者中观察到对该疗法缺乏响应和/或发展出抗性(horsman等人,int j mol sci.[国际分子科学杂志],2020,21(13),4778)。此外，ici疗法通常昂贵，并且可能在这些患者中引起炎症性毒性(das等人,j immunother cancer.[癌症免疫治疗杂志],2019,7(1),306)。因此，重要的是确定对ici疗法的响应概率，以便设计能够克服对此类治疗的原发性或继发性抗性的治疗策略。
[0005]
微生物代谢物在患者对ici疗法的响应中发挥作用。肠道微生物组是通常驻留在胃肠道特定区域内的多种微生物的集合(dieterich等人,med sci[医学科学](巴塞尔),2018,6(4):116；donaldson等人,nat rev microbiol.[自然评论-微生物],2016,14(1):20-32)。近年来，肠道微生物组与整体宿主健康之间的关系一直是医学研究的热门领域(lin等人,bmc immunol.[bmc免疫学],2017,18(1):2)。除了在肠道屏障内稳态中发挥作用之外，肠道微生物群还在调节免疫功能方面发挥作用，其中肠道微生物群的失调与胃肠系统的某些炎症和恶性疾病状态之间建立了相关性。肠道微生物群在不同水平上调节免疫应答，影响嗜中性粒细胞迁移，使th1、th2和th17或调节性t细胞(treg)中的t细胞分化成形，并且调节免疫内稳态和炎症(rossi等人,int rev immunol.[国际免疫学评论],2013,32
(5-6):471-474；pandiyan等人,front immunol.[免疫学前沿],2019,10:426)。
[0006]
对ici疗法的响应因响应于微生物组的改变而受损。携带实体瘤的无菌和抗生素治疗的小鼠显示对ici疗法的无效响应，通常与细胞免疫应答降低和细胞因子产生减少相关(gopalakrishnan等人,science[科学],2018,359(6371):97-103)。双歧杆菌(bifidobacterium)的益生菌混合物的施用能够在小鼠癌症模型中恢复对ici疗法的更有效响应(matson等人,science[科学],2018,359(6371):104-108)。在患有黑素瘤的患者中进行的粪便宏基因组分析揭示了对ici疗法的响应者相对于非响应者中的不同微生物组组成，其中响应者呈现丰富的长双歧杆菌(bifidobacterium longum)、产气柯林斯菌(collinsella aerofaciens)和屎肠球菌(enterococcus faecium)(matson等人,science[科学],2018,359(6371):104-108)。类似地，人体内的微生物群组成分析(特别是嗜黏蛋白阿克曼菌(akkermansia muciniphila)和另枝菌属(alistipes)的富集)已经被用于预测在实体上皮肿瘤诸如非小细胞肺癌中响应抗pd-1/pd-l1疗法的能力(routy等人,science[科学],2018,359(6371):91-97)。在黑素瘤患者中，高丰度的梭菌目(clostridiales)、瘤胃球菌科(ruminococcaceae)、或粪杆菌属(faecalibacterium)拟杆菌目已经经由cd4
+
和cd8
+
t细胞的激活以及treg和髓源性抑制细胞的调节与对抗pd-1的更好响应相关(gopalakrishnan等人,science[科学],2018,359(6371):97-103)。将来自响应者患者的粪便微生物群移植到无菌(gf)小鼠中提高了ici功效。
[0007]
因此，在小鼠以及早期观察性人队列中的临床前研究表明在抗肿瘤活性中细菌与免疫宿主应答之间的复杂相互作用。仍然需要识别预测癌症患者对ici疗法的响应性的生物标志物，例如，微生物代谢物。此类生物标志物可以提供有价值的信息用于确定ici疗法的有效性和用于将此类确定并入用于癌症治疗的改进的治疗策略中。
[0008]
本披露涉及预测患者的癌症对ici疗法的响应性的生物标志物。在一些实施例中，本披露提供了确定癌症患者是否将从用ahr拮抗剂治疗受益的方法。在一些实施例中，本披露提供了预测患者的癌症对ici疗法的响应性的方法。本披露的方面进一步提供了治疗癌症患者的改进方法，其包括向患者施用ahr拮抗剂，任选地与ici疗法组合。在一些实施例中，患者先前已经用ici疗法治疗但对ici疗法没有响应。在一些实施例中，患者先前已经用ici疗法治疗并且已经发展出对ici疗法的抗性。
[0009]
本披露的某些实施例总结在以下段落中。该列表仅是示例性的，并不穷举由本披露所提供的所有实施例。
[0010]
实施例1.一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，其包括：(a)测量或已经测量来自获得自患者的血清、血浆、或粪便样品中的至少一种芳基烃受体(ahr)配体的量，(b)比较或已经比较该至少一种ahr配体的量与阈值分数，(c)如果该至少一种ahr配体的量高于阈值分数，则确定或已经确定患者将从用ahr拮抗剂治疗受益，以及(d)用有效量的ahr拮抗剂治疗在(c)中确定受益的患者。
[0011]
实施例2.如实施例1所述的方法，其中该患者患有非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌、胃腺癌、鼻咽肿瘤、尿路上皮癌、结肠直肠癌、胸膜间皮瘤、三阴性乳腺癌、食管肿瘤、多发性骨髓瘤、胃和胃食管结合部癌、黑素瘤、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、肺癌、头颈癌、非霍奇金淋巴瘤、转移性透明细胞肾癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、胃癌、胃食管结合部癌、转移性黑素瘤、转移性非皮肤黑素瘤、尿道上皮癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、
肾细胞癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜肿瘤、广泛期小细胞肺癌、膀胱癌、移行细胞癌、前列腺肿瘤、头颈部复发性或转移性pd-l1阳性或阴性鳞状细胞癌、复发性鳞状细胞肺癌、晚期实体恶性肿瘤、咽部鳞状细胞癌、喉鳞状细胞癌、不可切除或转移性黑素瘤、胆道肿瘤、食管鳞状细胞癌、乳腺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、转移性癌、前列腺癌、实体器官癌、胃癌、结肠癌、或肝癌。
[0012]
实施例3.如实施例1或实施例2所述的方法，其中该患者已经用免疫检查点抑制剂(ici)疗法治疗，但对ici疗法无响应。
[0013]
实施例4.如实施例1或实施例2所述的方法，其中该患者已经用ici疗法治疗，并且已经发展出对ici疗法的抗性。
[0014]
实施例5.如实施例1-4中任一项所述的方法，其中该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸、吲哚乳酸、或其组合。
[0015]
实施例6.如实施例5所述的方法，其中该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸。
[0016]
实施例7.如实施例1-6中任一项所述的方法，其中样品中该至少一种ahr配体的量通过液相色谱质谱法或气相色谱质谱法测量。
[0017]
实施例8.如实施例1-7中任一项所述的方法，其中阈值分数通过测量获得自响应于ici疗法的患者的对照血清、血浆、或粪便样品中的相应的至少一种ahr配体的量来确定。
[0018]
实施例9.如实施例1-8中任一项所述的方法，其中ahr拮抗剂是式i的化合物：
[0019]
或其药学上可接受的盐，
[0020]
并且其中：
[0021]
r1和r2中的每一者独立地选自任选取代的烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的胺和任选取代的杂环烷基，并且
[0022]
r3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的胺、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。
[0023]
实施例10.如实施例1-9中任一项所述的方法，其中ahr拮抗剂是式ia的化合物：
[0024]
或其药学上可接受的盐，
[0025]
并且其中：
[0026]
环a选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂
环烷基，
[0027]
环b选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，并且
[0028]
r选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、氨基、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。
[0029]
实施例11.如实施例1-9中任一项所述的方法，其中ahr拮抗剂是表2中列出的任一种、或其药学上可接受的盐。
[0030]
实施例12.一种确定患者是否将从用芳基烃受体(ahr)拮抗剂治疗受益的体外方法，其包括：(a)测量或已经测量来自获得自患者的血清、血浆、或粪便样品中的至少一种ahr配体的量，(b)比较或已经比较该至少一种ahr配体的量与阈值分数，以及(c)如果该至少一种ahr配体的量高于阈值分数，则确定患者将从用ahr拮抗剂治疗受益。
[0031]
实施例13.如实施例12所述的方法，其中该患者患有非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌、胃腺癌、鼻咽肿瘤、尿路上皮癌、结肠直肠癌、胸膜间皮瘤、三阴性乳腺癌、食管肿瘤、多发性骨髓瘤、胃和胃食管结合部癌、黑素瘤、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、肺癌、头颈癌、非霍奇金淋巴瘤、转移性透明细胞肾癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、胃癌、胃食管结合部癌、转移性黑素瘤、转移性非皮肤黑素瘤、尿道上皮癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、肾细胞癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜肿瘤、广泛期小细胞肺癌、膀胱癌、移行细胞癌、前列腺肿瘤、头颈部复发性或转移性pd-l1阳性或阴性鳞状细胞癌、复发性鳞状细胞肺癌、晚期实体恶性肿瘤、咽部鳞状细胞癌、喉鳞状细胞癌、不可切除或转移性黑素瘤、胆道肿瘤、食管鳞状细胞癌、乳腺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、转移性癌、前列腺癌、实体器官癌、胃癌、结肠癌、或肝癌。
[0032]
实施例14.如实施例12或实施例13所述的方法，其中该患者已经用免疫检查点抑制剂(ici)疗法治疗，但对ici疗法无响应。
[0033]
实施例15.如实施例12或实施例13所述的方法，其中该患者已经用ici疗法治疗，并且已经发展出对ici疗法的抗性。
[0034]
实施例16.如实施例12-15中任一项所述的方法，其中该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸、吲哚乳酸、或其组合。
[0035]
实施例17.如实施例16所述的方法，其中该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸。
[0036]
实施例18.如实施例12-17中任一项所述的方法，其中样品中该至少一种ahr配体的量通过液相色谱质谱法或气相色谱质谱法测量。
[0037]
实施例19.如实施例12-18中任一项所述的方法，其中阈值分数通过测量获得自响应于ici疗法的患者的对照血清、血浆、或粪便样品中的相应的至少一种ahr配体的量来确定。
[0038]
实施例20.如实施例11-19中任一项所述的方法，其中ahr拮抗剂是式i的化合物：
[0039]
或其药学上可接受的盐，
[0040]
并且其中：
[0041]
r1和r2中的每一者独立地选自任选取代的烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的胺和任选取代的杂环烷基，并且
[0042]
r3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的胺、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。
[0043]
实施例21.如实施例12-20中任一项所述的方法，其中ahr拮抗剂是式ia的化合物：
[0044]
或其药学上可接受的盐，
[0045]
并且其中：
[0046]
环a选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，
[0047]
环b选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，并且
[0048]
r选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、氨基、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。
[0049]
实施例22.如实施例12-20中任一项所述的方法，其中ahr拮抗剂是表2中列出的任一种、或其药学上可接受的盐。
[0050]
实施例23.一种用包含免疫检查点抑制剂(ici)和芳基烃受体(ahr)拮抗剂的组合疗法在有需要的患者中治疗癌症的方法，其包括：(a)测量或已经测量来自获得自患者的血清、血浆、或粪便样品中的至少一种ahr配体的量，(b)比较或已经比较该至少一种ahr配体的量与阈值分数，(c)如果该至少一种ahr配体的量高于阈值分数，则确定或已经确定患者将从组合疗法受益，以及(d)用组合疗法治疗在(c)中确定受益的患者。
[0051]
实施例24.如实施例23所述的方法，其中该患者患有非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌、胃腺癌、鼻咽肿瘤、尿路上皮癌、结肠直肠癌、胸膜间皮瘤、三阴性乳腺癌、食管肿瘤、多发性骨髓瘤、胃和胃食管结合部癌、黑素瘤、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、肺癌、头颈癌、非霍奇金淋巴瘤、转移性透明细胞肾癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、胃癌、胃食管结合部癌、转移性黑素瘤、转移性非皮肤黑素瘤、尿道上皮癌、弥漫性大b细胞淋巴
瘤、肾细胞癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜肿瘤、广泛期小细胞肺癌、膀胱癌、移行细胞癌、前列腺肿瘤、头颈部复发性或转移性pd-l1阳性或阴性鳞状细胞癌、复发性鳞状细胞肺癌、晚期实体恶性肿瘤、咽部鳞状细胞癌、喉鳞状细胞癌、不可切除或转移性黑素瘤、胆道肿瘤、食管鳞状细胞癌、乳腺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、转移性癌、前列腺癌、实体器官癌、胃癌、结肠癌、或肝癌。
[0052]
实施例25.如实施例23或实施例24所述的方法，其中该患者已经用ici疗法治疗但对ici疗法无响应。
[0053]
实施例26.如实施例23或实施例24所述的方法，其中该患者已经用ici疗法治疗，并且已经发展出对ici疗法的抗性。
[0054]
实施例27.如实施例23-26中任一项所述的方法，其中该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸、吲哚乳酸、或其组合。
[0055]
实施例28.如实施例27所述的方法，其中该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸。
[0056]
实施例29.如实施例23-28中任一项所述的方法，其中样品中该至少一种ahr配体的量通过液相色谱质谱法或气相色谱质谱法测量。
[0057]
实施例30.如实施例23-29中任一项所述的方法，其中ici疗法包括抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗ctla-4抗体、抗lag-3抗体、抗tim-3抗体、抗tigit抗体、抗vista抗体、或其组合。
[0058]
实施例31.如实施例23-30中任一项所述的方法，其中阈值分数通过测量获得自响应于ici疗法的患者的对照血清、血浆、或粪便样品中的相应的至少一种ahr配体的量来确定。
[0059]
实施例32.如实施例23-31中任一项所述的方法，其中ahr拮抗剂是式i的化合物：
[0060]
或其药学上可接受的盐，
[0061]
并且其中：
[0062]
r1和r2中的每一者独立地选自任选取代的烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的胺和任选取代的杂环烷基，并且
[0063]
r3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的胺、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。
[0064]
实施例33.如实施例23-32中任一项所述的方法，其中ahr拮抗剂是式ia的化合物：
[0065]
或其药学上可接受的盐，
[0066]
并且其中：
[0067]
环a选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，
[0068]
环b选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，并且
[0069]
r选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、氨基、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。
[0070]
实施例34.如实施例23-33中任一项所述的方法，其中ahr拮抗剂是表2中列出的任一种、或其药学上可接受的盐。
[0071]
实施例35.一种预测患者的癌症对免疫检查点抑制剂(ici)疗法的响应性的体外方法，其包括：(a)测量或已经测量来自获得自患者的血清、血浆、或粪便样品中的至少一种芳基烃受体(ahr)配体的量，(b)比较或已经比较该至少一种ahr配体的量与阈值分数，以及(c)如果该至少一种ahr配体的量等于或低于阈值分数，则确定患者的癌症可能响应于ici疗法。
[0072]
实施例36.如实施例35所述的方法，其中该患者患有非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌、胃腺癌、鼻咽肿瘤、尿路上皮癌、结肠直肠癌、胸膜间皮瘤、三阴性乳腺癌、食管肿瘤、多发性骨髓瘤、胃和胃食管结合部癌、黑素瘤、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、肺癌、头颈癌、非霍奇金淋巴瘤、转移性透明细胞肾癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、胃癌、胃食管结合部癌、转移性黑素瘤、转移性非皮肤黑素瘤、尿道上皮癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、肾细胞癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜肿瘤、广泛期小细胞肺癌、膀胱癌、移行细胞癌、前列腺肿瘤、头颈部复发性或转移性pd-l1阳性或阴性鳞状细胞癌、复发性鳞状细胞肺癌、晚期实体恶性肿瘤、咽部鳞状细胞癌、喉鳞状细胞癌、不可切除或转移性黑素瘤、胆道肿瘤、食管鳞状细胞癌、乳腺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、转移性癌、前列腺癌、实体器官癌、胃癌、结肠癌、或肝癌。
[0073]
实施例37.如实施例35或实施例36所述的方法，其中该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸、吲哚乳酸、或其组合。
[0074]
实施例38.如实施例37所述的方法，其中该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸。
[0075]
实施例39.如实施例35-38中任一项所述的方法，其中样品中该至少一种ahr配体的量通过液相色谱质谱法或气相色谱质谱法测量。
[0076]
实施例40.如实施例35-39中任一项所述的方法，其中ici疗法包括抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗ctla-4抗体、抗lag-3抗体、抗tim-3抗体、抗tigit抗体、抗vista抗体、或其组
合。
[0077]
实施例41.如实施例35-40中任一项所述的方法，其中阈值分数通过测量获得自响应于ici疗法的患者的对照血清、血浆、或粪便样品中的相应的至少一种ahr配体的量来确定。
[0078]
实施例42.如实施例35-41中任一项所述的方法，其进一步包括如果该至少一种ahr配体的量高于阈值分数，则确定患者的癌症可能响应于与ahr拮抗剂组合的ici疗法。
[0079]
实施例43.如实施例42所述的方法，其中ahr拮抗剂是式i的化合物：
[0080]
或其药学上可接受的盐，
[0081]
并且其中：
[0082]
r1和r2中的每一者独立地选自任选取代的烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的胺和任选取代的杂环烷基，并且
[0083]
r3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的胺、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。
[0084]
实施例44.如实施例42或实施例43所述的方法，其中ahr拮抗剂是式ia的化合物：
[0085]
或其药学上可接受的盐，
[0086]
并且其中：
[0087]
环a选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，
[0088]
环b选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，并且
[0089]
r选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、氨基、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。
[0090]
实施例45.如实施例42-44中任一项所述的方法，其中ahr拮抗剂是表2中列出的任一种、或其药学上可接受的盐。
[0091]
实施例46.一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，其包括用有效量的芳基烃受体(ahr)拮抗剂治疗患者，其中获得自患者的血清、血浆、或粪便样品具有高于阈值分数的量的至少一种ahr配体。
[0092]
实施例47.如实施例46所述的方法，其中该患者患有非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌、胃腺癌、鼻咽肿瘤、尿路上皮癌、结肠直肠癌、胸膜间皮瘤、三阴性乳腺癌、食管肿瘤、多发性骨髓瘤、胃和胃食管结合部癌、黑素瘤、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、肺癌、头颈癌、非霍奇金淋巴瘤、转移性透明细胞肾癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、胃癌、胃食管结合部癌、转移性黑素瘤、转移性非皮肤黑素瘤、尿道上皮癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、肾细胞癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜肿瘤、广泛期小细胞肺癌、膀胱癌、移行细胞癌、前列腺肿瘤、头颈部复发性或转移性pd-l1阳性或阴性鳞状细胞癌、复发性鳞状细胞肺癌、晚期实体恶性肿瘤、咽部鳞状细胞癌、喉鳞状细胞癌、不可切除或转移性黑素瘤、胆道肿瘤、食管鳞状细胞癌、乳腺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、转移性癌、前列腺癌、实体器官癌、胃癌、结肠癌、或肝癌。
[0093]
实施例48.如实施例46或实施例47所述的方法，其中该患者已经用免疫检查点抑制剂(ici)疗法治疗，但对ici疗法无响应。
[0094]
实施例49.如实施例46或实施例47所述的方法，其中该患者已经用ici疗法治疗，并且已经发展出对ici疗法的抗性。
[0095]
实施例50.如实施例46-49中任一项所述的方法，其中该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸、吲哚乳酸、或其组合。
[0096]
实施例51.如实施例50所述的方法，其中该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸。
[0097]
实施例52.如实施例46-51中任一项所述的方法，其中样品中该至少一种ahr配体的量通过液相色谱质谱法或气相色谱质谱法测量。
[0098]
实施例53.如实施例46-52中任一项所述的方法，其中阈值分数通过测量获得自响应于ici疗法的患者的对照血清、血浆、或粪便样品中的相应的至少一种ahr配体的量来确定。
[0099]
实施例54.如实施例46-53中任一项所述的方法，其中ahr拮抗剂是式i的化合物：
[0100]
或其药学上可接受的盐，
[0101]
并且其中：
[0102]
r1和r2中的每一者独立地选自任选取代的烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的胺和任选取代的杂环烷基，并且
[0103]
r3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的胺、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。
[0104]
实施例55.如实施例46-53中任一项所述的方法，其中ahr拮抗剂是式ia的化合物：
[0105]
或其药学上可接受的盐，
[0106]
并且其中：
[0107]
环a选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，
[0108]
环b选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，并且
[0109]
r选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、氨基、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。
[0110]
实施例56.如实施例46-55中任一项所述的方法，其中ahr拮抗剂是表2中列出的任一种、或其药学上可接受的盐。
[0111]
实施例57.一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，其包括用包含免疫检查点抑制剂(ici)和芳基烃受体(ahr)拮抗剂的组合疗法治疗患者，其中获得自患者的血清、血浆、或粪便样品具有高于阈值分数的量的至少一种ahr配体。
[0112]
实施例58.如实施例57所述的方法，其中该患者患有非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌、胃腺癌、鼻咽肿瘤、尿路上皮癌、结肠直肠癌、胸膜间皮瘤、三阴性乳腺癌、食管肿瘤、多发性骨髓瘤、胃和胃食管结合部癌、黑素瘤、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、肺癌、头颈癌、非霍奇金淋巴瘤、转移性透明细胞肾癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、胃癌、胃食管结合部癌、转移性黑素瘤、转移性非皮肤黑素瘤、尿道上皮癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、肾细胞癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜肿瘤、广泛期小细胞肺癌、膀胱癌、移行细胞癌、前列腺肿瘤、头颈部复发性或转移性pd-l1阳性或阴性鳞状细胞癌、复发性鳞状细胞肺癌、晚期实体恶性肿瘤、咽部鳞状细胞癌、喉鳞状细胞癌、不可切除或转移性黑素瘤、胆道肿瘤、食管鳞状细胞癌、乳腺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、转移性癌、前列腺癌、实体器官癌、胃癌、结肠癌、或肝癌。
[0113]
实施例59.如实施例57或实施例58所述的方法，其中该患者已经用免疫检查点抑制剂(ici)疗法治疗，但对ici疗法无响应。
[0114]
实施例60.如实施例57或实施例58所述的方法，其中该患者已经用ici疗法治疗，并且已经发展出对ici疗法的抗性。
[0115]
实施例61.如实施例57-60中任一项所述的方法，其中该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸、吲哚乳酸、或其组合。
[0116]
实施例62.如实施例61所述的方法，其中该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸。
[0117]
实施例63.如实施例57-62中任一项所述的方法，其中样品中该至少一种ahr配体的量通过液相色谱质谱法或气相色谱质谱法测量。
[0118]
实施例64.如实施例57-63中任一项所述的方法，其中ici疗法包括抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗ctla-4抗体、抗lag-3抗体、抗tim-3抗体、抗tigit抗体、抗vista抗体、或其组合。
[0119]
实施例65.如实施例57-64中任一项所述的方法，其中阈值分数通过测量获得自响应于ici疗法的患者的对照血清、血浆、或粪便样品中的相应的至少一种ahr配体的量来确定。
[0120]
实施例66.如实施例57-65中任一项所述的方法，其中ahr拮抗剂是式i的化合物：
[0121]
或其药学上可接受的盐，
[0122]
并且其中：
[0123]
r1和r2中的每一者独立地选自任选取代的烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的胺和任选取代的杂环烷基，并且
[0124]
r3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的胺、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。
[0125]
实施例67.如实施例57-66中任一项所述的方法，其中ahr拮抗剂是式ia的化合物：
[0126]
或其药学上可接受的盐，
[0127]
并且其中：
[0128]
环a选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，
[0129]
环b选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，并且
[0130]
r选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、氨基、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。
[0131]
实施例68.如实施例57-66中任一项所述的方法，其中ahr拮抗剂是表2中列出的任一种、或其药学上可接受的盐。
[0132]
实施例69.一种用于在有需要的患者中治疗癌症的方法的用途的芳基烃受体(ahr)拮抗剂，其中获得自患者的血清、血浆、或粪便样品具有高于阈值分数的量的至少一种ahr配体。
[0133]
实施例70.用于如实施例69所述的用途的ahr拮抗剂，其中该患者患有非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌、胃腺癌、鼻咽肿瘤、尿路上皮癌、结肠直肠癌、胸膜间皮瘤、三阴性乳腺癌、食管肿瘤、多发性骨髓瘤、胃和胃食管结合部癌、黑素瘤、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、肺癌、头颈癌、非霍奇金淋巴瘤、转移性透明细胞肾癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、胃癌、胃食管结合部癌、转移性黑素瘤、转移性非皮肤黑素瘤、尿道上皮癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、肾细胞癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜肿瘤、广泛期小细胞肺癌、膀胱癌、移行细胞癌、前列腺肿瘤、头颈部复发性或转移性pd-l1阳性或阴性鳞状细胞癌、复发性鳞状细胞肺癌、晚期实体恶性肿瘤、咽部鳞状细胞癌、喉鳞状细胞癌、不可切除或转移性黑素瘤、胆道肿瘤、食管鳞状细胞癌、乳腺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、转移性癌、前列腺癌、实体器官癌、胃癌、结肠癌、或肝癌。
[0134]
实施例71.用于如实施例69或实施例70所述的用途的ahr拮抗剂，其中患者已经用免疫检查点抑制剂(ici)疗法治疗，但对ici疗法无响应。
[0135]
实施例72.用于如实施例69或实施例70所述的用途的ahr拮抗剂，其中患者已经用ici疗法治疗，并且已经发展出对ici疗法的抗性。
[0136]
实施例73.用于如实施例69-72中任一项所述的用途的ahr拮抗剂，其中该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸、吲哚乳酸、或其组合。
[0137]
实施例74.用于如实施例73所述的用途的ahr拮抗剂，其中该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸。
[0138]
实施例75.用于如实施例69-74中任一项所述的用途的ahr拮抗剂，其中样品中该至少一种ahr配体的量通过液相色谱质谱法或气相色谱质谱法测量。
[0139]
实施例76.用于如实施例69-75中任一项所述的用途的ahr拮抗剂，其中阈值分数通过测量获得自响应于ici疗法的患者的对照血清、血浆、或粪便样品中的相应的至少一种ahr配体的量来确定。
[0140]
实施例77.用于如实施例69-76中任一项所述的用途的ahr拮抗剂，其中ahr拮抗剂是式i的化合物：
[0141]
或其药学上可接受的盐，
[0142]
并且其中：
[0143]
r1和r2中的每一者独立地选自任选取代的烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的胺和任选取代的杂环烷基，并且
[0144]
r3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的胺、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。
[0145]
实施例78.用于如实施例69-77中任一项所述的用途的ahr拮抗剂，其中ahr拮抗剂是式ia的化合物：
[0146]
或其药学上可接受的盐，
[0147]
并且其中：
[0148]
环a选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，
[0149]
环b选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，并且
[0150]
r选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、氨基、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。
[0151]
实施例79.用于如实施例69-77中任一项所述的用途的ahr拮抗剂，其中ahr拮抗剂是表2中列出的任一种、或其药学上可接受的盐。
[0152]
实施例80.一种用于在有需要的患者中治疗癌症的方法中的用途的组合疗法，其中组合疗法包括免疫检查点抑制剂(ici)和芳基烃受体(ahr)拮抗剂，并且进一步地其中获得自患者的血清、血浆、或粪便样品具有高于阈值分数的量的至少一种ahr配体。
[0153]
实施例81.用于如实施例80所述的用途的组合疗法，其中该患者患有非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌、胃腺癌、鼻咽肿瘤、尿路上皮癌、结肠直肠癌、胸膜间皮瘤、三阴性乳腺癌、食管肿瘤、多发性骨髓瘤、胃和胃食管结合部癌、黑素瘤、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、肺癌、头颈癌、非霍奇金淋巴瘤、转移性透明细胞肾癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、胃癌、胃食管结合部癌、转移性黑素瘤、转移性非皮肤黑素瘤、尿道上皮癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、肾细胞癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜肿瘤、广泛期小细胞肺癌、膀胱癌、移行细胞癌、前列腺肿瘤、头颈部复发性或转移性pd-l1阳性或阴性鳞状细胞癌、复发性鳞状细胞肺癌、晚期实体恶性肿瘤、咽部鳞状细胞癌、喉鳞状细胞癌、不可切除或转移性黑素瘤、胆道肿瘤、食管鳞状细胞癌、乳腺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、转移性癌、前列腺癌、实体器官癌、胃癌、结肠癌、或肝癌。
[0154]
实施例82.用于如实施例80或实施例81所述的用途的组合疗法，其中患者已经用免疫检查点抑制剂(ici)疗法治疗，但对ici疗法无响应。
[0155]
实施例83.用于如实施例80或实施例81所述的用途的组合疗法，其中患者已经用ici疗法治疗，并且已经发展出对ici疗法的抗性。
[0156]
实施例84.用于如实施例80-83中任一项所述的用途的组合疗法，其中该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸、吲哚乳酸、或其组合。
[0157]
实施例85.用于如实施例84所述的用途的组合疗法，其中该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸。
[0158]
实施例86.用于如实施例80-85中任一项所述的用途的组合疗法，其中样品中该至少一种ahr配体的量通过液相色谱质谱法或气相色谱质谱法测量。
[0159]
实施例87.用于如实施例80-86中任一项所述的用途的组合疗法，其中ici疗法包括抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗ctla-4抗体、抗lag-3抗体、抗tim-3抗体、抗tigit抗体、抗vista抗体、或其组合。
[0160]
实施例88.用于如实施例80-87中任一项所述的用途的组合疗法，其中阈值分数通过测量获得自响应于ici疗法的患者的对照血清、血浆、或粪便样品中的相应的至少一种ahr配体的量来确定。
[0161]
实施例89.用于如实施例80-88中任一项所述的用途的组合疗法，其中ahr拮抗剂是式i的化合物：
[0162]
或其药学上可接受的盐，
[0163]
并且其中：
[0164]
r1和r2中的每一者独立地选自任选取代的烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的胺和任选取代的杂环烷基，并且
[0165]
r3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的胺、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。
[0166]
实施例90.用于如实施例80-89中任一项所述的用途的组合疗法，其中ahr拮抗剂是式ia的化合物：
[0167]
或其药学上可接受的盐，
[0168]
并且其中：
[0169]
环a选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，
[0170]
环b选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，并且
[0171]
r选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、氨基、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。
[0172]
实施例91.用于如实施例80-89中任一项所述的用途的组合疗法，其中ahr拮抗剂是表2中列出的任一种、或其药学上可接受的盐。
[0173]
实施例92.芳基烃受体(ahr)拮抗剂在制造用于在有需要的患者中治疗癌症的药物中的用途，其中获得自患者的血清、血浆、或粪便样品具有高于阈值分数的量的至少一种ahr配体。
[0174]
实施例93.如实施例92所述的用途，其中该患者患有非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌、胃腺癌、鼻咽肿瘤、尿路上皮癌、结肠直肠癌、胸膜间皮瘤、三阴性乳腺癌、食管肿瘤、多发性骨髓瘤、胃和胃食管结合部癌、黑素瘤、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、肺癌、头颈癌、非霍奇金淋巴瘤、转移性透明细胞肾癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、胃癌、胃食管结合部癌、转移性黑素瘤、转移性非皮肤黑素瘤、尿道上皮癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、肾细胞癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜肿瘤、广泛期小细胞肺癌、膀胱癌、移行细胞癌、前列腺肿瘤、头颈部复发性或转移性pd-l1阳性或阴性鳞状细胞癌、复发性鳞状细胞肺癌、晚期实体恶性肿瘤、咽部鳞状细胞癌、喉鳞状细胞癌、不可切除或转移性黑素瘤、胆道肿瘤、食管鳞状细胞癌、乳腺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、转移性癌、前列腺癌、实体器官癌、胃癌、结肠癌、或肝癌。
[0175]
实施例94.如实施例92或实施例93所述的用途，其中患者已经用免疫检查点抑制剂(ici)疗法治疗，但对ici疗法无响应。
[0176]
实施例95.如实施例92或实施例93所述的用途，其中患者已经用ici疗法治疗，并且已经发展出对ici疗法的抗性。
[0177]
实施例96.如实施例92-95中任一项所述的用途，其中该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸、吲哚乳酸、或其组合。
[0178]
实施例97.如实施例96所述的用途，其中该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸。
[0179]
实施例98.如实施例92-97中任一项所述的用途，其中样品中该至少一种ahr配体的量通过液相色谱质谱法或气相色谱质谱法测量。
[0180]
实施例99.如实施例92-98中任一项所述的用途，其中阈值分数通过测量获得自响应于ici疗法的患者的对照血清、血浆、或粪便样品中的相应的至少一种ahr配体的量来确定。
[0181]
实施例100.如实施例92-99中任一项所述的用途，其中ahr拮抗剂是式i的化合物：
[0182]
或其药学上可接受的盐，
[0183]
并且其中：
[0184]
r1和r2中的每一者独立地选自任选取代的烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的胺和任选取代的杂环烷基，并且
[0185]
r3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的胺、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。
[0186]
实施例101.如实施例92-100中任一项所述的用途，其中ahr拮抗剂是式ia的化合物：
[0187]
或其药学上可接受的盐，
[0188]
并且其中：
[0189]
环a选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，
[0190]
环b选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，并且
[0191]
r选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、氨基、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。
[0192]
实施例102.如实施例92-100中任一项所述的用途，其中ahr拮抗剂是表2中列出的任一种、或其药学上可接受的盐。
[0193]
实施例103.免疫检查点抑制剂(ici)和芳基烃受体(ahr)拮抗剂在制造用于在有需要的患者中治疗癌症的药物中的用途，其中获得自患者的血清、血浆、或粪便样品具有高于阈值分数的量的至少一种ahr配体。
[0194]
实施例104.如实施例103所述的用途，其中该患者患有非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌、胃腺癌、鼻咽肿瘤、尿路上皮癌、结肠直肠癌、胸膜间皮瘤、三阴性乳腺癌、食管肿瘤、多发性骨髓瘤、胃和胃食管结合部癌、黑素瘤、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、肺癌、头颈癌、非霍奇金淋巴瘤、转移性透明细胞肾癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、胃癌、胃食管结合部癌、转移性黑素瘤、转移性非皮肤黑素瘤、尿道上皮癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、肾细胞癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜肿瘤、广泛期小细胞肺癌、膀胱癌、移行细胞癌、前列腺肿瘤、头颈部复发性或转移性pd-l1阳性或阴性鳞状细胞癌、复发性鳞状细胞肺癌、晚期实体恶性肿瘤、咽部鳞状细胞癌、喉鳞状细胞癌、不可切除或转移性黑素瘤、胆道肿瘤、食管鳞状细胞癌、乳腺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、转移性癌、前列腺癌、实体器官癌、胃癌、结肠癌、或肝癌。
[0195]
实施例105.如实施例103或实施例104所述的用途，其中患者已经用免疫检查点抑制剂(ici)疗法治疗，但对ici疗法无响应。
[0196]
实施例106.如实施例103或实施例104所述的用途，其中患者已经用ici疗法治疗，并且已经发展出对ici疗法的抗性。
[0197]
实施例107.如实施例103-106中任一项所述的用途，其中该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸、吲哚乳酸、或其组合。
[0198]
实施例108.如实施例107所述的用途，其中该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸。
[0199]
实施例109.如实施例103-108中任一项所述的用途，其中样品中该至少一种ahr配体的量通过液相色谱质谱法或气相色谱质谱法测量。
[0200]
实施例110.如实施例103-109中任一项所述的用途，其中ici疗法包括抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗ctla-4抗体、抗lag-3抗体、抗tim-3抗体、抗tigit抗体、抗vista抗体、或其组合。
[0201]
实施例111.如实施例103-110中任一项所述的用途，其中阈值分数通过测量获得自响应于ici疗法的患者的对照血清、血浆、或粪便样品中的相应的至少一种ahr配体的量来确定。
[0202]
实施例112.如实施例103-111中任一项所述的用途，其中ahr拮抗剂是式i的化合物：
[0203]
或其药学上可接受的盐，
[0204]
并且其中：
[0205]
r1和r2中的每一者独立地选自任选取代的烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的胺和任选取代的杂环烷基，并且
[0206]
r3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的胺、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。
[0207]
实施例113.如实施例103-112中任一项所述的用途，其中ahr拮抗剂是式ia的化合物：
[0208]
或其药学上可接受的盐，
[0209]
并且其中：
[0210]
环a选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，
[0211]
环b选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，并且
[0212]
r选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、氨基、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。
[0213]
实施例114.如实施例103-112中任一项所述的用途，其中ahr拮抗剂是表2中列出
的任一种、或其药学上可接受的盐。
附图说明
[0214]
图1a-1b示出了来自获得自实例1的73名患者的粪便样品(图1a)和血浆样品(图1b)的犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸(统称为相关配体)的水平，这些患者最终继续被表征被为响应者或非响应者。
[0215]
图2示出了来自获得自仅接受ici疗法(无伴随疗法)的19名患者的粪便样品的相关配体的升高的水平，这些患者最终继续被表征为响应者或非响应者。
[0216]
图3示出了与相关配体相比，来自全图29个ahr配体的信号维度降低的主组分分析。左图：73名患者-29种ahr配体；中间图：73名患者-相关配体；右图：仅接受ici疗法的19名患者-相关配体。
[0217]
图4a-4b示出了使用对抗pd-l1疗法有抗性的结肠癌小鼠模型，在施用同位素对照抗体、抗pd-l1抗体和表2的化合物编号30与抗pd-l1抗体(bioxcell抗小鼠pd-l1，b7-h1克隆10f.9g2)的组合之后所测量的肿瘤生长曲线(图4a)和肿瘤重量(图4b)。
[0218]
图5示出了在仅接受ici疗法(无伴随疗法)的患者中表1中所描述的ahr配体的水平，这些患者最终继续被表征为响应者或非响应者。
[0219]
本披露部分地基于以下发现：某些ahr配体，诸如犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸是预测患者的癌症对ici疗法的响应性的可用生物标志物。在一些实施例中，本披露提供了基于相对于阈值分数确定至少一种生物标志物的量来预测患者的癌症对ici疗法的响应性的方法。在一些实施例中，本文所描述的生物标志物可以使得能够识别和/或分层将从用ahr拮抗剂治疗受益的癌症患者。在一些实施例中，本文所描述的生物标志物可以用于为经受一种或多种ici疗法的癌症患者告知和提供有效的治疗方法。
[0220]
应当理解，本文提及的使用芳基烃受体(ahr)拮抗剂或组合疗法的治疗方法(例如，治疗癌症的方法)也应当被解释为提及：
[0221]-用于在治疗例如癌症的方法中的用途的ahr拮抗剂或组合疗法；和/或
[0222]-ahr拮抗剂或组合疗法在制造用于治疗例如癌症的药物中的用途。
[0223]
以下详细描述和实例说明了本披露的某些实施例。本领域技术人员将认识到，本披露的范围包括许多变体和修改。因此，某些实施例的描述不应当被视为限制本披露的范围。
[0224]
定义
[0225]
为了更容易地理解本披露，在整个详细描述中定义了某些术语。除非本文另有定义，否则与本披露结合使用的所有科学和技术术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。
[0226]
如本文所用，除非上下文另有明确说明，否则词语的单数形式也包括复数形式；作为实例，术语“一个/种(a/an)”和“该(the)”应理解为单数或复数。除非具体上下文另有说明，否则术语“或”应当意指“和/或”。
[0227]
如本文所用，术语“生物标志物”是指存在于生物样品中并且可以从生物样品分离或在生物样品中测量的生物化合物。此类生物标志物包括但不限于核酸、蛋白质、碳水化合物、脂质、有机或无机化学品、天然聚合物和代谢物。在一些实施例中，生物标志物包括一种
或多种ahr配体，诸如犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸，如实例1中所示出的。在一些实施例中，根据本披露的生物标志物可以预测癌症患者对ici疗法的响应性。
[0228]
如本文所用，术语“测量”或“检测”是指评估本文所披露的生物样品内生物标志物的存在、不存在、或量，包括此种生物标志物的定量水平的推导。在一些实施例中，使用本领域中已知的方法，诸如液相色谱质谱法和气相色谱质谱法测量或检测生物样品中该至少一种生物标志物的量。
[0229]
如本文所用，术语“阈值分数”是指适用于提供与测试样品中该生物标志物的量的比较的参考生物标志物量。在一些实施例中，阈值分数是来自响应于ici疗法的癌症患者的血清、血浆、或粪便样品中的生物标志物的量。在一些实施例中，阈值分数可以由响应于ici疗法的两个或更多个癌症患者的群体或队列产生。群体或队列例如可以包括至少2、3、4、5、10、15、18、20、30、40、50、75、100或更多名癌症患者。在此类实施例中，每个生物标志物的阈值分数可以是来自响应于ici疗法的癌症患者群体或队列的血清、血浆、或粪便样品中生物标志物的平均量。
[0230]
术语“生物样品”和“样品”可互换使用，是指获得自患者的样本，包括体液、身体组织(例如，肿瘤组织)、细胞、或其他来源。在一些实施例中，生物样品包括获得自经受ici疗法的癌症患者的粪便。在一些实施例中，生物样品包括获得自经受ici疗法的癌症患者的血浆。在一些实施例中，生物样品包括获得自尚未施用ici疗法的癌症患者的粪便。在一些实施例中，生物样品包括获得自尚未施用ici疗法的癌症患者的血浆。用于从癌症患者获得此类生物样品的方法是本领域中已知的。
[0231]
如本文所用，术语“ahr配体”是指这样的化合物，其结合至并且激活在免疫系统的许多细胞中表达的芳基烃受体(即，ahr)，并且一旦结合，就引起ahr易位至细胞核，在细胞核中其与ahr-应答基因的二噁英响应元件(dre)相互作用以调节它们的转录。ahr配体是本领域中已知的并且包括典型的异生物质，诸如2,3,7,8-四氯二苯并-对-二噁英(tcdd)和3-甲基胆蒽。ahr配体的另外的实例包括犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸、吲哚乳酸、β-萘黄酮(bnf)、6-甲酰基吲哚并(3,2-b)咔唑(ficz)和2-(lh-吲哚-3-基羰基)-4-噻唑甲酸甲基酯(ite)。此外，表1列出了实例1中研究的29种ahr配体，包括犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸。
[0232]
如本文所用，术语“ahr拮抗剂”是指能够抑制或降低其所结合的ahr的生物活性的任何试剂。在一些实施例中，相对于不存在ahr拮抗剂的情况下ahr的活性，ahr拮抗剂使ahr的活性降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％。某些ahr拮抗剂诸如α-萘黄酮和白藜芦醇是本领域中已知的。另外的ahr拮抗剂描述于本披露中。参见，例如，表2。
[0233]
术语“包含(comprise)”、“含有(contain)”、“具有(have)”和“包括(include)”是开放式连接动词。这些动词中的一个或多个的任何形式或时态，诸如“包含(comprise)”、“包含(comprising)”、“含有(contain)”、“含有(containing)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“包括(include)”和“包括(including)”也是开放式的。例如，“包含”、“含有”、“具有”或“包括”一个或多个步骤的任何方法不限于仅具有该一个或多个步骤并且还可以涵盖其他未列出的步骤。关于本文中的某些实施例提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本披露并且不对另外要求保护的本披露的范围构
成限制。
[0234]
术语“患者”和“受试者”在本文中可互换使用，是指人或非人动物(例如，哺乳动物)。如本文所用，术语“癌症患者”是指已经被合格专业人员(例如，医生或护士从业者)诊断为患有癌症或肿瘤的患者。
[0235]
术语“癌症”或“肿瘤”在本文中可互换使用，是指存在具有致癌细胞的典型特征的细胞，诸如不受控制的增殖、永生、转移潜能、快速生长和增殖速率，以及某些特征性形态学特征。在一些实施例中，此类细胞由于免疫检查点抑制剂(诸如pd-1、pd-l1和/或ctla-4)的表达和活性而部分地或完全地展现出此类特征。癌症包括但不限于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌、胃腺癌、鼻咽肿瘤、尿路上皮癌、结肠直肠癌、胸膜间皮瘤、三阴性乳腺癌、食管肿瘤、多发性骨髓瘤、胃和胃食管结合部癌、黑素瘤、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、肺癌、头颈癌、非霍奇金淋巴瘤、转移性透明细胞肾癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、胃癌、胃食管结合部癌、转移性黑素瘤、转移性非皮肤黑素瘤、尿道上皮癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、肾细胞癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜肿瘤、广泛期小细胞肺癌、膀胱癌、移行细胞癌、前列腺肿瘤、头颈部复发性或转移性pd-l1阳性或阴性鳞状细胞癌、复发性鳞状细胞肺癌、晚期实体恶性肿瘤、咽部鳞状细胞癌、喉鳞状细胞癌、不可切除或转移性黑素瘤、胆道肿瘤、食管鳞状细胞癌、乳腺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、转移性癌、前列腺癌、实体器官癌、胃癌、结肠癌和肝癌。
[0236]
如本文所用，术语“免疫检查点”是指cd4+和/或cd8+细胞的细胞表面上的一组分子，其下调或抑制免疫应答以维持自身耐受性，防止自身免疫，并且控制免疫应答的持续时间和程度以便使附带组织损伤最小化。免疫检查点蛋白是本领域中已知的并且包括但不限于ctla-4、pd-1、pd-l1、vista、b7-h2、b7-h3、b7-h4、b7-h6、icos、hvem、pd-l2、cd160、gp49b、pir-b、kir家族受体、tim-1、tim-3、tim-4、lag-3、gitr、4-ibb、ox-40、btla、sirp、cd47、cd48、2b4(cd244)、b7.1、b7.2、ilt-2、ilt-4、tigit、hhla2、嗜乳脂蛋白、ido、cd39、cd73和a2ar。
[0237]
如本文所用，术语“免疫检查点抑制剂”(ici)是指抑制一种或多种免疫检查点蛋白的任何治疗剂，包括任何小分子化学化合物、核酸分子、或多肽(例如，抗体)、或其任何片段。抑制一种或多种免疫检查点蛋白可以阻断或以其他方式中和抑制性信号传导，从而上调免疫应答，以便例如更有效地治疗癌症。示例性免疫检查点抑制剂包括针对一种或多种直接阻断蛋白质与其天然受体之间的相互作用的免疫检查点蛋白质的抗体、一种或多种免疫检查点蛋白质的非激活形式、阻断一种或多种免疫检查点蛋白质与其天然受体之间的相互作用的小分子或肽、阻断免疫检查点蛋白质核酸转录或翻译的核酸分子等。
[0238]
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指缓解病症、减缓病症的发作或发展速率、降低病症发展的风险、预防或延迟与病症相关的症状的发展、减少或终止与病症相关的症状、产生病症的完全或部分消退、治愈病症、或其某种组合。在一些实施例中，病症是癌症。关于治疗癌症，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”可以指向癌症患者提供任选地与ahr拮抗剂组合的ici疗法，使得癌症的至少一种或多种症状得以改善。
[0239]
如本文所用，术语“有效量”是指足以减少本文所披露的病症的至少一种或多种症状或提供期望的效果的治疗剂或其药学上可接受的盐的量。关于治疗癌症，“有效量”可以
biochem biophys.[生物化学与生物物理学文献],2005,433(2):379-386)。还描述了用于nf-κb激活的反馈回路。
[0247]
ahr在免疫系统的许多细胞中表达，包括树突细胞(dc)、巨噬细胞、t细胞和nk细胞，并且在免疫调节中起作用(nguyen等人,front.immunol.[免疫学前沿],2014,5:551)。有多个报道ahr介导cd4(+)t细胞极化的分化，特别是th17和th22分化，并且加剧小鼠中的自身免疫(funatake等人,j immunol.[免疫学杂志],2005,175(7):4184-4188；quintana等人,nature[自然],2008,453(7191):65-71；veldhoen等人,nature[自然],2008,453(7191):106-109；xiong等人,exp cell res.[实验细胞研究],2020,112288)。ahr还调节适应性免疫应答的基调，调节t细胞向调节表型的分化。此外，quintana等人报道了ahr在调节th17生物学和控制il-22产生中的作用(quintana等人,nature[自然],2008,453(7191):65-71；quintana等人,eur j immunol.[欧洲免疫学杂志],2009,39(3):655-657；yeste等人,nat commun.[自然通讯],2014,5:3753)。
[0248]
在免疫抑制的情况下，ahr激活促进调节性t细胞生成，直接和间接抑制th1和th17分化，并降低树突细胞(dc)的激活和成熟(wang等人,clin.exp.immunol.[临床与实验免疫学],2014,177(2):521-30；mezrich等人,j.immunol.[免疫学杂志],2010,185(6):3190-8；wei等人,lab.invest.[实验室研究],2014,94(5):528-35；nguyen等人,pnas[美国国家科学院院刊],2010,107(46):19961-6)。已知经典的外源性ahr配体tcdd和3-甲基胆蒽诱导深度的免疫抑制、促进癌发生和诱导肿瘤生长(gramatzki等人,oncogene[致癌基因],2009,28(28):2593-605；bui等人,oncogene[致癌基因],2009,28(41):3642-51；esser等人,trends immunol.[免疫学趋势],2009,30:447-454)。
[0249]
ahr激活还调节先天免疫应答，并且组成型ahr表达已显示负调节对病毒感染的l型干扰素应答(yamada等人,nat.immunol.[自然免疫学],2016,17(6):687-94)。
[0250]
具有组成型活性ahr的小鼠自发地发展肿瘤(andersson等人,pnas[美国国家科学院院刊],2002,99(15):9990-5)。有证据表明ahr活性在肿瘤环境中失调，影响免疫细胞并且导致免疫监视受损。例如，ahr可以影响肿瘤发生，直接扰乱细胞增殖、组织侵入、血管生成、肿瘤相关炎症和转移(xiong等人,exp cell res.[实验细胞研究],2020,112288；veldhoen等人,nature[自然],2008,453(7191):106-109；dietrich等人,carcinogenesis[致癌作用],2010,31(8):1319-1328；opitz等人,nature[自然],2011,478(7368):197-203)。
[0251]
ahr信号传导可以由本领域中已知的一种或多种ahr配体激活。例如，ahr可以被环境毒素如tcdd和由饮食直接提供的天然配体，或通过肠道微粒体的酶活性进一步转化的饮食物质激活。这些配体转而又调节宿主免疫系统中ahr的转录活性，影响针对微生物组的免疫应答。已经报道色氨酸代谢物诸如犬尿氨酸和犬尿喹啉酸激活ahr(dinatale等人,toxicol.sci.[毒理科学],2010,115(1):89-97；mezrich等人,j.immunol.[免疫学杂志],2010,185(6):3190-8；opitz等人,nature[自然],2011,478(7368):197-203)。已知其他内源性配体结合ahr，尽管它们的生理作用目前尚不清楚(nguyen&bradfield,chem.res.toxicol.[毒物学领域的化学研究],2008,21(1):102-116)。
[0252]
已经表明必需氨基酸色氨酸在肿瘤组织中通过在肿瘤细胞、骨髓或抗原递呈细胞中表达的限速酶吲哚胺-2,3-双加氧酶1和2(ido1/ido2)和色氨酸-2,3-双加氧酶2(tdo2)
分解代谢(platten等人,front immunol.[免疫学前沿],2015,5:673)。ido1/2介导的代谢途径通过经由色氨酸的耗竭和免疫抑制性色氨酸分解代谢物的累积诱导t细胞无反应性和细胞凋亡而在肿瘤和肿瘤引流淋巴结中产生免疫容许微环境(fallarino等人,cell death differ.[细胞死亡与分化],2002,9(10):1069-1077；uyttenhove等人,nat.med.[自然医学],2003,9(10):1269-74；liu等人,blood[血液],2005,115(17):3520-30；muller等人,nat.med.[自然医学],11(3):312-9；metz,cancer res.[癌症研究],2007,67(15):7082-7)。ido的竞争性抑制剂目前正在患有实体癌症的患者中在临床试验中进行测试，目的是增强常规化学疗法的功效。
[0253]
tdo2在癌症中强表达并且可以导致免疫抑制性犬尿氨酸的产生。在神经胶质瘤中，在tdo介导的色氨酸降解的下游，犬尿氨酸对ahr的激活由于抑制抗肿瘤免疫应答以及直接促进肿瘤细胞存活和运动性而增强肿瘤生长(opitz等人,nature[自然],2011,478(7368):197-203)。因此，由肿瘤细胞生成的ahr配体分别以自分泌和旁分泌方式作用于肿瘤细胞和淋巴细胞，以促进肿瘤生长。
[0254]
ido1/tdo2/ahr途径和核ahr蛋白积累的组成型激活与对免疫检查点抑制剂的无响应和差的总体存活有关(chen等人,medicine[医学](巴尔的摩),2020,99(21)；ferns等人,oncoimmunology[肿瘤免疫学],2015,4(2)；suzuki等人,lung cancer[肺癌],2010,67(3):361-365)。在黑素瘤的ii期研究中，艾卡哚司他(epacadostat)对ido1的抑制改善了抗pd-1检查点抑制剂可瑞达(keytruda)的抗肿瘤功效，但在iii期(echo-301)终止了发展，因为其缺乏持久功效(muller等人,semin immunopathol.[免疫病理学研讨会],2019,41(1):41-48)。一种可能的解释是肿瘤转换为不经受艾卡哚司他抑制的ahr配体的其他来源。
[0255]
表1列出了在本披露中作为预测患者的癌症对ici疗法的响应性的潜在生物标志物研究的29种ahr配体。
[0256]
表1
[0257]
[0258][0259]
实例1表明，在这29种ahr配体中，犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸在基线时在粪便样品中差异分泌，当在对ici疗法变得有响应的患者(响应者)与对任何ici疗法无响应的患者(无响应者)之间比较时，fdr校正的p-值小于0.05。与响应者相比，所有这四种ahr配体在来自非响应者的粪便样品中均有所升高。此外，这四种ahr配体在来自非响应者的血浆样品中与响应者相比未示出统计学差异。
[0260]
在一些实施例中，根据本披露的生物标志物包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸中的一种或多种。例如，在一些实施例中，根据本披露的生物标志物包含犬尿氨酸。在一些实施例中，根据本披露的生物标志物包含色氨酸。在一些实施例中，根据本披露的生物标志物包含苯丙酮酸。在一些实施例中，根据本披露的生物标志物包含吲哚乳酸。
[0261]
在一些实施例中，根据本披露的生物标志物包含犬尿氨酸和色氨酸。在一些实施例中，根据本披露的生物标志物包含犬尿氨酸和苯丙酮酸。在一些实施例中，根据本披露的
生物标志物包含犬尿氨酸和吲哚乳酸。在一些实施例中，根据本披露的生物标志物包含色氨酸和苯丙酮酸。在一些实施例中，根据本披露的生物标志物包含色氨酸和吲哚乳酸。在一些实施例中，根据本披露的生物标志物包含苯丙酮酸和吲哚乳酸。
[0262]
在一些实施例中，根据本披露的生物标志物包含犬尿氨酸、色氨酸和苯丙酮酸。在一些实施例中，根据本披露的生物标志物包含犬尿氨酸、色氨酸和吲哚乳酸。在一些实施例中，根据本披露的生物标志物包含色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸。
[0263]
在一些实施例中，根据本披露的生物标志物包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸。
[0264]
根据本披露的生物标志物预测患者的癌症对ici疗法的响应性。几种ici疗法已经被食品和药物管理局(food and drug administration)批准用于治疗尤其是黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、宫颈癌、原发性纵隔大b细胞淋巴瘤、msi-h/dmmr结直肠癌、肝细胞癌、默克尔细胞癌、三阴性乳腺癌和皮肤鳞状细胞癌。
[0265]
在一些实施例中，ici疗法包括抑制以下中的一种或多种的试剂：ctla-4、pd-1、pd-l1、vista、b7-h2、b7-h3、b7-h4、b7-h6、icos、hvem、pd-l2、cd160、gp49b、pir-b、kir家族受体、tim-1、tim-3、tim-4、lag-3、gitr、4-ibb、ox-40、btla、sirp、cd47、cd48、2b4(cd244)、b7.1、b7.2、ilt-2、ilt-4、tigit、hhla2、嗜乳脂蛋白、ido、cd39、cd73和a2ar。
[0266]
ctla-4和pd-1是t细胞免疫功能的负调节物并且在免疫应答的不同阶段起作用。尽管ctla-4调节初始和记忆t细胞的早期激活，典型地在淋巴结内，但pd-1途径调节先前激活的t细胞响应于免疫应答的后期阶段的炎症性信号，主要在外周组织中和在癌症自身内(fife等人,immunol rev.[免疫学评论],2008,224:166-182)。
[0267]
pd-1由激活的t细胞、b细胞、树突细胞(dc)和自然杀伤细胞(nk)高度表达，而pd-l1可在几种类型的肿瘤细胞上表达。pd-1由两种配体调节，程序性死亡配体1(pd-l1；b7-h1，cd274)和pd-l2(b7-dc)，导致t细胞激活的抑制。pd-1结合抑制t细胞增殖和促炎细胞因子如干扰素-γ(ifn-γ)、肿瘤坏死因子-α和il-2的产生(chamoto等人,curr top microbiol immunol.[微生物学和免疫学的最新课题],2017,410:75-97)。pd-l1与pd-1在正常组织中的连接维持免疫系统的内稳态并且防止感染或炎症期间的自身免疫。它们在肿瘤微环境中的相互作用通过关闭细胞毒性t细胞为肿瘤细胞提供免疫逃逸机制，这似乎阻断了这些相互作用。
[0268]
ctla-4、pd-1和pd-l1是用于ici疗法的充分验证的靶标。靶向这些检查点蛋白的批准的ici疗法包括派姆单抗(可瑞达)、纳武利尤单抗(欧狄沃)、伊匹单抗(yervoy)、阿维单抗(bavencio)、阿替利珠单抗(tecentriq)、德瓦鲁单抗(imfinzi)、西米普利单抗(lbtayo)、信迪利单抗(tyvyt)、特瑞普利单抗(tuoyi)和卡瑞利珠单抗(airuika)。
[0269]
正在进行的临床试验包括靶向lag-3、tim-3tigit和vista的治疗剂(qin等人molecular cancer[分子癌症],2019,18:155)。靶向lag-3的ici疗法的非限制性实例包括imp321(依替拉莫德α(eftilagimod alpha))、瑞拉利单抗(relatlimab)(bms-986016)、lag525、mk-4280、regn3767、tsr-033、bi754111、sym022、fs118和mgd013。靶向tim-3的ici疗法的非限制性实例包括tsr-022、mbg453、sym023、incagn2390、ly3321367、bms-986258、shr-1702和ro7121661。靶向tigit的ici疗法的非限制性实例包括mk-7684、艾替利单抗
(etigilimab)(omp-313)、替拉戈单抗(tiragolumab)(mtig7192a、rg-6058)、bms-986207、ab-154和asp-8374。靶向vista的ici疗法的非限制性实例包括jnj-61610588和ca-170。
[0270]
在一些实施例中，根据本披露的ici疗法包括抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗ctla-4抗体、抗lag-3抗体、抗tim-3抗体、抗tigit抗体、抗vista抗体、或其组合。
[0271]
在一些实施例中，根据本披露的ici疗法包括派姆单抗(可瑞达)、纳武利尤单抗(欧狄沃)、伊匹单抗(yervoy)、阿维单抗(bavencio)、阿替利珠单抗(tecentriq)、德瓦鲁单抗(imfinzi)、西米普利单抗(lbtayo)、信迪利单抗(tyvyt)、特瑞普利单抗(tuoyi)、卡瑞利珠单抗(airuika)、imp321(eftilagimod alpha)、瑞拉利单抗(bms-986016)、lag525、mk-4280、regn3767、tsr-033、bi754111、sym022、fs118、mgd013、tsr-022、mbg453、sym023、incagn2390、ly3321367、bms-986258、shr-1702、ro7121661、mk-7684、艾替利单抗(omp-313)、替瑞利尤单抗(mtig7192a，rg-6058)、bms-986207、ab-154、asp-8374、jnj-61610588、ca-170、或其组合。
[0272]
根据本披露，使用本领域中已知的一种或多种可应用的方法测量生物样品中生物标志物的量。在一些实施例中，生物样品包括取自癌症患者的血浆样品。在一些实施例中，生物样品包括取自癌症患者的血清、血浆、或粪便样品(例如，肠腔样品)。
[0273]
生物标志物的诊断/预后和治疗用途
[0274]
根据本披露的生物标志物可以用于多种诊断/预后和治疗性应用、或其组合中。
[0275]
根据本披露的生物标志物可以用于预测患者的癌症对ici疗法的响应性的体外方法中。在一些实施例中，该方法包括(a)测量或已经测量来自获得自患者的血清、血浆、或粪便样品中的至少一种生物标志物的量，(b)比较或已经比较该至少一种生物标志物的量与阈值分数，以及(c)如果该至少一种生物标志物的量等于或低于阈值分数，则确定患者的癌症可能响应于ici疗法。
[0276]
根据本披露的生物标志物可以用于确定患者是否将从用ahr拮抗剂治疗受益的体外方法中。在一些实施例中，该方法包括(a)测量或已经测量来自获得自患者的血清、血浆、或粪便样品中的至少一种生物标志物的量，(b)比较或已经比较该至少一种生物标志物的量与阈值分数，以及(c)如果该至少一种生物标志物的量高于阈值分数，则确定患者将从用ahr拮抗剂治疗受益。
[0277]
根据本披露的生物标志物可以用于基于存在于癌症患者的血清、血浆、或粪便样品中的至少一种生物标志物的量对癌症患者进行分层。在一些实施例中，此种分层可以用于告知和提供用于治疗癌症患者的有效治疗方案。
[0278]
在一些实施例中，当患者的血清、血浆、或粪便样品中的至少一种生物标志物的量等于或低于该生物标志物的阈值分数时，即使在不将ici疗法与ahr拮抗剂组合施用的情况下，患者也可能响应于ici疗法。在此类实施例中，可以用本文所披露的ici疗法治疗患者。因此，在一些实施例中，本披露提供了一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，其包括：(a)测量或已经测量来自获得自患者的血清、血浆、或粪便样品中的至少一种生物标志物的量，(b)比较或已经比较该至少一种ahr配体的量与阈值分数，(c)如果该至少一种生物标志物的量等于或低于阈值分数，则用ici疗法治疗患者。在一些实施例中，ici疗法可以任选地与本领域中已知的不同的癌症疗法组合，诸如去除癌组织的手术、化学疗法或放射疗法。在一些实施例中，不同的癌症疗法不是ahr拮抗剂。在一些实施例中，不同的癌症疗法是ahr拮抗
剂。在一些实施例中，该至少一种ahr配体选自胡椒碱、烟酰胺、4-羟基苯基乙酸酯、尿石素a、黄连素、喹啉酸、胆红素、乙酸苯酯、瓜氨酸、苯丙酮酸、黄尿酸、亚精胺、吲哚丙酸酯、吡哆醇(维生素b6)、吲哚、吲哚乳酸、犬尿喹啉酸、姜黄素、胆绿素、吲哚乙酸酯、吡啶甲酸酯、犬尿氨酸、色氨酸、硫酸3-吲哚酚、血清素、乳酸苯酯(pla)、色胺、苯甲酸酯和4-羟基苯基丙酮酸酯。在一些实施例中，该至少一种ahr配体包含以下中的两种或更多种：胡椒碱、烟酰胺、4-羟基苯基乙酸酯、尿石素a、黄连素、喹啉酸、胆红素、乙酸苯酯、瓜氨酸、苯丙酮酸、黄尿酸、亚精胺、吲哚丙酸酯、吡哆醇(维生素b6)、吲哚、吲哚乳酸、犬尿喹啉酸、姜黄素、胆绿素、吲哚乙酸酯、吡啶甲酸酯、犬尿氨酸、色氨酸、硫酸3-吲哚酚、血清素、乳酸苯酯(pla)、色胺、苯甲酸酯和4-羟基苯基丙酮酸酯。在一些实施例中，该至少一种ahr配体包含以下中的三种或更多种：胡椒碱、烟酰胺、4-羟基苯基乙酸酯、尿石素a、黄连素、喹啉酸、胆红素、乙酸苯酯、瓜氨酸、苯丙酮酸、黄尿酸、亚精胺、吲哚丙酸酯、吡哆醇(维生素b6)、吲哚、吲哚乳酸、犬尿喹啉酸、姜黄素、胆绿素、吲哚乙酸酯、吡啶甲酸酯、犬尿氨酸、色氨酸、硫酸3-吲哚酚、血清素、乳酸苯酯(pla)、色胺、苯甲酸酯和4-羟基苯基丙酮酸酯。在一些实施例中，该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸、吲哚乳酸、或其组合。
[0279]
在一些实施例中，当患者的血清、血浆、或粪便样品中的该至少一种生物标志物的量高于该生物标志物的阈值分数时，患者在不存在ahr拮抗剂的情况下可能对ici疗法无响应(例如，仅ici疗法或ici疗法与不同的(非ahr拮抗剂)癌症疗法的组合，诸如手术、化学疗法、和/或放射疗法)。在此类实施例中，可以用ici疗法与ahr拮抗剂组合治疗患者。因此，在一些实施例中，本披露提供了一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，其包括：(a)测量或已经测量来自获得自患者的血清、血浆、或粪便样品中的至少一种生物标志物的量，(b)比较或已经比较该至少一种ahr配体的量与阈值分数，(c)如果该至少一种生物标志物的量高于阈值分数，则确定或已经确定患者将从用ahr拮抗剂治疗受益，以及(d)用有效量的ahr拮抗剂治疗在(d)中确定受益的患者。
[0280]
在一些实施例中，本披露提供了一种在有需要的患者中用包含ici疗法和ahr拮抗剂的组合疗法治疗癌症的方法，其包括：(a)测量或已经测量来自获得自患者的血清、血浆、或粪便样品中的至少一种生物标志物的量，(b)比较或已经比较该至少一种生物标志物的量与阈值分数，(c)如果该至少一种生物标志物的量高于阈值分数，则确定或已经确定患者将从组合疗法受益，以及(d)用组合疗法治疗在(c)中确定受益的患者。
[0281]
在本文所披露的诊断/预后和治疗方法的一些实施例中，生物标志物选自胡椒碱、烟酰胺、4-羟基苯基乙酸酯、尿石素a、黄连素、喹啉酸、胆红素、乙酸苯酯、瓜氨酸、苯丙酮酸、黄尿酸、亚精胺、吲哚丙酸酯、吡哆醇(维生素b6)、吲哚、吲哚乳酸、犬尿喹啉酸、姜黄素、胆绿素、吲哚乙酸酯、吡啶甲酸酯、犬尿氨酸、色氨酸、硫酸3-吲哚酚、血清素、乳酸苯酯(pla)、色胺、苯甲酸酯和4-羟基苯基丙酮酸酯。例如，在一些实施例中，生物标志物包含以下中的两种或更多种：胡椒碱、烟酰胺、4-羟基苯基乙酸酯、尿石素a、黄连素、喹啉酸、胆红素、乙酸苯酯、瓜氨酸、苯丙酮酸、黄尿酸、亚精胺、吲哚丙酸酯、吡哆醇(维生素b6)、吲哚、吲哚乳酸、犬尿喹啉酸、姜黄素、胆绿素、吲哚乙酸酯、吡啶甲酸酯、犬尿氨酸、色氨酸、硫酸3-吲哚酚、血清素、乳酸苯酯(pla)、色胺、苯甲酸酯和4-羟基苯基丙酮酸酯。在一些实施例中，生物标志物包含以下中的三种或更多种：胡椒碱、烟酰胺、4-羟基苯基乙酸酯、尿石素a、黄连素、喹啉酸、胆红素、乙酸苯酯、瓜氨酸、苯丙酮酸、黄尿酸、亚精胺、吲哚丙酸酯、吡哆醇
(维生素b6)、吲哚、吲哚乳酸、犬尿喹啉酸、姜黄素、胆绿素、吲哚乙酸酯、吡啶甲酸酯、犬尿氨酸、色氨酸、硫酸3-吲哚酚、血清素、乳酸苯酯(pla)、色胺、苯甲酸酯和4-羟基苯基丙酮酸酯。
[0282]
在本文所披露的诊断/预后和治疗方法的一些实施例中，生物标志物包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸、吲哚乳酸、或其组合。例如，在一些实施例中，生物标志物包含犬尿氨酸。在一些实施例中，生物标志物包含色氨酸。在一些实施例中，生物标志物包含苯丙酮酸。在一些实施例中，生物标志物包含吲哚乳酸。在一些实施例中，生物标志物包含犬尿氨酸和色氨酸。在一些实施例中，生物标志物包含犬尿氨酸和苯丙酮酸。在一些实施例中，生物标志物包含犬尿氨酸和吲哚乳酸。在一些实施例中，生物标志物包含色氨酸和苯丙酮酸。在一些实施例中，生物标志物包含色氨酸和吲哚乳酸。在一些实施例中，生物标志物包含苯丙酮酸和吲哚乳酸。在一些实施例中，生物标志物包含犬尿氨酸、色氨酸和苯丙酮酸。在一些实施例中，生物标志物包含犬尿氨酸、色氨酸和吲哚乳酸。在一些实施例中，生物标志物包含色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸。在一些实施例中，生物标志物包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸。
[0283]
在本文所披露的诊断/预后和治疗方法的一些实施例中，癌症患者患有非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌、胃腺癌、鼻咽肿瘤、尿路上皮癌、结肠直肠癌、胸膜间皮瘤、三阴性乳腺癌、食管肿瘤、多发性骨髓瘤、胃和胃食管结合部癌、黑素瘤、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、肺癌、头颈癌、非霍奇金淋巴瘤、转移性透明细胞肾癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、胃癌、胃食管结合部癌、转移性黑素瘤、转移性非皮肤黑素瘤、尿道上皮癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、肾细胞癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜肿瘤、广泛期小细胞肺癌、膀胱癌、移行细胞癌、前列腺肿瘤、头颈部复发性或转移性pd-l1阳性或阴性鳞状细胞癌、复发性鳞状细胞肺癌、晚期实体恶性肿瘤、咽部鳞状细胞癌、喉鳞状细胞癌、不可切除或转移性黑素瘤、胆道肿瘤、食管鳞状细胞癌、乳腺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、转移性癌、前列腺癌、实体器官癌、胃癌、结肠癌、或肝癌。
[0284]
在本文所披露的诊断/预后和治疗方法的一些实施例中，癌症患者先前已经用ici疗法治疗但对ici疗法没有响应。在一些实施例中，癌症患者先前已经用ici疗法治疗并且已经发展出对ici疗法的抗性。在一些实施例中，ici疗法包括抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗ctla-4抗体、抗lag-3抗体、抗tim-3抗体、抗tigit抗体、抗vista抗体、或其组合。在一些实施例中，ici疗法包括派姆单抗(可瑞达)、纳武利尤单抗(欧狄沃)、伊匹单抗(yervoy)、阿维单抗(bavencio)、阿替利珠单抗(tecentriq)、德瓦鲁单抗(imfinzi)、西米普利单抗(lbtayo)、信迪利单抗(tyvyt)、特瑞普利单抗(tuoyi)、卡瑞利珠单抗(airuika)、imp321(eftilagimod alpha)、瑞拉利单抗(bms-986016)、lag525、mk-4280、regn3767、tsr-033、bi754111、sym022、fs118、mgd013、tsr-022、mbg453、sym023、incagn2390、ly3321367、bms-986258、shr-1702、ro7121661、mk-7684、艾替利单抗(omp-313)、替瑞利尤单抗(mtig7192a，rg-6058)、bms-986207、ab-154、asp-8374、jnj-61610588、ca-170、或其组合。
[0285]
在本文所披露的诊断/预后和治疗方法的一些实施例中，癌症患者可以先前已经、或目前正在用不同的(非-ici和非-ahr拮抗剂)癌症疗法治疗，诸如手术去除癌组织、化学疗法、或放射疗法。
[0286]
在本文所披露的诊断/预后和治疗方法的一些实施例中，本文所披露的生物标志
物的量是在合适的时间在取自癌症患者的血清、血浆、或粪便样品中测量的。在一些实施例中，在开始ici疗法后大约一周采集样品。在一些实施例中，在开始ici疗法后大约两周采集样品。在一些实施例中，在开始ici疗法后大约三周采集样品。在一些实施例中，在开始ici疗法后大约四周采集样品。在一些实施例中，在开始ici疗法后大约五周采集样品。在一些实施例中，在开始ici疗法后大约六周采集样品。在一些实施例中，在开始ici疗法后大约七周采集样品。在一些实施例中，在开始ici疗法后大约八周采集样品。在一些实施例中，在开始ici疗法后大约九周采集样品。在一些实施例中，在开始ici疗法后大约十周采集样品。在一些实施例中，在开始ici疗法后超过十周、三个月、五个月、七个月、十个月、一年、两年、三年、四年、或五年采集样品。
[0287]
样品制备可以涉及本领域中已知的任何程序。此类程序包括，仅作为实例，浓缩、稀释、ph的调节、去除高丰度的多肽(例如，白蛋白、丙种球蛋白和转铁蛋白等)，添加防腐剂和校准物、添加蛋白酶抑制剂、添加变性剂、样品脱盐、样品蛋白浓缩以及提取和纯化脂质。
[0288]
在样品制备之后，使用本领域中已知的一种或多种可应用的方法测量血清、血浆、或粪便样品中的生物标志物的量。合适的测量/检测方法可以包括质谱法，诸如液相色谱质谱法(lc-ms)、气相色谱质谱法(gc-ms)、或串联质谱法(ms-ms)。其他合适的方法包括反相色谱法(例如，用正和/或负离子模式)和疏水相互作用液体离子色谱法(hilic)(例如，用正和/或负离子模式)、或其组合。在一些实施例中，通过lc-ms测量生物标志物的量。在一些实施例中，使用超高效液相色谱-串联质谱法分析生物标志物的量。参见实例1。
[0289]
在一些实施例中，可以在应用测量/检测方法之前将粪便样品分级。在一些实施例中，生物标志物的量可以通过不需要生物标志物本身的物理分离的方法测量。例如，可以使用核磁共振(nmr)波谱来解析来自包括各种ahr配体的代谢物的复杂混合物的生物标志物的量。
[0290]
在本文所披露的诊断/预后和治疗方法的一些实施例中，将每种生物标志物的量与该生物标志物的预定阈值分数进行比较。在一些实施例中，阈值分数是来自响应于ici疗法的对照癌症患者的血清、血浆、或粪便样品中的生物标志物的量。在一些实施例中，阈值分数可以由响应于ici疗法的两个或更多个对照癌症患者的群体或队列产生。群体或队列例如可以包括至少2、3、4、5、10、15、18、20、30、40、50、75、100或更多名癌症患者。在此类实施例中，每个生物标志物的阈值分数可以是来自响应于ici疗法的对照癌症患者群体或队列的血清、血浆、或粪便样品中生物标志物的平均量。
[0291]
为了确定每种生物标志物的阈值分数，血清、血浆、或粪便样品可以取自在适当时间响应于ici治疗的对照癌症患者，诸如本文所披露的那些。对照癌症患者可以响应于包括抑制以下中的一种或多种的任何试剂的ici疗法：ctla-4、pd-1、pd-l1、vista、b7-h2、b7-h3、b7-h4、b7-h6、icos、hvem、pd-l2、cd160、gp49b、pir-b、kir家族受体、tim-1、tim-3、tim-4、lag-3、gitr、4-ibb、ox-40、btla、sirp、cd47、cd48、2b4(cd244)、b7.1、b7.2、ilt-2、ilt-4、tigit、hhla2、嗜乳脂蛋白、ido、cd39、cd73和a2ar。在一些实施例中，ici疗法包括抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗ctla-4抗体、抗lag-3抗体、抗tim-3抗体、抗tigit抗体、抗vista抗体、或其组合。在一些实施例中，ici疗法包括派姆单抗(可瑞达)、纳武利尤单抗(欧狄沃)、伊匹单抗(yervoy)、阿维单抗(bavencio)、阿替利珠单抗(tecentriq)、德瓦鲁单抗(imfinzi)、西米普利单抗(lbtayo)、信迪利单抗(tyvyt)、特瑞普利单抗(tuoyi)、卡瑞利珠
单抗(airuika)、imp321(eftilagimod alpha)、瑞拉利单抗(bms-986016)、lag525、mk-4280、regn3767、tsr-033、bi754111、sym022、fs118、mgd013、tsr-022、mbg453、sym023、incagn2390、ly3321367、bms-986258、shr-1702、ro7121661、mk-7684、艾替利单抗(omp-313)、替瑞利尤单抗(mtig7192a，rg-6058)、bms-986207、ab-154、asp-8374、jnj-61610588、ca-170、或其组合。
[0292]
来自癌症患者的血清、血浆、或粪便样品中的生物标志物的量可以“高于”该生物标志物的阈值分数，例如，比阈值分数高至少10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、300％、350％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％或更多。在一些实施例中，来自测试癌症患者的血清、血浆、或粪便样品中的生物标志物的量可以“低于”该生物标志物的阈值分数，例如，比阈值分数低至少约10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或更多。
[0293]
在本文所披露的治疗方法的一些实施例中，当癌症患者的血清、血浆、或粪便样品中的生物标志物的量高于阈值分数时，可以将ahr拮抗剂与ici疗法组合施用于患者。在这些实施例中，ahr拮抗剂可以与ici疗法同时施用。在一些实施例中，ahr拮抗剂与ici疗法依次施用。在一些实施例中，与单独使用相应ici疗法的治疗相比，组合疗法导致增加的或协同的抗肿瘤响应。
[0294]
作为ahr拮抗剂的吡啶并嘧啶酮衍生物
[0295]
本文披露了式(i)、式(ia)、或式(ib)的新颖的6,8-三取代的吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮化合物或其药学上可接受的盐，其有效地抑制ahr，并且因此与已知的ahr拮抗剂一样，可以用于本文所披露的治疗方法中。
[0296]
除非另外指明，否则用于描述如本文所用的化学基团或部分的命名法遵循惯例，其中从左到右阅读名称，与分子其余部分的附接点位于名称的右侧。例如，基团“(c
1-3
烷氧基)c
1-3
烷基”在烷基末端附接至分子的其余部分。进一步的实例包括甲氧基乙基，其中附接点在乙基末端，以及甲基氨基，其中附接点在胺末端。
[0297]
除非另外指明，否则当化学基团由其化学式或具有由
“‑”
指示的末端键合部分的结构描述时，应当理解
“‑”
代表附接点。在一些实施例中，波浪线(即，)描绘附接点。
[0298]
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指如本文所定义的药学上可接受的并且具有母体化合物的期望药理学活性的盐。药学上可接受的盐的非限制性实例包括衍生自无机酸的那些，无机酸的非限制性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；以及衍生自有机酸的那些，有机酸的非限制性实例包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、硬脂酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸和乳酸。药学上可接受的盐的附加非限制性实例包括当母体化合物中的酸性质子被金属离子替换时形成的那些，金属离子的非限制性实例包括碱金属离子和碱土金属离子，以及当母体化合物中存在的酸性质子被铵离子、伯铵离子、仲铵离子、叔铵离子或季铵离子替换时形成的那些。碱金属和碱土金属的非限制性实例包括钠、钾、锂、钙、铝、镁、铜、锌、铁和锰。药学上可接受的盐的附加非限制性实例包括包含一种或多种抗衡离子和两性离子的那些。
[0299]
如本文所用，“酰基”或“烷酰基”是具有式rco-的官能团，其中r通过单键与羰基官能团的碳原子结合，并且
“‑”
表示与分子的其余部分的附接点。酰基的非限制性实例包括甲
酰基(hc(o)-，也称为甲酰基(methanoyl))、乙酰基(ch3c(o)-，也称为乙酰基(ethanoyl))和苯甲酰基(phc(o)-)。
[0300]
如本文所用，术语“烷基”或“脂族基”是指完全饱和且与分子的其余部分具有单个附接点的直链(即，非支链)或支链、取代或未取代的烃链。除非另有说明，否则烷基是具有1至20个烷基碳原子的烃链。在一些实施例中，烷基基团包含一至十二个碳原子(c
1-c
12
)。在一些实施例中，烷基基团包含一至八个碳原子(c
1-c8)。在一些实施例中，烷基基团包含一至六个碳原子(c
1-c6)。在一些实施例中，烷基基团包含一至四个碳原子(c
1-c4)。在一些实施例中，环状烷基基团包含三至六个碳原子(c
3-c6)。取代和未取代的直链、支链和环状烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、羟甲基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、三氟乙基和三氟丙基。
[0301]
如本文所用，“烷氧基”是指通过氧(“烷氧基”)原子附接到主碳链的如先前定义的烷基基团。
[0302]
如本文所用，“卤代”和“卤素”是可互换的并且是指卤素原子诸如氟(f)、氯(cl)、溴(br)和碘(i)。
[0303]“卤代烷基”是指被一个或多个卤原子(f、cl、br、i)取代的烷基基团。例如，“氟甲基”是指被一个或多个氟原子取代的甲基基团(例如，单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)。
[0304]“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤原子(f、cl、br、i)取代的烷氧基基团。例如，“氟甲氧基”是指被一个或多个氟原子取代的甲氧基基团(例如，单氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基)。
[0305]“羟基烷基”是指被一个或多个羟基(-oh)取代的烷基基团。
[0306]
如本文可互换使用的术语“环烷基”和“环烷基基团”是指具有三至十二个碳原子的环状饱和单价烃基，其与分子的其余部分具有单个附接点。环烷基基团可以是未取代的或取代的。在一些实施例中，环烷基基团包含三至八个碳原子(c
3-c8)。在一些实施例中，环烷基基团包含三至六个碳原子(c
3-c6)。取代和未取代的环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基和环辛基。
[0307]
如本文可互换使用的术语“亚烷基”和“亚烷基基团”是指包含一至十二个碳原子(c
1-c
12
)的饱和二价(即，与分子的其余部分具有两个附接点)烃基。亚烷基基团可以是直链的、支链的或环状的。亚烷基基团可以是未取代的或取代的。在一些实施例中，亚烷基基团包含一至八个碳原子(c
1-c8)。在一些实施例中，亚烷基基团包含一至六个碳原子(c
1-c6)。在一些实施例中，亚烷基基团包含一至四个碳原子(c
1-c4)。亚烷基基团的非限制性实例包括亚甲基和亚乙基。
[0308]
如本文可互换使用的术语“烯基”和“烯基基团”是指包含二至八个碳原子(c
2-c8)且具有至少一个不饱和位点(即sp2碳-碳双键)的单价(即，与分子的其余部分具有单个附接点)烃基。烯基基团可以是直链的、支链的或环状的。烯基基团可以是未取代的或取代的。在一些实施例中，烯基基团包含二至六个碳原子(c
2-c6)。在一些实施例中，烯基基团包含二至四个碳原子(c
2-c4)。烯基基团可具有e或z取向。烯基基团的非限制性实例包括乙烯基(也称为乙烯基(vinyl))、1-丙烯基、异丙烯基和2-氯乙烯基。
[0309]
如本文可互换使用的术语“亚烯基”和“亚烯基基团”是指具有至少一个不饱和位点(例如sp2碳-碳双键)的具有二至八个碳原子(c
2-c8)的二价(即，与分子的其余部分具有两个附接点)烃基。亚烯基基团可以是直链的、支链的或环状的。亚烯基基团可以是未取代的或取代的。在一些实施例中，亚烷基基团包含二至六个碳原子(c
2-c6)。在一些实施例中，亚烷基基团包含二至四个碳原子(c
2-c4)。亚烷基基团可具有e或z取向。烯基基团的非限制性实例是亚乙烯基(也称为亚乙烯基(vinylene))。
[0310]
如本文可互换使用的术语“炔基”和“炔基基团”是指具有至少一个不饱和位点(即sp碳-碳三键)的具有二至八个碳原子(c
2-c8)的单价(即，与分子的其余部分具有单个附接点)烃基。炔基基团可以是直链或支链的。炔基基团可以是未取代的或取代的。在一些实施例中，炔基基团包含二至六个碳原子(c
2-c6)。在一些实施例中，炔基基团包含二至四个碳原子(c
2-c4)。炔基基团的非限制性实例是乙炔基。
[0311]
如本文可互换使用的术语“亚炔基”和“亚炔基基团”是指具有至少一个不饱和位点(即sp碳-碳三键)的具有二至八个碳原子(c
2-c8)的二价(即，与分子的其余部分具有两个附接点)烃基。亚炔基基团可以是直链或支链的。亚炔基基团可以是未取代的或取代的。在一些实施例中，亚炔基基团包含二至六个碳原子(c
2-c6)。在一些实施例中，亚炔基基团包含二至四个碳原子(c
2-c4)。亚炔基基团的非限制性实例是亚乙炔基。
[0312]
如本文所用，“芳族基团”或“芳族环”是指含有具有由[4n+2]p轨道电子组成的离域π电子轨道的共轭平面环系的化学基团，其中n是范围从0至6的整数。芳族基团的非限制性实例包括芳基和杂芳基基团。
[0313]
如本文可互换使用的术语“芳基”和“芳基基团”是指6-20个碳原子(c
6-c
20
)的单价(即，与分子的其余部分具有单个附接点)芳族烃基。芳基基团可以是未取代的或取代的。未取代和取代的芳基基团的非限制性实例包括苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氟苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-二甲基氨基苯基、3-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-甲基磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、3-氨基苯基、3-甲基氨基苯基、3-(2-羟基乙氧基)苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基、4-异丙基苯基、1-萘基和2-萘基。
[0314]
如本文所用，术语“杂烷基”是指其中链中的至少一个碳原子被杂原子诸如氮、氧、磷和硫替换的烷基基团。杂烷基基团可以是未取代的或取代的。
[0315]
如本文可互换使用的术语“杂环烷基”、“杂环”、“杂环基”和“杂环基团”是指具有3至20个原子的饱和或部分不饱和环系，其中这些环原子中的至少一个环原子是杂原子，诸如氮、氧、磷和硫。杂环烷基基团可以是未取代的或取代的。在一些实施例中，杂环烷基基团包含3至10个原子。在一些实施例中，杂环烷基基团含有3至7个原子。在一些实施例中，杂环烷基基团是单环的。在一些实施例中，杂环烷基基团是双环的。在一些实施例中，杂环烷基基团包含稠环。未取代和取代的杂环烷基基团的非限制性实例包括吡咯烷基、n-甲基吡咯烷基、氮杂环丁烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、3-羟基吡咯烷基、3-甲氧基吡咯烷基和苯并二氧杂环戊烯基。
[0316]
如本文可互换使用的术语“杂芳基”和“杂芳基基团”是指具有3至20个原子的芳环
丙烯基和异丙烯基；
[0322]c2-c8直链和支链炔基基团，其非限制性实例包括乙炔基；
[0323]
取代和未取代的芳基基团，其非限制性实例包括苯基、2-氟苯基、3-甲基苯基、4-氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3-羟基苯基、4-氰基苯基、2-二甲基氨基苯基、3-甲基磺酰基苯基、4-三氟甲基苯基、3-异丙基苯基、1-萘基和2-萘基；
[0324]
取代和未取代的杂环基基团，其非限制性实例包括吡咯烷基、n-甲基吡咯烷基、氮杂环丁烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、3-羟基吡咯烷基和3-甲氧基吡咯烷基；
[0325]
取代和未取代的杂芳基基团，其非限制性实例包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、3-甲基-1,2,4-噁二唑基、3-苯基-1,2,4-噁二唑基、吲哚基、苯并噻唑基和1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基；
[0326]-(crarb)zorc，其非限制性实例包括-oh、-och3、-och2oh和-och2ch3；
[0327]-(crarb)zn(rc)(rd)，其非限制性实例包括-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-ch2nh2、-ch2nhch3，
[0328]
卤原子，其非限制性实例包括氟原子(-f)和氯原子(-cl)；
[0329]-(crarb)zcn；
[0330]-(crarb)zno2；
[0331]-ch
x
xy，其中x为卤素原子并且x+y总和为3，其非限制性实例包括-ch2f、-chf2和-cf3；
[0332]-(crarb)zc(o)rc，其非限制性实例包括-coch3、-coch2ch3和-ch2coch3；
[0333]-(crarb)zc(o)orc，非限制性实例包括co2h、-co2ch3、-co2ch2ch3和-ch2co2ch3，
[0334]-(crarb)zc(o)n(rc)(rd)，其非限制性实例包括-conh2、-conhch3、-con(ch3)2、-ch2conh2、-ch2conhch3、-ch2con(ch3)2；
[0335]-(crarb)zso2rc；其非限制性实例包括-so2h、-so2ch3、-ch2so2h、-ch2so2ch3、-so2c6h5和-ch2so2c6h5；以及
[0336]-(crarb)zso3rc；其非限制性实例包括-so3h、-so3ch3、-ch2so3h、-ch2so3ch3、-so3c6h5和-ch2so3c6h5；
[0337]
其中ra和rb中的每一者独立地选自氢和取代或未取代的c
1-c6直链、支链或环状烷基，rc和rd中的每一者独立地选自氢、取代或未取代的c
1-c6直链、支链或环状烷基和芳基，或其中rc和rd一起形成包含3至7个原子的环系，并且z选自0、1、2、3和4。
[0338]
在一些实施例中，根据本公开的ahr拮抗剂是式(i)的化合物：
[0339][0340]
或其药学上可接受的盐，
[0341]
其中：
[0342]
r1和r2中的每一者独立地选自任选取代的烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷c10
烷氧基、c
1-c
10
卤代烷氧基、c
1-c
10
羟基烷基和nr”r”。
[0358]
在一些实施例中，每个rc独立地选自卤代、羟基、氰基、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
烷氧基、c
1-c
10
卤代烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基和5-10元杂芳基。
[0359]
在一些实施例中，每个r”独立地选自氢、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
卤代烷基、c
1-c
10
羟基烷基和c
1-c
10
杂烷基。
[0360]
在一些实施例中，环a选自6-10元芳基、5-8元杂芳基、3-10元环烷基和3-10元杂环烷基，其中每个6-10元芳基、5-10元杂芳基、3-10元环烷基和3-10元杂环烷基独立地任选被1至5个ra的实例取代；
[0361]
环b选自6-10元芳基、5-10元杂芳基、3-10元环烷基和3-10元杂环烷基，其中每个6-10元芳基、5-10元杂芳基、3-10元环烷基和3-10元杂环烷基独立地任选被1至5个rb的实例取代；
[0362]
r选自氢、c
1-c
10
烷基、6-10元芳基、-c(o)r’、-c(o)nr’r’、3-10元环烷基、-c(o)or’、c1-c10杂烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基、氨基、氰基、卤代、羟基和-c(o)h，其中每个c
1-c
10
烷基、6-10元芳基、3-10元环烷基、c
1-c
10
杂烷基、5-10元杂芳基和3-10元杂环烷基独立地任选被1至5个rc的实例取代；
[0363]
每个r’独立地选自氢、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
卤代烷基、c
1-c
10
羟基烷基和c
1-c
10
杂烷基；
[0364]
每个ra独立地选自卤代、羟基、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
卤代烷基、c
1-c
10
烷氧基、c
1-c
10
卤代烷氧基、c
1-c
10
羟基烷基和nr”r”；
[0365]
每个rb独立地选自卤代、羟基、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
卤代烷基、c
1-c
10
烷氧基、c
1-c
10
卤代烷氧基、c
1-c
10
羟基烷基和nr”r”；
[0366]
每个rc独立地选自卤代、羟基、氰基、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
烷氧基、c
1-c
10
卤代烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；并且
[0367]
每个r”独立地选自氢、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
卤代烷基、c
1-c
10
羟基烷基和c
1-c
10
杂烷基。
[0368]
在一些实施例中，环a选自任选地被1至5个ra的实例取代的3-10元环烷基。在一些实施例中，环a选自任选地被1至5个ra的实例取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施例中，环a选自任选地被1至5个ra的实例取代的6-8元芳基。在一些实施例中，环a为任选地被1至3个ra的实例取代的苯基。在一些实施例中，环a选自任选地被1至5个ra的实例取代的5-8元杂芳基。
[0369]
在一些实施例中，环a选自吡咯基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，其中吡咯基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基中的每一者独立地任选被1至3个ra的实例取代。
[0370]
在一些实施例中，环a为任选地被1至3个ra的实例取代的吡啶基。在一些实施例中，环a选自任选地被1至5个ra的实例取代的5-8元杂环烷基。在一些实施例中，环a选自吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂基、四氢吡喃基和四氢呋喃基，其中吡咯
烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂基、四氢吡喃基和四氢呋喃基中的每一者独立地任选被1至3个ra的实例取代。在一些实施例中，环a为任选地被1至3个ra的实例取代的哌啶基或吗啉基。
[0371]
在一些实施例中，每个ra独立地选自卤代、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
卤代烷基、c
1-c
10
烷氧基、c
1-c
10
卤代烷氧基和nr”r”。在一些实施例中，
[0372]
每个rb独立地选自卤代、c
1-c
10
烷基和c
1-c
10
卤代烷基。在一些实施例中，每个rc独立地选自卤代、羟基、氰基、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基和6-8元芳基。在一些实施例中，每个r”独立地选自氢和c
1-c
10
烷基。
[0373]
在一些实施例中，每个ra独立地选自卤代、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
卤代烷基、c
1-c
10
烷氧基、c
1-c
10
卤代烷氧基和nr”r”；
[0374]
每个rb独立地选自卤代、c
1-c
10
烷基和c
1-c
10
卤代烷基；
[0375]
每个rc独立地选自卤代、羟基、氰基、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基和6-8元芳基；并且
[0376]
每个r”独立地选自氢和c
1-c
10
烷基。
[0377]
在一些实施例中，环b选自任选地被1至5个rb的实例取代的6-8元芳基。在一些实施例中，环b为任选地被1至3个rb的实例取代的苯基。在一些实施例中，环b选自任选地被1至5个rb的实例取代的5-8元杂芳基。在一些实施例中，环b选自吡咯基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶酮基和嘧啶基，其中吡咯基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基中的每一者独立地任选被1至3个rb的实例取代。在一些实施例中，环b选自吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基和噻吩基、其中吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基和噻吩基中的每一者独立地任选被1至3个rb的实例取代。
[0378]
在一些实施例中，环a选自在一些实施例中，环a选自
[0379]
在一些实施例中，环a选自在一些实施例中，环a选自
[0380]
在一些实施例中，环a选自在一些实施例中，环a选自
[0381]
在一些实施例中，环b选自在一些实施例中，环b选自
[0382]
在一些实施例中，环b选自在一些实施例中，环b选自
[0383]
在一些实施例中，环b选自
[0384]
在一些实施例中，r选自甲基、
[0385]
[0386]
在一些实施例中，r选自甲基、在一些实施例中，r选自甲基、
[0387]
在一些实施例中，根据本公开的ahr拮抗剂是式(ib)的化合物：
[0388][0389]
或其药学上可接受的盐，
[0390]
其中：
[0391]
环a选自任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；
[0392]
环b选自任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；并且
[0393]
r选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、氨基、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。
[0394]
在一些实施例中，ahr拮抗剂是表2中列出的化合物中的任一种。
[0395]
表2
[0396]
[0397]
[0398]
[0399]
[0400]
[0401]
[0402]
[0403]
[0404]
[0405]
[0406]
[0407]
[0408]
[0409]
[0410]
[0411]
[0412]
[0413]
[0414]
[0415]
[0416]
[0417]
[0418]
[0419]
[0420]
[0421]
[0422]
[0423]
[0424]
[0425]
[0426][0427]
在一些实施例中，ahr拮抗剂选自以下化合物及其药学上可接受的盐：
[0428]
(i)(s)-8-(5-氟吡啶-3-基)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0429]
(ii)(s)-6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0430]
(iii)(s)-8-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0431]
(iv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0432]
(v)(s)-8-(5-氟吡啶-3-基)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0433]
(vi)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6,8-二(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0434]
(vii)(s)-6-(4-氯苯基)-8-(3-氟苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0435]
(viii)(s)-8-(3-氟苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0436]
(ix)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0437]
(x)6,8-二(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0438]
(xi)(s)-6-氯-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0439]
(xii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0440]
(xiii)6-(4-氯苯基)-8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0441]
(xiv)8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0442]
(xv)6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0443]
(xvi)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0444]
(xvii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(对甲苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0445]
(xviii)6-(4-氯苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0446]
(xix)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-6,8-双(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0447]
(xx)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6,8-二(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0448]
(xxi)6-(4-氯苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0449]
(xxii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0450]
(xxiii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0451]
(xxiv)(s)-6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0452]
(xxv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0453]
(xxvi)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-苯基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0454]
(xxvii)(s)-6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0455]
(xxviii)3-甲基-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0456]
(xxix)外消旋-6-(4-氯苯基)-3-((反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0457]
(xxx)(s)-6-(4-氯苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0458]
(xxxi)(r)-6-(4-氯苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0459]
(xxxii)外消旋-6-(4-氯苯基)-3-((顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0460]
(xxxiii)(r)-6-(4-氯苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并
[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0461]
(xxxiv)(s)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-6,8-二(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0462]
(xxxv)(s)-6,8-双(3,5-二氟苯基)-3-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0463]
(xxxvi)(s)-6-(4-氯苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0464]
(xxxvii)(s)-8-(3,5-二氟苯基)-3-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(对甲苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0465]
(xxxviii)6-(4-氯苯基)-8-(3-氟苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0466]
(xxxix)(r)-6-(4-氯苯基)-8-(3-氟苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0467]
(xl)(s)-3-(1-(苄氧基)丙-2-基)-8-(3-氟苯基)-6-(对甲苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0468]
(xli)(r)-6-(4-氯苯基)-8-(3-氟苯基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0469]
(xlii)(s)-6-(4-氯苯基)-8-(3-氟苯基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0470]
(xliii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-吗啉基-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0471]
(xliv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1h-咪唑-1-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0472]
(xlv)(s)-3-(1-甲氧基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(对甲苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0473]
(xlvi)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0474]
(xlvii)(s)-8-(3-氟苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0475]
(xlviii)(s)-8-(3-氟苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(对甲苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0476]
(xlix)(s)-8-(3-氟苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0477]
(l)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0478]
(li)(s)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(1h-吡唑-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0479]
(lii)(s)-5-(3-(1-羟基丙-2-基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡啶甲酸甲酯
[0480]
(liii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(异噻唑-4-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0481]
(liv)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(异噻唑-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0482]
(lv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(异噻唑-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0483]
(lvi)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6,8-二(异噻唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0484]
(lvii)(s)-8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0485]
(lviii)(s)-6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(异噻唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0486]
(lix)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-6,8-二(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0487]
(lx)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0488]
(lxi)6-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0489]
(lxii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1h-吡唑-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0490]
(lxiii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0491]
(lxiv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0492]
(lxv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(4-甲基噻唑-5-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0493]
(lxvi)(s)-6-(2-环丙基噻唑-5-基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0494]
(lxvii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(2-异丙基噻唑-5-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0495]
(lxviii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0496]
(lxix)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6,8-双(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0497]
(lxx)6-(4-氯苯基)-3-((3s,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0498]
(lxxi)6-(4-氯苯基)-3-((3r,4r)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0499]
(lxxii)3-(2-羟乙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,4-d]
嘧啶-4(3h)-酮
[0500]
(lxxiii)(s)-6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0501]
(lxxiv)(s)-6-(6-环丙基吡啶-3-基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0502]
(lxxv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0503]
(lxxvi)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0504]
(lxxvii)(s)-6-(环己-1-烯-1-基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0505]
(lxxviii)(s)-6,8-双(5-氟吡啶-3-基)-3-(1-羟基丙-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0506]
(lxxix)3-((3r,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0507]
(lxxx)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0508]
(lxxxi)6-(6-环丙基吡啶-3-基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0509]
(lxxxii)6-(6-环丙基吡啶-3-基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0510]
(lxxxiii)(s)-6-(6-环丙基吡啶-3-基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0511]
(lxxxiv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(噻唑-5-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0512]
(lxxxv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0513]
(lxxxvi)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0514]
(lxxxvii)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0515]
(lxxxviii)3-((3s,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0516]
(lxxxix)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(2-甲基噻唑-5-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0517]
(xc)(s)-6-(4-氯苯基)-8-(3-氟苯基)-3-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0518]
(xci)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(哌啶-1-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0539]
(cxii)(r)-8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0540]
(cxiii)(s)-8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0541]
(cxiv)6-(4-氯苯基)-3-((3s,4r)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0542]
(cxv)3-((3s,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0543]
(cxvi)(s)-2-(4-氧代-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙酸甲酯
[0544]
(cxvii)6-(4-氯苯基)-3-(4-羟基-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0545]
(cxviii)6-(4-氯苯基)-3-((3r,4r)-4-羟基吡咯烷-3-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0546]
(cxix)(r)-6-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0547]
(cxx)(s)-6-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0548]
(cxxi)3-((3s,4r)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0549]
(cxxii)3-((3r,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0550]
(cxxiii)3-((3s,4r)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0551]
(cxxiv)3-((3r,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0552]
(cxxv)(r)-3-(2-羟丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0553]
(cxxvi)(s)-3-(2-羟丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0554]
(cxxvii)(s)-3-(2-羟丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0555]
(cxxviii)(r)-3-(2-羟丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0556]
(cxxix)3-((3s,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0557]
(cxxx)(s)-3-(2-羟丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0558]
(cxxxi)(s)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0559]
(cxxxii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0560]
(cxxxiii)3-((3s,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0561]
(cxxxiv)6-(4-氯苯基)-3-((3r,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0562]
(cxxxv)6-(4-氯苯基)-3-((3r,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0563]
(cxxxvi)(r)-8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0564]
(cxxxvii)(s)-2-(4-氧代-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙酸
[0565]
(cxxxviii)(s)-n-甲基-2-(4-氧代-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙酰胺
[0566]
(cxxxix)(s)-n,n-二甲基-2-(4-氧代-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙烯酰胺
[0567]
(cxl)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(1h-吡唑-4-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0568]
(cxli)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(1h-咪唑-1-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0569]
(cxlii)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(1h-咪唑-1-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0570]
(cxliii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1h-咪唑-1-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0571]
(cxliv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1h-咪唑-1-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0572]
(cxlv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0573]
(cxlvi)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1h-吡唑-1-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0574]
(cxlvii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0575]
(cxlviii)(s)-8-(二乙基氨基)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0576]
(cxlix)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(哌啶-1-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0577]
(cl)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡咯烷-1-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡
啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0578]
(cli)(s)-6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0579]
(clii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0580]
(cliii)(s)-6-环己基-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0581]
(cliv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(吡啶-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0582]
(clv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(2-甲基噻唑-4-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0583]
(clvi)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0584]
(clvii)(r)-6-(4-氯苯基)-8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0585]
(clviii)(s)-6-(4-氯苯基)-8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0586]
(clix)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0587]
(clx)6-(4-氯苯基)-3-((3s,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0588]
(clxi)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0589]
(clxii)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(1-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0590]
(clxiii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0591]
(clxiv)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0592]
(clxv)(s)-5-(3-(1-羟基丙-2-基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡啶甲酸
[0593]
(clxvi)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0594]
(clxvii)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0595]
(clxviii)3,8-二(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0596]
(clxix)8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0597]
(clxx)3-((3r,4r)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0598]
(clxxi)3-((3r,4r)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0599]
(clxxii)6-(4-氯苯基)-3-((3r,4r)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0600]
(clxxiii)3-环戊基-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0601]
(clxxiv)3-苯基-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0602]
(clxxv)3-((3r,4r)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0603]
(clxxvi)3-((3r,4r)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0604]
(clxxvii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0605]
(clxxviii)(s)-n-((3r,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-2-(4-氧代-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙酰胺
[0606]
(clxxix)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(1h-吡唑-4-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0607]
(clxxx)(s)-6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1h-吡唑-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0608]
(clxxxi)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1h-吡唑-1-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0609]
(clxxxii)3-((3s,4r)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0610]
(clxxxiii)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0611]
(clxxxiv)3-((3s,4r)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0612]
(clxxxv)3-((3r,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0613]
(clxxxvi)3-((3r,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0614]
(clxxxvii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-吗啉基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0615]
(clxxxviii)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(哌啶-1-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0616]
(clxxxix)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶
并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0617]
(cxc)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0618]
(cxci)(s)-8-(环己-1-烯-1-基)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0619]
(cxcii)(s)-8-环己基-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0620]
(cxciii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-n,n-二甲基-4-氧代-8-(吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
[0621]
(cxciv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1h-吡唑-4-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0622]
(cxcv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(2-甲氧基乙基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0623]
(cxcvi)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(2-甲氧基乙基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮。
[0624]
在一些实施例中，ahr拮抗剂选自以下化合物及其药学上可接受的盐：
[0625]
(i)(s)-8-(5-氟吡啶-3-基)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0626]
(ii)(s)-6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0627]
(iii)(s)-8-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0628]
(iv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0629]
(v)(s)-8-(5-氟吡啶-3-基)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0630]
(vi)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6,8-二(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0631]
(vii)(s)-6-(4-氯苯基)-8-(3-氟苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0632]
(viii)(s)-8-(3-氟苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0633]
(ix)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0634]
(x)6,8-二(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0635]
(xi)(s)-6-氯-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0636]
(xii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡
啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0637]
(xiii)6-(4-氯苯基)-8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0638]
(xiv)8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0639]
(xv)6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0640]
(xvi)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0641]
(xvii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(对甲苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0642]
(xviii)6-(4-氯苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0643]
(xix)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-6,8-双(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0644]
(xx)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6,8-二(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0645]
(xxi)6-(4-氯苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0646]
(xxii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0647]
(xxiii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0648]
(xxiv)(s)-6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0649]
(xxv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0650]
(xxvi)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-苯基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0651]
(xxvii)(s)-6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0652]
(xxviii)3-甲基-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0653]
(xxix)外消旋-6-(4-氯苯基)-3-((反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0654]
(xxx)(s)-6-(4-氯苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0655]
(xxxi)(r)-6-(4-氯苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0676]
(lii)(s)-5-(3-(1-羟基丙-2-基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡啶甲酸甲酯
[0677]
(liii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(异噻唑-4-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0678]
(liv)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(异噻唑-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0679]
(lv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(异噻唑-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0680]
(lvi)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6,8-二(异噻唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0681]
(lvii)(s)-8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0682]
(lviii)(s)-6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(异噻唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0683]
(lix)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-6,8-二(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0684]
(lx)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0685]
(lxi)6-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0686]
(lxii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1h-吡唑-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0687]
(lxiii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0688]
(lxiv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0689]
(lxv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(4-甲基噻唑-5-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0690]
(lxvi)(s)-6-(2-环丙基噻唑-5-基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0691]
(lxvii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(2-异丙基噻唑-5-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0692]
(lxviii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0693]
(lxix)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6,8-双(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0694]
(lxx)6-(4-氯苯基)-3-((3s,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
d]嘧啶-4(3h)-酮
[0715]
(xci)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(哌啶-1-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0716]
(xcii)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(异噻唑-4-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0717]
(xciii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(异噻唑-4-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0718]
(xciv)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0719]
(xcv)(s)-8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0720]
(xcvi)(3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0721]
(xcvii)3-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0722]
(xcviii)(r)-3-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0723]
(xcix)(r)-3-(2-羟丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0724]
(c)(s)-3-(2-羟丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0725]
(ci)(r)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0726]
(cii)(s)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0727]
(ciii)(r)-3-(2-羟丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0728]
(civ)(r)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0729]
(cv)3-((3s,4r)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0730]
(cvi)3-((3r,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0731]
(cvii)6-(4-氯苯基)-3-((3s,4r)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0732]
(cviii)3-((3s,4r)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0733]
(cix)(s)-6-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0734]
(cx)(r)-6-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0735]
(cxi)(r)-8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0736]
(cxii)(r)-8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0737]
(cxiii)(s)-8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0738]
(cxiv)6-(4-氯苯基)-3-((3s,4r)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0739]
(cxv)3-((3s,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0740]
(cxvi)(s)-2-(4-氧代-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙酸甲酯
[0741]
(cxvii)6-(4-氯苯基)-3-(4-羟基-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0742]
(cxviii)6-(4-氯苯基)-3-((3r,4r)-4-羟基吡咯烷-3-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0743]
(cxix)(r)-6-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0744]
(cxx)(s)-6-(6-环丙基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0745]
(cxxi)3-((3s,4r)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0746]
(cxxii)3-((3r,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0747]
(cxxiii)3-((3s,4r)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0748]
(cxxiv)3-((3r,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0749]
(cxxv)(r)-3-(2-羟丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0750]
(cxxvi)(s)-3-(2-羟丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0751]
(cxxvii)(s)-3-(2-羟丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0752]
(cxxviii)(r)-3-(2-羟丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0753]
(cxxix)3-((3s,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(5-(三氟甲基)
吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0754]
(cxxx)(s)-3-(2-羟丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0755]
(cxxxi)(s)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0756]
(cxxxii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0757]
(cxxxiii)3-((3s,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0758]
(cxxxiv)6-(4-氯苯基)-3-((3r,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0759]
(cxxxv)6-(4-氯苯基)-3-((3r,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0760]
(cxxxvi)(r)-8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0761]
(cxxxvii)(s)-2-(4-氧代-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙酸
[0762]
(cxxxviii)(s)-n-甲基-2-(4-氧代-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙酰胺
[0763]
(cxxxix)(s)-n,n-二甲基-2-(4-氧代-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙烯酰胺
[0764]
(cxl)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(1h-吡唑-4-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0765]
(cxli)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(1h-咪唑-1-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0766]
(cxlii)3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(1h-咪唑-1-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0767]
(cxliii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1h-咪唑-1-基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0768]
(cxliv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1h-咪唑-1-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0769]
(cxlv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0770]
(cxlvi)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1h-吡唑-1-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0771]
(cxlvii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0772]
(cxlviii)(s)-8-(二乙基氨基)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0773]
(cxlix)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(哌啶-1-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0774]
(cl)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡咯烷-1-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0775]
(cli)(s)-6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0776]
(clii)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0777]
(cliii)(s)-6-环己基-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0778]
(cliv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(吡啶-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0779]
(clv)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(2-甲基噻唑-4-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0780]
(clvi)(s)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0781]
(clvii)(r)-6-(4-氯苯基)-8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0782]
(clviii)(s)-6-(4-氯苯基)-8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮。
[0783]
实例
[0784]
表2的ahr拮抗剂的合成以及这些化合物的生物学数据描述于pct国际公布号wo 2021/102288 a1中，其内容通过引用以其整体并入本文。
[0785]
实例1：预测ici响应性的ahr配体
[0786]
招募晚期(iii-iv)非小细胞肺癌患者(供体)的实验队列以参与评价微生物组对ici疗法的响应的作用的研究。评价的疗法类型包括靶向pd-1、pd-l1和clta-4的疗法的任何单一或组合使用。为了表征微生物组对患者响应的影响而收集的样品由成对的粪便和血浆组成，并且在两个时间点收集，(i)在疗法开始之前，以及(ii)在疗法开始后大约六周。招募后对患者进行长达三年的监测，以基于采用的recist 1.1标准建立对施用的免疫调节疗法的响应。共有73名患者符合本研究的要求并且提供了样品。
[0787]
平行处理在所有时间点从所有供体收集的粪便(肠腔)和血浆样品以表征来自跨越微生物组和宿主共享的代谢物的信号。根据微生物组科学中的最佳实践储存样品。
[0788]
代谢物浓度通过美国北卡罗来纳州达勒姆的metabolon,inc.公司，使用zierer等人(nat genet.[自然-遗传],2018,50(6):790-795)描述的靶向gc/ms、lc/ms和lc/ms/ms平台，包括超高效液相色谱-串联质谱法(uplc-ms/ms)来测量。使用了以下仪器/条件：waters acquity超高效液相色谱(uplc)和与加热电喷雾电离(hesi-ii)源和在35,000质量分辨率下操作的orbitrap质量分析仪互接的thermo scientific q-exactive高分辨率/精确质谱仪。将样品提取物干燥，并且然后在与以下四个测定的等分试样中的每一个相容的溶剂中重构。每种重构溶剂含有一系列固定浓度的标准品以确保注射和色谱的一致性。
[0789]
使用酸性阳离子条件分析第一等分试样，对亲水性更强的化合物进行色谱优化。使用具有水和含有0.05％全氟戊酸(pfpa)和0.1％甲酸(fa)的甲醇的梯度洗脱，从c18柱(waters uplc beh c18-2.1 x 100mm，1.7μm)洗脱提取物。还使用酸性阳离子条件分析第二等分试样，但它针对疏水性更强的化合物进行了色谱优化。在该测定中，使用具有甲醇、乙腈、水、0.05％pfpa和0.01％fa的梯度洗脱，从相同的c18柱洗脱提取物，并且在总体更高的有机物含量下操作。使用单独的专用c18柱，使用碱性负离子优化条件分析第三等分试样。使用甲醇和水(含有ph 8的6.5mm碳酸氢铵)的梯度从柱中洗脱碱性提取物。在从hilic柱(waters uplc beh amide 2.1x150mm，1.7μm)洗脱之后，使用水和乙腈(含有10mm甲酸铵，ph 10.8)的梯度，使用负离子化分析第四等分试样。ms分析使用动态排除在ms和数据依赖性msn扫描之间交替。扫描范围在测定之间略有不同，但涵盖70-1000m/z。原始数据文件由metabolon inc.存档和提取。
[0790]
从产生的小分子分布数据，研究了已知作为ahr配体起作用的29种化合物的靶向组(表1)。利用描述患者结果的元数据，为每名患者构建对ici疗法的响应的二进制表示。通过利用疗法的实际开始之前的基线时间点，用统计学关联测试(具有错误发现率校正的mannwhitneyu)进一步分析粪便和血浆样品两者中的ahr配体，以评估此类配体对ici疗法成功具有预测或预定作用的任何潜力。如图1a中所示，发现四种配体，即犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸在基线时差异丰富，当在最终变为响应者或非响应者的患者之间进行比较时，fdr校正的p-值小于0.05。
[0791]
在这四种ahr配体中，在统计学上与本临床研究中的未来响应相关，发现与响应者相比，所有这些配体在非响应者中平均升高，表明观察到这些ahr配体的缺失信号可能指示对ici疗法的响应的更高概率。
[0792]
如图1b中所示，使用相同的方法，来自这些供体的成对血浆样品中这些配体的相应信号未示出统计学差异，表明仅通过直接测量粪便样品而不是血浆样品就可观察到最终成为非响应者的患者中这些ahr配体的升高。
[0793]
尽管仅少数(73名中的19名)临床群体，那些仅接受ici而没有其他伴随疗法(诸如化疗)的患者也证明了这四种ahr配体的该显著的升高偏移，表明未来对ici疗法无响应(图2)。数据进一步证明这些ahr配体的微生物代谢与预测ici疗法的成功治疗响应的相关性。
[0794]
将来自全图29个ahr配体的信号与四种统计学上相关的配体进行比较，允许对未来响应者或非响应者的这些信号进行视觉观察，如通过用于降维的主组分分析所显示的。如图3的左图和中图中所示，响应者的分组随着从全图移动至仅来自四种相关配体的可视化信号而定性地增加。当比较仅ici供体中相关配体的该视图时，响应者与非响应者之间的分辨变得更加显著(右图)，证实了这四种ahr配体的观察结果在成功的ici疗法中具有潜在的预测性或确定性。
[0795]
实例2：dre-荧光素酶报告基因测定
[0796]
ahr与其激活的基因上游的二噁英响应元件(dre)结合。ahr活性的一种量度是一个或多个dre元件下游的报告基因诸如荧光素酶的激活。荧光素酶活性反映了表达该报告基因的细胞中ahr的激活和抑制。将20000个人hepg2肝癌-ahr-lucia报告细胞或人ht29结肠腺癌-ahr报告细胞或其他稳定转染dre-荧光素酶报告基因的细胞系铺板在eagle氏最低必需培养基、10％热灭活fbs、1x非必需氨基酸pen-strep(10,000u/ml)和normocin(100ug/
ml)的板(96孔、384孔或其他板)中并在co2培养箱中在37℃下孵育过夜，并用和不用ahr拮抗剂以100μm开始的对数稀释度处理。
[0797]
在将细胞平板接种之后一小时，将ahr激活配体诸如tcdd、犬尿氨酸、ite(2-(lh-吲哚-3-基羰基)-4-噻唑甲酸甲酯)、vaf347、bnf(β-萘黄酮)、ficz(6-甲酰基吲哚(3,2-b)咔唑)或其他ahr配体以它们特定的ec
50
浓度添加到具有或不具有ahr拮抗剂的细胞中。
[0798]
将细胞孵育24或48小时或另一时间点，并且分析上清液以确定荧光素酶活性，作为ahr激活或抑制的读数。按照制造商的说明，使用来自体内基因公司(invivogen)的商业试剂盒quanti-luc
tm
测定溶液试剂盒测量荧光素酶。
[0799]
仅添加激动剂配体时荧光素酶的水平是最大信号，而没有拮抗剂时荧光素酶是最小信号。ic
50
值被确定为抑制一半荧光素酶活性的浓度。本披露的新颖的ahr拮抗剂的荧光素酶的ic
50
水平报告在表3中。“a”指示ic
50
值小于100nm，“b”指示ic
50
介于100与500nm之间，“c”指示ic
50
高于500nm，并且“d”指示ic
50
值无法从数据生成。
[0800]
表3
[0801]
[0802]
[0803]
[0804]
[0805]
[0806]
[0807][0808]
实例3：组合疗法
[0809]
在仅对抗pd-l1疗法无响应的ct26小鼠模型中研究化合物编号30的抗肿瘤功效。将ct26细胞皮下植入balb/c小鼠中，然后使其随机化并且用同位素对照抗体、抗pd-l1抗体、或表2的化合物编号30与抗pd-l1抗体组合治疗。在14天内，将化合物编号30以10mg/kg口服给药，每天一次，并且将抗pd-l1抗体以10mg/kg腹膜内给药，每3天一次。所有治疗组的肿瘤生长曲线和肿瘤重量如图4a和4b中所示。虽然单独的抗pd-l1抗体未显著影响肿瘤生长或肿瘤重量，但是化合物编号30与抗pd-l1抗体的共同施用导致肿瘤体积减小，p＝0.039(图4a，mann-whitney，非参数检验)。另外，化合物编号30与抗pd-l1抗体的共同施用导致肿瘤重量减少，p＝0.067(图4b，mann-whitney，非参数检验)。
[0810]
虽然已经参照具体实施例具体示出和描述了本披露，但是本领域技术人员应当理解，在不脱离本披露的精神和范围的情况下，可以在其中进行形式和细节上的各种改变。

技术特征：
1.一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，其包括：(a)测量或已经测量来自获得自该患者的粪便样品的至少一种芳基烃受体(ahr)配体的量，(b)比较或已经比较该至少一种ahr配体的量与阈值分数，(c)如果该至少一种ahr配体的量高于该阈值分数，则确定或已经确定该患者将从用ahr拮抗剂治疗受益，以及(d)用有效量的该ahr拮抗剂治疗在(c)中确定受益的该患者。2.如权利要求1所述的方法，其中，该患者患有非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌、胃腺癌、鼻咽肿瘤、尿路上皮癌、结肠直肠癌、胸膜间皮瘤、三阴性乳腺癌、食管肿瘤、多发性骨髓瘤、胃和胃食管结合部癌、黑素瘤、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、肺癌、头颈癌、非霍奇金淋巴瘤、转移性透明细胞肾癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、胃癌、胃食管结合部癌、转移性黑素瘤、转移性非皮肤黑素瘤、尿道上皮癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、肾细胞癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜肿瘤、广泛期小细胞肺癌、膀胱癌、移行细胞癌、前列腺肿瘤、头颈部复发性或转移性pd-l1阳性或阴性鳞状细胞癌、复发性鳞状细胞肺癌、晚期实体恶性肿瘤、咽部鳞状细胞癌、喉鳞状细胞癌、不可切除或转移性黑素瘤、胆道肿瘤、食管鳞状细胞癌、乳腺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、转移性癌、前列腺癌、实体器官癌、胃癌、结肠癌、或肝癌。3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，该患者已经用免疫检查点抑制剂(ici)疗法治疗，但对该ici疗法无响应。4.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，该患者已经用ici疗法治疗，并且已经发展出对该ici疗法的抗性。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸、吲哚乳酸、或其组合。6.如权利要求5所述的方法，其中，该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸。7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，该样品中该至少一种ahr配体的量通过液相色谱质谱法或气相色谱质谱法测量。8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，该阈值分数通过测量获得自响应于ici疗法的患者的对照粪便样品中的相应的至少一种ahr配体的量来确定。9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，该ahr拮抗剂是式i的化合物：或其药学上可接受的盐，并且其中：r1和r2中的每一者独立地选自任选取代的烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的胺和任选取代的杂环烷基，并且
r3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的胺、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，该ahr拮抗剂是式ia的化合物：或其药学上可接受的盐，并且其中：环a选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，环b选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，并且r选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、氨基、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，该ahr拮抗剂是表2中列出的任一种、或其药学上可接受的盐。12.一种确定患者是否将从用芳基烃受体(ahr)拮抗剂治疗受益的体外方法，其包括：(a)测量或已经测量来自获得自该患者的粪便样品的至少一种ahr配体的量，(b)比较或已经比较该至少一种ahr配体的量与阈值分数，以及(c)如果该至少一种ahr配体的量高于该阈值分数，则确定该患者将从用ahr拮抗剂治疗受益。13.如权利要求12所述的方法，其中，该患者患有非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌、胃腺癌、鼻咽肿瘤、尿路上皮癌、结肠直肠癌、胸膜间皮瘤、三阴性乳腺癌、食管肿瘤、多发性骨髓瘤、胃和胃食管结合部癌、黑素瘤、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、肺癌、头颈癌、非霍奇金淋巴瘤、转移性透明细胞肾癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、胃癌、胃食管结合部癌、转移性黑素瘤、转移性非皮肤黑素瘤、尿道上皮癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、肾细胞癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜肿瘤、广泛期小细胞肺癌、膀胱癌、移行细胞癌、前列腺肿瘤、头颈部复发性或转移性pd-l1阳性或阴性鳞状细胞癌、复发性鳞状细胞肺癌、晚期实体恶性肿瘤、咽部鳞状细胞癌、喉鳞状细胞癌、不可切除或转移性黑素瘤、胆道肿瘤、食管鳞状细胞癌、乳腺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、转移性癌、前列腺癌、实体器官癌、胃癌、结肠癌、或肝癌。14.如权利要求12或权利要求13所述的方法，其中，该患者已经用免疫检查点抑制剂(ici)疗法治疗，但对该ici疗法无响应。15.如权利要求12或权利要求13所述的方法，其中，该患者已经用ici疗法治疗，并且已经发展出对该ici疗法的抗性。
16.如权利要求12-15中任一项所述的方法，其中，该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸、吲哚乳酸、或其组合。17.如权利要求16所述的方法，其中，该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸。18.如权利要求12-17中任一项所述的方法，其中，该样品中该至少一种ahr配体的量通过液相色谱质谱法或气相色谱质谱法测量。19.如权利要求12-18中任一项所述的方法，其中，该阈值分数通过测量获得自响应于ici疗法的患者的对照粪便样品中的相应的至少一种ahr配体的量来确定。20.如权利要求11-19中任一项所述的方法，其中，该ahr拮抗剂是式i的化合物：或其药学上可接受的盐，并且其中：r1和r2中的每一者独立地选自任选取代的烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的胺和任选取代的杂环烷基，并且r3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的胺、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。21.如权利要求12-20中任一项所述的方法，其中，该ahr拮抗剂是式ia的化合物：或其药学上可接受的盐，并且其中：环a选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，环b选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，并且r选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、氨基、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。22.如权利要求12-20中任一项所述的方法，其中，该ahr拮抗剂是表2中列出的任一种、或其药学上可接受的盐。23.一种用包含免疫检查点抑制剂(ici)和芳基烃受体(ahr)拮抗剂的组合疗法在有需
要的患者中治疗癌症的方法，其包括：(a)测量或已经测量来自获得自该患者的粪便样品的至少一种ahr配体的量，(b)比较或已经比较该至少一种ahr配体的量与阈值分数，(c)如果该至少一种ahr配体的量高于该阈值分数，则确定或已经确定该患者将从该组合疗法受益，以及(d)用该组合疗法治疗在(c)中确定受益的该患者。24.如权利要求23所述的方法，其中，该患者患有非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌、胃腺癌、鼻咽肿瘤、尿路上皮癌、结肠直肠癌、胸膜间皮瘤、三阴性乳腺癌、食管肿瘤、多发性骨髓瘤、胃和胃食管结合部癌、黑素瘤、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、肺癌、头颈癌、非霍奇金淋巴瘤、转移性透明细胞肾癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、胃癌、胃食管结合部癌、转移性黑素瘤、转移性非皮肤黑素瘤、尿道上皮癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、肾细胞癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜肿瘤、广泛期小细胞肺癌、膀胱癌、移行细胞癌、前列腺肿瘤、头颈部复发性或转移性pd-l1阳性或阴性鳞状细胞癌、复发性鳞状细胞肺癌、晚期实体恶性肿瘤、咽部鳞状细胞癌、喉鳞状细胞癌、不可切除或转移性黑素瘤、胆道肿瘤、食管鳞状细胞癌、乳腺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、转移性癌、前列腺癌、实体器官癌、胃癌、结肠癌、或肝癌。25.如权利要求23或权利要求24所述的方法，其中，该患者已经用ici疗法治疗但对该ici疗法无响应。26.如权利要求23或权利要求24所述的方法，其中，该患者已经用ici疗法治疗，并且已经发展出对该ici疗法的抗性。27.如权利要求23-26中任一项所述的方法，其中，该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸、吲哚乳酸、或其组合。28.如权利要求27所述的方法，其中，该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸。29.如权利要求23-28中任一项所述的方法，其中，该样品中该至少一种ahr配体的量通过液相色谱质谱法或气相色谱质谱法测量。30.如权利要求23-29中任一项所述的方法，其中，该ici疗法包括抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗ctla-4抗体、抗lag-3抗体、抗tim-3抗体、抗tigit抗体、抗vista抗体、或其组合。31.如权利要求23-30中任一项所述的方法，其中，该阈值分数通过测量获得自响应于ici疗法的患者的对照粪便样品中的相应的至少一种ahr配体的量来确定。32.如权利要求23-31中任一项所述的方法，其中，该ahr拮抗剂是式i的化合物：或其药学上可接受的盐，并且其中：r1和r2中的每一者独立地选自任选取代的烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、
任选取代的胺和任选取代的杂环烷基，并且r3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的胺、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。33.如权利要求23-32中任一项所述的方法，其中，该ahr拮抗剂是式ia的化合物：或其药学上可接受的盐，并且其中：环a选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，环b选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，并且r选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、氨基、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。34.如权利要求23-33中任一项所述的方法，其中，该ahr拮抗剂是表2中列出的任一种、或其药学上可接受的盐。35.一种预测患者的癌症对免疫检查点抑制剂(ici)疗法的响应性的体外方法，其包括：(a)测量或已经测量来自获得自该患者的粪便样品的至少一种芳基烃受体(ahr)配体的量，(b)比较或已经比较该至少一种ahr配体的量与阈值分数，以及(c)如果该至少一种ahr配体的量等于或低于该阈值分数，则确定该患者的癌症可能响应于ici疗法。36.如权利要求35所述的方法，其中，该患者患有非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌、胃腺癌、鼻咽肿瘤、尿路上皮癌、结肠直肠癌、胸膜间皮瘤、三阴性乳腺癌、食管肿瘤、多发性骨髓瘤、胃和胃食管结合部癌、黑素瘤、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、肺癌、头颈癌、非霍奇金淋巴瘤、转移性透明细胞肾癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、胃癌、胃食管结合部癌、转移性黑素瘤、转移性非皮肤黑素瘤、尿道上皮癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、肾细胞癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜肿瘤、广泛期小细胞肺癌、膀胱癌、移行细胞癌、前列腺肿瘤、头颈部复发性或转移性pd-l1阳性或阴性鳞状细胞癌、复发性鳞状细胞肺癌、晚期实体恶性肿瘤、咽部鳞状细胞癌、喉鳞状细胞癌、不可切除或转移性黑素瘤、胆道肿瘤、食管鳞状细胞癌、乳腺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、转移性癌、前列腺癌、实体器官癌、胃癌、结肠癌、或肝癌。37.如权利要求35或权利要求36所述的方法，其中，该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、
色氨酸、苯丙酮酸、吲哚乳酸、或其组合。38.如权利要求37所述的方法，其中，该至少一种ahr配体包含犬尿氨酸、色氨酸、苯丙酮酸和吲哚乳酸。39.如权利要求35-38中任一项所述的方法，其中，该样品中该至少一种ahr配体的量通过液相色谱质谱法或气相色谱质谱法测量。40.如权利要求35-39中任一项所述的方法，其中，该ici疗法包括抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗ctla-4抗体、抗lag-3抗体、抗tim-3抗体、抗tigit抗体、抗vista抗体、或其组合。41.如权利要求35-40中任一项所述的方法，其中，该阈值分数通过测量获得自响应于ici疗法的患者的对照粪便样品中的相应的至少一种ahr配体的量来确定。42.如权利要求35-41中任一项所述的方法，其进一步包括如果该至少一种ahr配体的量高于该阈值分数，则确定该患者的癌症可能响应于与ahr拮抗剂组合的ici疗法。43.如权利要求42所述的方法，其中，该ahr拮抗剂是式i的化合物：或其药学上可接受的盐，并且其中：r1和r2中的每一者独立地选自任选取代的烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的胺和任选取代的杂环烷基，并且r3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的胺、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。44.如权利要求42或权利要求43所述的方法，其中，该ahr拮抗剂是式ia的化合物：或其药学上可接受的盐，并且其中：环a选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，环b选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，并且r选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的酰胺、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酯、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、氨基、氰基、卤代、羟基和-c(o)h。
45.如权利要求42-44中任一项所述的方法，其中，该ahr拮抗剂是表2中列出的任一种、或其药学上可接受的盐。

技术总结
本披露涉及预测患者的癌症对免疫检查点抑制剂疗法的响应性的生物标志物。在一些实施例中，本披露提供了使用此类生物标志物用于确定癌症患者是否将从用芳基烃受体拮抗剂治疗受益的诊断和/或预后方法。在一些实施例中，本文所描述的生物标志物可以用于告知并且提供用于治疗癌症的有效治疗方法，这些方法包括施用芳基烃受体拮抗剂，任选地与免疫检查点抑制剂疗法组合。剂疗法组合。


技术研发人员：D
受保护的技术使用者：先达生物科技公司
技术研发日：2021.10.13
技术公布日：2023/9/14