一种4,4'-二氨基联苄的制备方法与流程

一种4,4
’‑
二氨基联苄的制备方法
技术领域
1.本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种4,4
’‑
二氨基联苄的制备方法。


背景技术：

2.4,4
’‑
二氨基联苄，英文名称：4,4
’‑
ethylenedianiline，其结构式如下所示：
[0003][0004]
高性能塑料具有极高的热性能和机械性能，能够满足各种工业应用的要求，如电子绝缘、汽车零件、运输和航空材料，因此对高性能塑料的需求很大。然而普通的聚合物例如聚氨酯、聚酯和聚酰胺等，由于其热性能和机械性能都较低，限制了它们作为高性能材料的应用。研究发现，在聚合物主链中引入芳香环可以提高塑料的各项性能，4,4
’‑
二氨基联苄就是合成高性能塑料的重要中间体。
[0005]
目前，4,4
’‑
二氨基联苄的主要合成路线如下：
[0006]
a.kumar et al./polymer 83(2016)182-189.
[0007][0008]
该路线的第一步需要浓硫酸浓硝酸作为硝化试剂，试剂本身危险性较高，操作要求相应也高，同时要求反应设备耐酸性较好，第三步用到了氢化铝锂，也是危险性较高的试剂，最后一步用到的钯碳属于贵重金属，合成的成本更高，且加氢反应对设备的密闭性要求高，安全风险较大，最主要的，该方案步骤多，路线长，而且安全性较差，不利于工业化生产。
[0009]
liu,guo-bin；et al.journal of chemical research(2009),(9),579-581.
[0010][0011]
该路线副产物太多，收率太低，纯化难度大，原料成本高，经济性不足，不利于工业化生产。
[0012]
k.kyei-baffour,et al.bioorganic&medicinal chemistry 27(2019)1845
–
1854.
[0013][0014]
该路线需要用到丁基锂试剂，需在无水无氧条件下保存、转移及进行反应，操作危险性高，且原料不易购买获得，也不利于工业化生产。
[0015]
姚庆达,黄鑫婷等.cn 114263057 a.
[0016][0017]
该路线的不足之处是合成过程中全程使用贵金属，成本偏高，且需要密闭反应，对反应设备要求高，也不利于工业化生产。
[0018]
对比以上几条路线，在生产周期，安全风险以及成本控制方面都存在很大的不足，使得更安全更经济地生产4,4
’‑
二氨基联苄难以实现。因此，本领域亟待解决这一技术难题，提供一种更为经济、有效、安全的合成路线。


技术实现要素：

[0019]
本发明的目的在于提供一种4,4
’‑
二氨基联苄的制备方法，有如下优点：原料廉价易得，合成工艺安全性好，收率高，纯化简单，大大提高了制备4,4
’‑
二氨基联苄的总收率，降低了生产成本和生产风险，且操作简单，易于实现工业化生产。克服了其他路线合成4,4
’‑
二氨基联苄安全性较低，而成本较高等难题。
[0020]
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种4,4
’‑
二氨基联苄的制备方法，包括以下步骤：
[0021]
步骤1：将化合物1进行傅克酰基化得到化合物2，在惰性有机溶剂中，在路易斯酸催化下，化合物1与乙酰氯发生傅克酰基化反应得到化合物2；
[0022]
步骤2：再经过次氯酸钠氧化得到二羧酸化合物3，在有机溶剂的反应体系中，在氧化剂的作用下，化合物2发生氧化反应得到羧基化合物3；
[0023]
步骤3：羧基经酰氯再氨解得到化合物4，在有机溶剂中，羧基与氯化亚砜反应生成酰氯，酰氯再氨解得到酰胺化合物4；
[0024]
步骤4：最后，在碱的水溶液中，酰胺在氧化剂存在下发生霍夫曼降解反应得到4,4
’‑
二氨基联苄。
[0025]
优选的，在步骤1中，傅克酰基化反应中，惰性有机溶剂包括二氯甲烷、二硫化碳、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或多种；路易斯酸包括氯化锌、三氯化铝中的一种或多种；在步骤2中，氧化反应中，有机溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种；氧化剂包括次氯酸钠，次溴酸钠中的一种或多种；在步骤3中，有机溶剂包括乙腈、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或多种；在步骤4中，碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种，氧化剂包括次氯酸钠、次溴酸钠中的一种或多种。
[0026]
优选的，在步骤1中，傅克酰基化反应中惰性有机溶剂用量与化合物1的体积质量比为5ml/g-50ml/g；路易斯酸的用量为化合物1的摩尔量的1-10倍；乙酰氯的用量为化合物1的摩尔量的1-10倍；傅克酰基化反应温度为-10℃-50℃；反应时间为0.5-24小时。在步骤2中，氧化反应中有机溶剂的用量与化合物2的体积质量比为5ml/g-50ml/g；氧化剂浓度为5％-15％，用量与化合物2的体积质量比为20ml/g-100ml/g；氧化反应温度为20℃-80℃；反应时间为2-24小时。在步骤3中，的反应中有机溶剂用量与化合物3的体积质量比为5ml/g-50ml/g；氯化亚砜的用量为化合物3的摩尔量的1-10倍；反应温度为-10℃-80℃；反应时间为0.5-10小时；氨是以氨的水溶液形式参与反应的，氨水的浓度为10％-35％，氨水的用量为化合物3的摩尔量的5-20倍；反应温度为-20℃-30℃；反应时间为1-24小时。在步骤4中，霍夫曼降解反应中，碱是以水溶液的形式参与反应的，其中碱的浓度为0.5％-20％，碱溶液的用量为化合物4的体积质量比为1ml/g-20ml/g；氧化剂浓度为5％-15％，用量与化合物4的体积质量比为5ml/g-50ml/g；氧化反应温度为20℃-100℃；反应时间为2-24小时。
[0027]
优选的，在步骤1中，傅克酰基化反应包含如下操作步骤：有机惰性溶剂中，在路易斯酸的催化下，将化合物1与乙酰氯进行傅克酰基化反应，得到化合物2；较佳地包括如下步骤：将路易斯酸与惰性有机溶剂搅拌混合成均匀浑浊状，随后滴加乙酰氯的惰性有机溶剂的混合溶液；再滴加化合物1的惰性有机溶剂的混合溶液，最后反应体系进行傅克酰基化反应，得到化合物2。在步骤2中，氧化反应包含如下操作步骤：有机溶剂中，在氧化剂的作用下，化合物2氧化得到化合物3；较佳地包括如下步骤：将化合物2溶解于有机溶剂中，随后将氧化剂滴加到反应体系中，最后反应体系进行氧化反应，得到化合物3。在步骤3中，生成酰胺的反应包含如下操作步骤：有机溶剂中，羧基与氯化亚砜反应生成酰氯，酰氯再氨解得到酰胺化合物4；较佳地包括如下步骤：将化合物3溶解于有机溶剂中，随后将氯化亚砜滴加到反应体系中，待羧酸全部转化为酰氯后，减压浓缩去除反应体系中的有机溶剂，随后将浓缩后的化合物滴加到氨水中，最后氨解得到化合物4。在步骤4中，霍夫曼降解反应包含如下操作步骤：在碱的水溶液中，酰胺在氧化剂存在下发生霍夫曼降解反应，得到4,4
’‑
二氨基联苄；较佳地包括如下步骤：将化合物4加入碱的水溶液中，搅拌均匀，再将氧化剂分批次加入
反应体系，滴加完毕后进行降解反应，得到4,4
’‑
二氨基联苄。
[0028]
优选的，傅克酰基化反应中，路易斯酸与惰性有机溶剂在室温下搅拌混合成均匀浑浊状，随后反应体系降温至-10℃-10℃后将乙酰氯的惰性有机溶剂的混合溶液缓慢滴加入反应体系，再于-10℃-10℃下滴加化合物1的惰性有机溶剂的混合溶液，最后反应体系在20℃-50℃下进行傅克酰基化反应，反应时间为0.5-24小时，得到化合物2。氧化反应中，化合物2溶解于有机溶剂中，在20℃-30℃下加入氧化剂，随后将反应升温至30℃-80℃进行氧化反应，反应时间为2-24小时得到羧基化合物3。酰胺化反应中，化合物3溶解于有机溶剂中，将反应体系降温至-10℃-5℃，氯化亚砜缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕后，体系在20℃-80℃下反应0.5-10小时，使羧基全部转化为酰氯；随后将减压浓缩得到的物料滴加到降温至-20℃-0℃的氨水溶液中，滴加完毕后体系回温至20℃-30℃反应1-24小时，得到化合物4。霍夫曼降解反应中，化合物4均匀分散到碱的水溶液中，随后将氧化剂分批次加入反应体系中，最后反应体系在20℃-100℃下进行降解反应，反应时间为2-24小时得到4,4
’‑
二氨基联苄。
[0029]
优选的，傅克酰基化反应中惰性有机溶剂与化合物1的体积质量比为5ml/g-50ml/g，较佳地为10ml/g-20ml/g；路易斯酸的用量为化合物1的摩尔量的1-10倍，较佳地为3-5倍；乙酰氯的用量为化合物1的摩尔量的1-10倍，较佳地为3-5倍；傅克酰基化反应温度为-10℃-50℃，较佳的为0℃-30℃；反应时间为0.5-24小时，较佳地为2-5小时。在步骤2中，氧化反应中有机溶剂的用量与化合物2的体积质量比为5ml/g-50ml/g，较佳地为10ml/g-20ml/g；氧化剂浓度为5％-15％，较佳地为5％-10％，用量与化合物2的体积质量比为20ml/g-100ml/g，较佳地为30ml/g-60ml/g；反应温度为20℃-80℃，较佳地为50℃-70℃；反应时间为2-24小时，较佳地为6-12小时。在步骤3中，酰胺化的反应中，有机溶剂用量为与化合物3的体积质量比为5ml/g-50ml/g，较佳地为10ml/g-20ml/g；氯化亚砜的用量为化合物3的摩尔量的1-10倍；较佳地为3-5倍；反应温度为-10℃-80℃，较佳地为0℃-70℃；反应时间为0.5-10小时；较佳地为2-4小时；氨水的浓度为10％-35％，较佳地为15-25％；氨水的用量为化合物3的摩尔量的5-20倍；较佳地为8-15倍；反应温度为-20℃-30℃，较佳地为-10℃-20℃；反应时间为1-24小时，较佳地为6-12小时。在步骤4中，霍夫曼降解反应中，碱的浓度为0.5％-20％，较佳地为5％-10％；碱溶液的用量为与化合物4的体积质量比为1ml/g-20ml/g，较佳地为5ml/g-10ml/g；氧化剂浓度为5％-15％，较佳地为5％-10％，用量与化合物4的体积质量比为5ml/g-50ml/g，较佳地为10ml/g-20ml/g；降解反应温度为20℃-100℃，较佳地为20℃-80℃；反应时间为2-24小时，较佳地为6-12小时。
[0030]
优选的，傅克酰基化反应结束后，还包含如下后处理操作步骤：傅克酰基化反应结束后，将反应体系恢复至室温，随后用1mol/l的稀盐酸将反应淬灭，将淬灭后的混合物进行分液，水相用有机溶剂萃取，合并有机相后进行干燥，随后滤掉干燥剂，有机相进行浓缩得到化合物2。有机溶剂包括二氯甲烷，二硫化碳，氯仿，1,2-二氯乙烷中的一种或多种。氧化反应结束后，还包括如下后处理操作步骤：氧化反应结束后，将反应体系恢复至室温，用3mol/l的稀盐酸水溶液调节体系的ph值＝2-3，随后将体系冷确至5℃-10℃，过滤，滤饼用水洗涤后收集并干燥得到化合物3。酰胺化反应结束后，还包括如下后处理操作步骤：酰胺化反应结束后，将反应体系冷却至5℃-10℃，过滤，滤饼用水淋洗后收集并烘干得到化合物4。霍夫曼降解反应结束后，还包括如下后处理操作步骤：降解反应结束后，将反应体系恢复
至室温，过滤，滤饼用水淋洗后收集并烘干，烘干后的滤饼用有机溶剂打浆，打浆后再次过滤，得到的滤饼经活性炭脱色后得到合格的4,4
’‑
二氨基联苄。有机溶剂包括乙酸乙酯，二氯甲烷，甲醇，乙醇，四氢呋喃中的一种或多种。
[0031]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0032]
本发明专利原料廉价易得，合成工艺安全性好，收率高，纯化简单，大大提高了制备4,4
’‑
二氨基联苄的总收率，降低了生产成本和生产风险，也降低了对反应设备的要求，且操作简单，易于实现工业化生产。
附图说明
[0033]
图1为本发明4,4
’‑
二氨基联苄的合成路线图；
[0034]
图2为本发明4,4
’‑
二氨基联苄的hnmr谱图；
[0035]
图3为本发明4,4
’‑
二氨基联苄的hplc谱图。
具体实施方式
[0036]
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明，本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围
[0037]
试剂来源：
[0038]
三氯化铝、氯化锌、氯化亚砜、氨水购买于上海麦克林生化科技有限公司；1,2-二苯乙烷购买于毕得医药科技股份有限公司；四氢呋喃、乙腈购买用上海晶纯生化科技股份有限公司；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷购买于西陇科学股份有限公司；二硫化碳、氯仿、盐酸、甲醇、乙醇购买于珠海市华成达化工有限公司；氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾购买于上海皓鸿生物医药科技有限公司；乙酰氯购买于湖州沙龙化工有限公司；次氯酸钠、次溴酸钠购买于上海阿拉丁生化科技股份有限公司。
[0039]
分析仪器：
[0040]
旋转蒸发仪：郑州市申研仪器设备有限公司旋转蒸发仪re-201d；循环泵：郑州市申研仪器设备有限公司shz-d(iii)型循环水式多用真空泵和dlsb-低温冷却液循环泵；紫外-可见吸收光谱测试仪器：上海宝山顾村电光仪器厂zf-20c暗箱式紫外分析仪；核磁共振仪：固体核磁测试液体氢谱碳谱超导核磁共振波谱仪；高效液相测试仪器：安捷伦1260液相色谱仪。
[0041]
实施例1
[0042]
4,4
’‑
二乙酰基二苯基乙烷的制备
[0043]
在100ml三口烧瓶中加入25ml二氯甲烷，加入氯化锌(11.24g,82.5mmol)，体系降温至-10℃，缓慢滴加乙酰氯(5.83g,82.5mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)，滴加过程中控制体系温度在-10
‑‑
5℃之间，滴加完毕后保持在-10
‑‑
5℃反应30min，随后将1,2-二苯基乙烷(5.00g,27.5mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)缓慢加入反应体系，加入过程中控制体系温度在-10
‑‑
5℃，加入完毕后升温至室温反应过夜。tlc监控原料反应完全，在0-5℃下将反应体系缓慢加入1m的盐酸中淬灭，分液后水相用二氯甲烷(20ml
×
2)萃取两次，合并后的有机相用饱和食盐水(50ml
×
1)洗涤，所得的有机相经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到4.9g粗品，
得到的粗品不做纯化直接进行下一步氧化反应。
[0044]
实施例2
[0045]
4,4
’‑
二乙酰基二苯基乙烷的制备
[0046]
在100ml三口烧瓶中加入25ml二氯甲烷，加入三氯化铝(11.0g,82.5mmol)，体系降温至-10℃，缓慢滴加乙酰氯(6.48g,82.5mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)，滴加过程中控制体系温度在-10
‑‑
5℃之间，滴加完毕后保持在-10
‑‑
5℃反应30min，随后将1,2-二苯基乙烷(5.00g,27.5mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)缓慢加入反应体系，加入过程中控制体系温度在-10
‑‑
5℃，加入完毕后升温至室温反应过夜。tlc监控原料反应完全，在0-5℃下将反应体系缓慢加入1m的盐酸中淬灭，分液后水相用二氯甲烷(20ml
×
2)萃取两次，合并后的有机相用饱和食盐水(50ml
×
1)洗涤，所得的有机相经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到6.1g粗品，得到的粗品不做纯化直接进行下一步氧化反应。
[0047]
实施例3
[0048]
4,4
’‑
二乙酰基二苯基乙烷的制备
[0049]
在100ml三口烧瓶中加入25ml二氯甲烷，加入三氯化铝(18.33g,137.5mmol)，体系降温至-10℃，缓慢滴加乙酰氯(6.48g,82.5mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)，滴加过程中控制体系温度在-10
‑‑
5℃之间，滴加完毕后保持在-10
‑‑
5℃反应30min，随后将1,2-二苯基乙烷(5.00g,27.5mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)缓慢加入反应体系，加入过程中控制体系温度在-10
‑‑
5℃，加入完毕后升温至室温反应过夜。tlc监控原料反应完全，在0-5℃下将反应体系缓慢加入1m的盐酸中淬灭，分液后水相用二氯甲烷(20ml
×
2)萃取两次，合并后的有机相用饱和食盐水(50ml
×
1)洗涤，所得的有机相经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到6.3g粗品，得到的粗品不做纯化直接进行下一步氧化反应。
[0050]
实施例4
[0051]
4,4
’‑
二乙酰基二苯基乙烷的制备
[0052]
在100ml三口烧瓶中加入25ml二硫化碳，加入三氯化铝(11.0g,82.5mmol)，体系降温至-10℃，缓慢滴加乙酰氯(6.48g,82.5mmol)的二硫化碳溶液(5ml)，滴加过程中控制体系温度在-10
‑‑
5℃之间，滴加完毕后保持在-10
‑‑
5℃反应30min，随后将1,2-二苯基乙烷(5.00g,27.5mmol)的二硫化碳溶液(20ml)缓慢加入反应体系，加入过程中控制体系温度在-10
‑‑
5℃，加入完毕后升温至室温反应过夜。tlc监控原料反应完全，在0-5℃下将反应体系缓慢加入1m的盐酸中淬灭，分液后水相用二氯甲烷(20ml
×
2)萃取两次，合并后的有机相用饱和食盐水(50ml
×
1)洗涤，所得的有机相经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到4.3g粗品，得到的粗品不做纯化直接进行下一步氧化反应。
[0053]
实施例5
[0054]
4,4
’‑
二乙酰基二苯基乙烷的制备
[0055]
在100ml三口烧瓶中加入25ml氯仿，加入三氯化铝(11.0g,82.5mmol)，体系降温至-10℃，缓慢滴加乙酰氯(6.48g,82.5mmol)的氯仿溶液(5ml)，滴加过程中控制体系温度在-10
‑‑
5℃之间，滴加完毕后保持在-10
‑‑
5℃反应30min，随后将1,2-二苯基乙烷(5.00g,27.5mmol)的氯仿溶液(20ml)缓慢加入反应体系，加入过程中控制体系温度在-10
‑‑
5℃，加入完毕后升温至室温反应过夜。tlc监控原料反应完全，在0-5℃下将反应体系缓慢加入1m的盐酸中淬灭，分液后水相用二氯甲烷(20ml
×
2)萃取两次，合并后的有机相用饱和食盐水
(50ml
×
1)洗涤，所得的有机相经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到6.6g粗品，得到的粗品不做纯化直接进行下一步氧化反应。
[0056]
实施例6
[0057]
4,4
’‑
二乙酰基二苯基乙烷的制备
[0058]
在100ml三口烧瓶中加入25ml二氯甲烷，加入三氯化铝(11.0g,82.5mmol)，体系降温至-10℃，缓慢滴加乙酰氯(6.48g,82.5mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)，滴加过程中控制体系温度在0-5℃之间，滴加完毕后保持在0-5℃反应30min，随后将1,2-二苯基乙烷(5.00g,27.5mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)缓慢加入反应体系，加入过程中控制体系温度在0-5℃，加入完毕后升温至室温反应过夜。tlc监控原料反应完全，在0-5℃下将反应体系缓慢加入1m的盐酸中淬灭，分液后水相用二氯甲烷(20ml
×
2)萃取两次，合并后的有机相用饱和食盐水(50ml
×
1)洗涤，所得的有机相经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到6.3g粗品，得到的粗品不做纯化直接进行下一步氧化反应。
[0059]
实施例7
[0060]
4,4
’‑
二乙酰基二苯基乙烷的制备
[0061]
在250ml三口烧瓶中加入50ml二氯甲烷，加入三氯化铝(11.0g,82.5mmol)，体系降温至-10℃，缓慢滴加乙酰氯(6.48g,82.5mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)，滴加过程中控制体系温度在0-5℃之间，滴加完毕后保持在0-5℃反应30min，随后将1,2-二苯基乙烷(5.00g,27.5mmol)的二氯甲烷溶液(45ml)缓慢加入反应体系，加入过程中控制体系温度在0-5℃，加入完毕后升温至室温反应过夜。tlc监控原料反应完全，在0-5℃下将反应体系缓慢加入1m的盐酸中淬灭，分液后水相用二氯甲烷(20ml
×
2)萃取两次，合并后的有机相用饱和食盐水(50ml
×
1)洗涤，所得的有机相经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到6.5g粗品，得到的粗品不做纯化直接进行下一步氧化反应。
[0062]
实施例8
[0063]
4,4
’‑
二乙酰基二苯基乙烷的制备
[0064]
在100ml三口烧瓶中加入25ml二氯甲烷，加入三氯化铝(11.0g,82.5mmol)，体系降温至-10℃，缓慢滴加乙酰氯(6.48g,82.5mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)，滴加过程中控制体系温度在0-5℃之间，滴加完毕后保持在0-5℃反应30min，随后将1,2-二苯基乙烷(5.00g,27.5mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)缓慢加入反应体系，加入过程中控制体系温度在0-5℃，加入完毕后升温至室温反应5h。tlc监控原料反应完全，在0-5℃下将反应体系缓慢加入1m的盐酸中淬灭，分液后水相用二氯甲烷(20ml
×
2)萃取两次，合并后的有机相用饱和食盐水(50ml
×
1)洗涤，所得的有机相经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到6.2g粗品，得到的粗品不做纯化直接进行下一步氧化反应。
[0065]
实例9
[0066]
4,4
’‑
二甲酸联苄的制备
[0067]
在500ml三口烧瓶中加入上一步所得的粗品(5.00g,18.8mmol)，加入thf(50ml)搅拌溶解，室温下将浓度为5％的次氯酸钠水溶液(250ml)加入到反应体系中。随后将反应升温至50℃搅拌过夜。tlc监控原料反应完全，将体系冷却至室温，用3m的盐酸水溶液调节体系ph＝2-3，随后将体系冷却至5℃-10℃，过滤，滤饼用水洗涤后收集滤饼并烘干得到2.3g粗品，得到的粗品不做纯化直接进行下一步酰胺化反应。
[0068]
实例10
[0069]
4,4
’‑
二甲酸联苄的制备
[0070]
在500ml三口烧瓶中加入上一步所得的粗品(5.00g,18.8mmol)，加入thf(50ml)搅拌溶解，室温下将浓度为5％的次氯酸钠水溶液(250ml)加入到反应体系中。随后将反应升温至70℃搅拌过夜。tlc监控原料反应完全，将体系冷却至室温，用3m的盐酸水溶液调节体系ph＝2-3，随后将体系冷却至5℃-10℃，过滤，滤饼用水洗涤后收集滤饼并烘干得到3.4g粗品，得到的粗品不做纯化直接进行下一步酰胺化反应。
[0071]
实例11
[0072]
4,4
’‑
二甲酸联苄的制备
[0073]
在500ml三口烧瓶中加入上一步所得的粗品(5.00g,18.8mmol)，加入thf(50ml)搅拌溶解，室温下将浓度为10％的次氯酸钠水溶液(250ml)加入到反应体系中。随后将反应升温至70℃搅拌过夜。tlc监控原料反应完全，将体系冷却至室温，用3m的盐酸水溶液调节体系ph＝2-3，随后将体系冷却至5℃-10℃，过滤，滤饼用水洗涤后收集滤饼并烘干得到4.2g粗品，得到的粗品不做纯化直接进行下一步酰胺化反应。
[0074]
实例12
[0075]
4,4
’‑
二甲酸联苄的制备
[0076]
在500ml三口烧瓶中加入上一步所得的粗品(5.00g,18.8mmol)，加入acn(50ml)搅拌溶解，室温下将浓度为10％的次氯酸钠水溶液(250ml)加入到反应体系中。随后将反应升温至70℃搅拌过夜。tlc监控原料反应完全，将体系冷却至室温，用3m的盐酸水溶液调节体系ph＝2-3，随后将体系冷却至5℃-10℃，过滤，滤饼用水洗涤后收集滤饼并烘干得到2.1g粗品，得到的粗品不做纯化直接进行下一步酰胺化反应。
[0077]
实例13
[0078]
4,4
’‑
二甲酰胺基联苄的制备
[0079]
在100ml三口反应瓶中加入上一步所得的粗品(5.00g,18.5mmol)，加入乙腈(50ml)搅拌溶解，将反应体系冷却至0℃-10℃，向体系中逐滴加入氯化亚砜(6.60g,55.5mmol)，滴加完毕后升温至50℃搅拌反应5h。tlc监控原料已经全部转化为酰氯后，将反应体系转移至单口瓶中减压浓缩除去甲醇。在另一250ml三口反应瓶中加入浓度为10％的氨水(50ml)，降温至-15℃
‑‑
10℃，随后将浓缩后得到的物质缓慢滴加到冷却的氨水中，滴加过程中控制体系温度在-15℃
‑‑
10℃。滴加完毕后回温至室温搅拌反应过夜。tlc监控酰氯已反应完全，随后将体系冷却至5℃-10℃，过滤，滤饼用水洗涤后收集滤饼并烘干得到3.4g粗品，得到的粗品不做纯化直接进行下一步降解反应。
[0080]
实例14
[0081]
4,4
’‑
二甲酰胺基联苄的制备
[0082]
在100ml三口反应瓶中加入上一步所得的粗品(5.00g,18.5mmol)，加入乙腈(50ml)搅拌溶解，将反应体系冷却至0℃-10℃，向体系中逐滴加入氯化亚砜(11.00g,92.5mmol)，滴加完毕后升温至50℃搅拌反应5h。tlc监控原料已经全部转化为酰氯后，将反应体系转移至单口瓶中减压浓缩除去甲醇。在另一250ml三口反应瓶中加入浓度为10％的氨水(50ml)，降温至-15℃
‑‑
10℃，随后将浓缩后得到的物质缓慢滴加到冷却的氨水中，滴加过程中控制体系温度在-15℃
‑‑
10℃。滴加完毕后回温至室温搅拌反应过夜。tlc监控酰
氯已反应完全，随后将体系冷却至5℃-10℃，过滤，滤饼用水洗涤后收集滤饼并烘干得到3.6g粗品，得到的粗品不做纯化直接进行下一步降解反应。
[0083]
实例15
[0084]
4,4
’‑
二甲酰胺基联苄的制备
[0085]
在100ml三口反应瓶中加入上一步所得的粗品(5.00g,18.5mmol)，加入乙腈(50ml)搅拌溶解，将反应体系冷却至0℃-10℃，向体系中逐滴加入氯化亚砜(6.60g,55.5mmol)，滴加完毕后升温至50℃搅拌反应2h。tlc监控原料已经全部转化为酰氯后，将反应体系转移至单口瓶中减压浓缩除去甲醇。在另一250ml三口反应瓶中加入浓度为10％的氨水(50ml)，降温至-15℃
‑‑
10℃，随后将浓缩后得到的物质缓慢滴加到冷却的氨水中，滴加过程中控制体系温度在-15℃
‑‑
10℃。滴加完毕后回温至室温搅拌反应过夜。tlc监控酰氯已反应完全，随后将体系冷却至5℃-10℃，过滤，滤饼用水洗涤后收集滤饼并烘干得到3.2g粗品，得到的粗品不做纯化直接进行下一步降解反应。
[0086]
实例16
[0087]
4,4
’‑
二甲酰胺基联苄的制备
[0088]
在100ml三口反应瓶中加入上一步所得的粗品(5.00g,18.5mmol)，加入乙腈(50ml)搅拌溶解，将反应体系冷却至0℃-10℃，向体系汇总逐滴加入氯化亚砜(6.60g,55.5mmol)，滴加完毕后升温至70℃搅拌反应2h。tlc监控原料已经全部转化为酰氯后，将反应体系转移至单口瓶中减压浓缩除去甲醇。在另一250ml三口反应瓶中加入浓度为10％的氨水(50ml)，降温至-15℃
‑‑
10℃，随后将浓缩后得到的物质缓慢滴加到冷却的氨水中，滴加过程中控制体系温度在-15℃
‑‑
10℃。滴加完毕后回温至室温搅拌反应过夜。tlc监控酰氯已反应完全，随后将体系冷却至5℃-10℃，过滤，滤饼用水洗涤后收集滤饼并烘干得到4.0g粗品，得到的粗品不做纯化直接进行下一步降解反应。
[0089]
实例17
[0090]
4,4
′‑
二氨基联苄的制备
[0091]
在250ml三口反应瓶中加入浓度为10％的naoh的水溶液(50ml)，随后加入上一步所得的粗品(5.00g,18.7mmol)，搅拌均匀后分批次加入浓度为5％的次氯酸钠水溶液(50ml)。加入完毕后将反应体系升温至50℃搅拌反应过夜。tlc监控原料反应完全，将反应体系冷却至室温，过滤，滤饼用水洗涤后收集滤饼并烘干，烘干后的滤饼用二氯甲烷打浆，打浆后再次过滤，得到的滤饼经活性炭脱色后得到合格的1.2g终产物5。hplc＝98.4％。
[0092]
实例18
[0093]
4,4
′‑
二氨基联苄的制备
[0094]
在250ml三口反应瓶中加入浓度为5％的naoh的水溶液(50ml)，随后加入上一步所得的粗品(5.00g,18.7mmol)，搅拌均匀后分批次加入浓度为5％的次氯酸钠水溶液(50ml)。加入完毕后将反应体系升温至50℃搅拌反应过夜。tlc监控原料反应完全，将反应体系冷却至室温，过滤，滤饼用水洗涤后收集滤饼并烘干，烘干后的滤饼用二氯甲烷打浆，打浆后再次过滤，得到的滤饼经活性炭脱色后得到合格的3.0g终产物5。hplc＝98.6％。
[0095]
实例19
[0096]
4,4
′‑
二氨基联苄的制备
[0097]
在250ml三口反应瓶中加入浓度为2％的naoh的水溶液(50ml)，随后加入上一步所
得的粗品(5.00g,18.7mmol)，搅拌均匀后分批次加入浓度为5％的次氯酸钠水溶液(50ml)。加入完毕后将反应体系升温至50℃搅拌反应过夜。tlc监控原料反应完全，将反应体系冷却至室温，过滤，滤饼用水洗涤后收集滤饼并烘干，烘干后的滤饼用二氯甲烷打浆，打浆后再次过滤，得到的滤饼经活性炭脱色后得到0.8g终产物5。hplc＝91.2％。
[0098]
实例20
[0099]
4,4
′‑
二氨基联苄的制备
[0100]
在250ml三口反应瓶中加入浓度为5％的naoh的水溶液(50ml)，随后加入上一步所得的粗品(5.00g,18.7mmol)，搅拌均匀后分批次加入浓度为10％的次氯酸钠水溶液(50ml)。加入完毕后将反应体系升温至50℃搅拌反应过夜。tlc监控原料反应完全，将反应体系冷却至室温，过滤，滤饼用水洗涤后收集滤饼并烘干，烘干后的滤饼用二氯甲烷打浆，打浆后再次过滤，得到的滤饼经活性炭脱色后得到合格的3.4g终产物5。hplc＝99.0％。
[0101]
实例21
[0102]
4,4
′‑
二氨基联苄的制备
[0103]
在250ml三口反应瓶中加入浓度为5％的naoh的水溶液(50ml)，随后加入上一步所得的粗品(5.00g,18.7mmol)，搅拌均匀后分批次加入浓度为10％的次氯酸钠水溶液(50ml)。加入完毕后将反应体系升温至80℃搅拌反应过夜。tlc监控原料反应完全，将反应体系冷却至室温，过滤，滤饼用水洗涤后收集滤饼并烘干，烘干后的滤饼用二氯甲烷打浆，打浆后再次过滤，得到的滤饼经活性炭脱色后得到合格的3.8g终产物5。hplc＝99.5％。
[0104]
实例22
[0105]
4,4
′‑
二氨基联苄的制备
[0106]
在250ml三口反应瓶中加入浓度为5％的naoh的水溶液(50ml)，随后加入上一步所得的粗品(5.00g,18.7mmol)，搅拌均匀后分批次加入浓度为15％的次氯酸钠水溶液(50ml)。加入完毕后将反应体系升温至80℃搅拌反应过夜。tlc监控原料反应完全，将反应体系冷却至室温，过滤，滤饼用水洗涤后收集滤饼并烘干，烘干后的滤饼用二氯甲烷打浆，打浆后再次过滤，得到的滤饼经活性炭脱色后得到2.1g终产物5。hplc＝96.7％。
[0107]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

技术特征：
1.一种4,4'-二氨基联苄的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤1：将化合物1进行傅克酰基化得到化合物2，在惰性有机溶剂中，在路易斯酸催化下，化合物1与乙酰氯发生傅克酰基化反应得到化合物2；步骤2：再经过次氯酸钠氧化得到二羧酸化合物3，在有机溶剂的反应体系中，在氧化剂的作用下，化合物2发生氧化反应得到羧基化合物3；步骤3：羧基经酰氯再氨解得到化合物4，在有机溶剂中，羧基与氯化亚砜反应生成酰氯，酰氯再氨解得到酰胺化合物4；步骤4：最后，在碱的水溶液中，酰胺在氧化剂存在下发生霍夫曼降解反应得到4,4'-二氨基联苄。2.根据权利要求1所述的一种4,4'-二氨基联苄的制备方法，其特征在于：在步骤1中，傅克酰基化反应中，惰性有机溶剂包括二氯甲烷、二硫化碳、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或多种；路易斯酸包括氯化锌、三氯化铝中的一种或多种；在步骤2中，氧化反应中，有机溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种；氧化剂包括次氯酸钠，次溴酸钠中的一种或多种；在步骤3中，有机溶剂包括乙腈、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或多种；在步骤4中，碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种，氧化剂包括次氯酸钠、次溴酸钠中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的一种4,4'-二氨基联苄的制备方法，其特征在于：在步骤1中，傅克酰基化反应中惰性有机溶剂用量与化合物1的体积质量比为5ml/g-50ml/g；路易斯酸的用量为化合物1的摩尔量的1-10倍；乙酰氯的用量为化合物1的摩尔量的1-10倍；傅克酰基化反应温度为-10℃-50℃；反应时间为0.5-24小时；在步骤2中，氧化反应中有机溶剂的用量与化合物2的体积质量比为5ml/g-50ml/g；氧化剂浓度为5％-15％，用量与化合物2的体积质量比为20ml/g-100ml/g；氧化反应温度为20℃-80℃；反应时间为2-24小时；在步骤3中，的反应中有机溶剂用量与化合物3的体积质量比为5ml/g-50ml/g；氯化亚砜的用量为化合物3的摩尔量的1-10倍；反应温度为-10℃-80℃；反应时间为0.5-10小时；氨是以氨的水溶液形式参与反应的，氨水的浓度为10％-35％，氨水的用量为化合物3的摩尔量的5-20倍；反应温度为-20℃-30℃；反应时间为1-24小时；在步骤4中，霍夫曼降解反应中，碱是以水溶液的形式参与反应的，其中碱的浓度为0.5％-20％，碱溶液的用量为化合物4的体积质量比为1ml/g-20ml/g；氧化剂浓度为5％-15％，用量与化合物4的体积质量比为5ml/g-50ml/g；氧化反应温度为20℃-100℃；反应时间为2-24小时。4.根据权利要求1所述的一种4,4'-二氨基联苄的制备方法，其特征在于：在步骤1中，傅克酰基化反应包含如下操作步骤：有机惰性溶剂中，在路易斯酸的催化下，将化合物1与乙酰氯进行傅克酰基化反应，得到化合物2；较佳地包括如下步骤：将路易斯酸与惰性有机溶剂搅拌混合成均匀浑浊状，随后滴加乙酰氯的惰性有机溶剂的混合溶液；再滴加化合物1的惰性有机溶剂的混合溶液，最后反应体系进行傅克酰基化反应，得到化合物2；在步骤2中，氧化反应包含如下操作步骤：有机溶剂中，在氧化剂的作用下，化合物2氧化得到化合物3；较佳地包括如下步骤：将化合物2溶解于有机溶剂中，随后将氧化剂滴加到反应体系中，最后反应体系进行氧化反应，得到化合物3；在步骤3中，生成酰胺的反应包含如下操作步骤：有机溶剂中，羧基与氯化亚砜反应生成酰氯，酰氯再氨解得到酰胺化合物4；较佳地包括如下步骤：将化合物3溶解于有机溶剂中，随后将氯化亚砜滴加到反应体系中，待羧酸全部
转化为酰氯后，减压浓缩去除反应体系中的有机溶剂，随后将浓缩后的化合物滴加到氨水中，最后氨解得到化合物4；在步骤4中，霍夫曼降解反应包含如下操作步骤：在碱的水溶液中，酰胺在氧化剂存在下发生霍夫曼降解反应，得到4,4'-二氨基联苄；较佳地包括如下步骤：将化合物4加入碱的水溶液中，搅拌均匀，再将氧化剂分批次加入反应体系，滴加完毕后进行降解反应，得到4,4'-二氨基联苄。5.根据权利要求1所述的一种4,4'-二氨基联苄的制备方法，其特征在于：傅克酰基化反应中，路易斯酸与惰性有机溶剂在室温下搅拌混合成均匀浑浊状，随后反应体系降温至-10℃-10℃后将乙酰氯的惰性有机溶剂的混合溶液缓慢滴加入反应体系，再于-10℃-10℃下滴加化合物1的惰性有机溶剂的混合溶液，最后反应体系在20℃-50℃下进行傅克酰基化反应，反应时间为0.5-24小时，得到化合物2；氧化反应中，化合物2溶解于有机溶剂中，在20℃-30℃下加入氧化剂，随后将反应升温至30℃-80℃进行氧化反应，反应时间为2-24小时得到羧基化合物3；酰胺化反应中，化合物3溶解于有机溶剂中，将反应体系降温至-10℃-5℃，氯化亚砜缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕后，体系在20℃-80℃下反应0.5-10小时，使羧基全部转化为酰氯；随后将减压浓缩得到的物料滴加到降温至-20℃-0℃的氨水溶液中，滴加完毕后体系回温至20℃-30℃反应1-24小时，得到化合物4；霍夫曼降解反应中，化合物4均匀分散到碱的水溶液中，随后将氧化剂分批次加入反应体系中，最后反应体系在20℃-100℃下进行降解反应，反应时间为2-24小时得到4,4'-二氨基联苄。6.根据权利要求1所述的一种4,4'-二氨基联苄的制备方法，其特征在于：傅克酰基化反应中惰性有机溶剂与化合物1的体积质量比为5ml/g-50ml/g，较佳地为10ml/g-20ml/g；路易斯酸的用量为化合物1的摩尔量的1-10倍，较佳地为3-5倍；乙酰氯的用量为化合物1的摩尔量的1-10倍，较佳地为3-5倍；傅克酰基化反应温度为-10℃-50℃，较佳的为0℃-30℃；反应时间为0.5-24小时，较佳地为2-5小时；在步骤2中，氧化反应中有机溶剂的用量与化合物2的体积质量比为5ml/g-50ml/g，较佳地为10ml/g-20ml/g；氧化剂浓度为5％-15％，较佳地为5％-10％，用量与化合物2的体积质量比为20ml/g-100ml/g，较佳地为30ml/g-60ml/g；反应温度为20℃-80℃，较佳地为50℃-70℃；反应时间为2-24小时，较佳地为6-12小时；在步骤3中，酰胺化的反应中，有机溶剂用量为与化合物3的体积质量比为5ml/g-50ml/g，较佳地为10ml/g-20ml/g；氯化亚砜的用量为化合物3的摩尔量的1-10倍；较佳地为3-5倍；反应温度为-10℃-80℃，较佳地为0℃-70℃；反应时间为0.5-10小时；较佳地为2-4小时；氨水的浓度为10％-35％，较佳地为15-25％；氨水的用量为化合物3的摩尔量的5-20倍；较佳地为8-15倍；反应温度为-20℃-30℃，较佳地为-10℃-20℃；反应时间为1-24小时，较佳地为6-12小时；在步骤4中，霍夫曼降解反应中，碱的浓度为0.5％-20％，较佳地为5％-10％；碱溶液的用量为与化合物4的体积质量比为1ml/g-20ml/g，较佳地为5ml/g-10ml/g；氧化剂浓度为5％-15％，较佳地为5％-10％，用量与化合物4的体积质量比为5ml/g-50ml/g，较佳地为10ml/g-20ml/g；降解反应温度为20℃-100℃，较佳地为20℃-80℃；反应时间为2-24小时，较佳地为6-12小时。7.根据权利要求1所述的一种4,4'-二氨基联苄的制备方法，其特征在于：傅克酰基化反应结束后，还包含如下后处理操作步骤：傅克酰基化反应结束后，将反应体系恢复至室温，随后用1mol/l的稀盐酸将反应淬灭，将淬灭后的混合物进行分液，水相用有机溶剂萃取，合并有机相后进行干燥，随后滤掉干燥剂，有机相进行浓缩得到化合物2；有机溶剂包括
二氯甲烷，二硫化碳，氯仿，1,2-二氯乙烷中的一种或多种；氧化反应结束后，还包括如下后处理操作步骤：氧化反应结束后，将反应体系恢复至室温，用3mol/l的稀盐酸水溶液调节体系的ph值＝2-3，随后将体系冷确至5℃-10℃，过滤，滤饼用水洗涤后收集并干燥得到化合物3；酰胺化反应结束后，还包括如下后处理操作步骤：酰胺化反应结束后，将反应体系冷却至5℃-10℃，过滤，滤饼用水淋洗后收集并烘干得到化合物4；霍夫曼降解反应结束后，还包括如下后处理操作步骤：降解反应结束后，将反应体系恢复至室温，过滤，滤饼用水淋洗后收集并烘干，烘干后的滤饼用有机溶剂打浆，打浆后再次过滤，得到的滤饼经活性炭脱色后得到合格的4,4'-二氨基联苄；有机溶剂包括乙酸乙酯，二氯甲烷，甲醇，乙醇，四氢呋喃中的一种或多种。

技术总结
本发明公开了一种4,4'-二氨基联苄的制备方法，本发明提供的制备方法包含下列步骤：将化合物1进行傅克酰基化得到化合物2，再经过次氯酸钠氧化得到二羧酸化合物3，羧基经酰氯再氨解得到化合物4，最后，酰胺经霍夫曼降解得到4,4'-二氨基联苄，本发明的制备方法原料廉价易得，合成工艺安全性好，收率高，纯化简单，大大提高了制备4,4'-二氨基联苄的总收率，降低了生产成本和生产风险，且操作简单，易于实现工业化生产。工业化生产。工业化生产。


技术研发人员：邱雪辉 颜李应 白灵 陈传领 蔡楚萍
受保护的技术使用者：广西茵诺圣药业有限公司
技术研发日：2023.06.28
技术公布日：2023/9/16