黑皮质素-4受体激动剂的用途的制作方法

1.本发明涉及下式1的化合物或其药学上可接受的盐在罕见遗传性肥胖症，特别是与黑皮质素-4受体(mc4r)途径受损相关的罕见遗传性肥胖症的预防或治疗中的用途：
2.[式1]
[0003][0004]
其中r1为c
2-c5烷基。


背景技术：

[0005]
黑皮质素受体(mcr)是一种g蛋白偶联受体(gpcr)，g蛋白的主要作用是激活第二信使，并通过信号转导调节细胞对多种生理刺激的反应。到现在为止，已经确定了五种黑皮质素受体亚型。mc1r主要在黑素细胞和巨噬细胞中表达，并通过调节黑素细胞中的黑色素来决定皮肤和毛发的颜色。mc2r在肾上腺和脂肪组织中表达，并且促肾上腺皮质激素在肾上腺中介导肾上腺激素分泌调节功能是众所周知的。mc3r、mc4r和mc5r不仅在神经末梢中表达，而且在脑中表达，因此应理解，它们通过黑皮质素肽介导中枢神经活动，表现为对行为、学习、记忆、食欲以及神经产生和再生的影响。到现在为止，已知mc3r参与勃起功能障碍和炎症反应，已知mc4r参与肥胖症和糖尿病，并且正积极地研究各个受体的作用特异性(macneil dj等人,eur j pharmacol 2002,450,93)。结果，发现mc4r深度参与肥胖人士的基因研究，并通过证明去除了mc4r的敲除小鼠因暴饮暴食而罹患肥胖症，证明了该受体在食欲调节中起重要作用(lu d,willard d等人,nature 1994,371(6500),799；huszar d等人,cell 1997,88(1),131；hinney a等人,j clin endocrinol metab 1990,84(4),1483)。
[0006]
同时，与先前开发的抗肥胖药一样，作用于中枢神经系统的食欲抑制剂是主要类型。其中，主要使用控制神经递质作用的药物(例如芬特明(phentermine)、马辛多尔(mazindol)、氯卡色林(lorcaserin)、氟西汀(fluoxetine)和西布曲明(sibutramine))。然而，通过许多亚型受体，神经递质调节剂除了抑制食欲外，还对各种生理活动产生广泛的影响。因此，所述调节剂缺乏对各个亚型的选择性，并且有一个很大的缺点，即在长期施用的情况下会伴随各种副作用。另一方面，黑皮质素激动剂是神经肽，而不是神经递质，考虑到mc4r基因敲除(ko)小鼠除能量代谢外的所有其它功能都正常，黑皮质素激动剂作为作用点的优势在于可以仅通过食欲抑制来诱导体重减轻，而不会影响其它生理功能。


技术实现要素：

[0007]
技术问题
[0008]
本发明旨在提供下式1的化合物或其药学上可接受的盐在罕见遗传性肥胖症，特别是与黑皮质素-4受体(mc4r)途径受损相关的罕见遗传性肥胖症的预防或治疗中的用途：
[0009]
[式1]
[0010][0011]
其中r1为c
2-c5烷基。
[0012]
技术解决方案
[0013]
本发明提供了一种用于预防或治疗罕见遗传性肥胖症的药物，所述药物包含治疗有效量的下式1的化合物或其药学上可接受的盐：
[0014]
[式1]
[0015][0016]
其中r1为c
2-c5烷基。
[0017]
此外，本发明提供了一种用于预防或治疗罕见遗传性肥胖症的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式1的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
[0018]
此外，本发明提供了一种预防或治疗罕见遗传性肥胖症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式1的化合物或其药学上可接受的盐。
[0019]
此外，本发明提供了式1的化合物或其药学上可接受的盐在罕见遗传性肥胖症的预防或治疗中的用途。
[0020]
下文详细描述了本发明。
[0021]
根据本发明的一个方面，提供了一种用于预防或治疗罕见遗传性肥胖症的药物，所述药物包含治疗有效量的式1的化合物或其药学上可接受的盐。
[0022]
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于预防或治疗罕见遗传性肥胖症的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式1的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学
上可接受的载体。
[0023]
在根据本发明的一个实施方式中，所述式1的化合物是下式2的n-((3s,5s)-1-((3s,4r)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羰基)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-3-基)-n-((1s,4r)-4-甲基环己基)异丁酰胺：
[0024]
[式2]
[0025][0026]
在根据本发明的另一个实施方式中，所述药学上可接受的盐的实例包括由下列酸形成的酸加成盐：无机酸，如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸；有机羧酸，如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸和马来酸；以及磺酸，如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸，但不限于此。在根据本发明的另一个实施方式中，所述药学上可接受的盐可以选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸。在根据本发明的另一个实施方式中，所述药学上可接受的盐为盐酸盐。
[0027]
在根据本发明的另一个实施方式中，所述式1的化合物的盐酸盐可以根据以下反应方案1来制备。然而，本领域技术人员可以基于式1的结构通过多种方法来制备所述式1的化合物。
[0028]
[反应方案1]
[0029][0030]
在反应方案1中，
[0031]
r2为c
1-c5烷基；
[0032]
r3为未被取代或者被1或2个c
1-c5烷基取代的c
3-c8环烷基；
[0033]
r4和r5各自独立地为氢或卤素。
[0034]
在根据本发明的另一个实施方式中，所述罕见遗传性肥胖症可能与黑皮质素-4受体(mc4r)途径受损相关。在根据本发明的另一个实施方式中，所述与黑皮质素-4受体(mc4r)途径受损相关的罕见遗传性肥胖症可能是瘦素受体(lepr)缺乏症。瘦素是一种由体脂细胞(脂肪细胞)分泌的激素。瘦素激素作用于下丘脑中的瘦素受体，维持黑皮质素-4受体(mc4r)途径上游的代谢和食欲稳态并在调节体重方面起重要作用。因此，瘦素受体缺乏症会导致严重肥胖。
[0035]
在根据本发明的另一个实施方式中，个别受试者的“治疗有效量”是指足以实现上述药理学效果，即如上所述的治疗效果的量。化合物的量会取决于受试者的状况和严重程度、施用模式和欲治疗的受试者的年龄而变化，但可以由本领域的普通技术人员根据他们的知识来确定。
[0036]
在根据本发明的另一个实施方式中，根据施用频率和强度，式1的化合物的治疗有效剂量例如通常在每天约0.1至500mg的范围内。成人肌肉内或静脉内施用的典型每日剂量在每天约0.1至300mg的范围内，可以以分单位剂量的形式施用。一些患者可能需要较高的每日剂量。
[0037]
在本发明中，除了本发明的活性成分以外，“药物组合物”还可以包括其它组分，如载体、稀释剂、赋形剂等。因此，所述药物组合物在必要时可以包括药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。所述药物组合物有助于向体内施用化合物。施用所述化合物的各种方法包括但不限于口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部施用。
[0038]
在本文中，“载体”意指有助于将化合物加入到细胞或组织中的化合物。例如，二甲亚砜(dmso)是有助于将许多有机化合物施用到活细胞或组织中的常规载体。
[0039]
在本文中，“稀释剂”意指不仅能稳定生物活性形式而且能稀释在溶解化合物的溶剂中的化合物。在本领域中，将含溶解盐的缓冲液用作稀释剂。一种常规使用的缓冲液是模拟体液中的盐形式的磷酸盐缓冲生理盐水。由于缓冲溶液可以将溶液的ph控制在低浓度，因此缓冲液稀释剂几乎不改变化合物的生物活性。
[0040]
在本文中，“药学上可接受的”意指不损害化合物的生物活性和物理性质的性质。
[0041]
根据本发明的化合物可以配制为各种药学施用剂型。在制备本发明的药物组合物时，将活性成分，特别是式1的化合物或其药学上可接受的盐，与考虑要制备的剂型而选择的药学上可接受的载体混合。例如，本发明的药物组合物在有需要时可以配制为注射液、口服制剂等。
[0042]
本发明的化合物可以通过常规方法使用已知的药物载体和赋形剂配制，并插入单位容器或多单位容器中。所述制剂可以是在油或水性溶剂中的溶液、悬浮液或乳液，并包括常规分散剂、悬浮剂或稳定剂。此外，所述化合物可以为例如在使用前溶解在灭菌无热原水中的干粉形式。本发明化合物可以通过使用常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯配制成栓剂。用于口服施用的固体形式包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。优选胶囊和片剂。片剂和丸剂优选为肠衣包覆型。固体形式是通过将本发明的化合物与至少一种选自惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉、润滑剂如硬脂酸镁、崩解剂、粘合剂等的载体混合来制造。此外，它可以配制为透皮剂型，例如洗液、软膏、凝胶、乳霜、贴剂或喷雾剂。
[0043]
在本文中，术语“预防”是指降低或消除感染疾病的可能性。
[0044]
在本文中，术语“治疗”用于指在表现出疾病症状的受试者中阻止、延迟或改善疾病进展。
[0045]
有利效果
[0046]
根据本发明的药物或药物组合物可以有效地预防或治疗罕见遗传性肥胖症，特别是与黑皮质素-4受体(mc4r)途径受损相关的罕见遗传性肥胖症。
附图说明
[0047]
图1是表示在瘦素受体缺乏症小鼠模型(db/db小鼠模型)中测量体重减轻效果的结果的图。
具体实施方式
[0048]
下文利用以下实施例更详细地说明本发明。然而，必须理解本发明的保护范围不局限于所述实施例。
[0049]
制备例：n-((3s,5s)-1-((3s,4r)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羰基)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-3-基)-n-((1s,4r)-4-甲基环己基)异丁酰胺盐酸盐的合成
[0050][0051]
通过步骤a、步骤b、步骤c和步骤d获得标题化合物。
[0052]
步骤a：(2s,4s)-1-((3s,4r)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羰基)-4-(n-((1s,4r)-4-甲基环己基)异丁酰胺基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备
[0053]
将(2s,4s)-4-(n-((1s,4r)-4-甲基环己基)异丁酰胺基)吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(28.7g，82.73mmol)、(3s,4r)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸(24.5g，86.87mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(22.2g，115.83mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(15.7g，115.83mmol)溶解在n,n'-二甲基甲酰胺(400ml)中，并缓慢加入n,n'-二异丙基乙胺(72.0ml，413.66mmol)。室温搅拌16小时后，减压浓缩反应溶剂，然后加入0.5n氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用氯化钠水溶液和水洗涤两次，经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，并通过柱色谱法进行纯化，得到标题化合物(41.19g，87％)。
[0054]
ms[m+h]＝575(m+1)
[0055]
步骤b：(2s,4s)-1-((3s,4r)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羰基)-4-(n-((1s,4r)-4-甲基环己基)异丁酰胺基)吡咯烷-2-甲酸的制备
[0056]
将步骤a得到的(2s,4s)-1-((3s,4r)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羰
基)-4-(n-((1s,4r)-4-甲基环己基)异丁酰胺基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(39.4g，68.62mmol)溶解在甲醇(450ml)中，并加入6n氢氧化钠水溶液(57.2ml，343.09mmol)。室温搅拌16小时并用6n盐酸水溶液将ph调节至约5之后，减压浓缩反应溶液。将浓缩物溶解在二氯甲烷中，然后用滤纸过滤不溶性固体。减压浓缩滤液，得到粗物质(38.4g，99％)，未进行纯化便用于下一步。
[0057]
ms[m+h]＝561(m+1)
[0058]
步骤c：n-((3s,5s)-1-((3s,4r)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羰基)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-3-基)-n-((1s,4r)-4-甲基环己基)异丁酰胺的制备
[0059]
将步骤b得到的(2s,4s)-1-((3s,4r)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羰基)-4-(n-((1s,4r)-4-甲基环己基)异丁酰胺基)吡咯烷-2-甲酸(38.4g，68.60mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(18.4g，96.04mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(13.0g，96.04mmol)溶解在n,n'-二甲基甲酰胺(200ml)中，并依次缓慢加入吗啉(5.9ml，68.80mmol)和n,n'-二异丙基乙胺(59.7ml，343.02mmol)。室温搅拌16小时后，减压浓缩反应溶液，加入0.5n氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用氯化钠水溶液和水洗涤两次，经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，并通过柱色谱法进行纯化，得到标题化合物(37.05g，86％)。
[0060]
ms[m+h]＝630(m+1)
[0061]
步骤d：n-((3s,5s)-1-((3s,4r)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羰基)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-3-基)-n-((1s,4r)-4-甲基环己基)异丁酰胺盐酸盐的制备
[0062]
将步骤c得到的n-((3s,5s)-1-((3s,4r)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羰基)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-3-基)-n-((1s,4r)-4-甲基环己基)异丁酰胺(5.0g，7.95mmol)溶解在乙酸乙酯(50ml)中，并缓慢加入2n盐酸乙酸乙酯溶液(3.97ml，15.89mmol)。室温搅拌30分钟后，减压浓缩反应溶剂。所得粗固体通过用己烷和乙醚湿磨进行纯化，得到标题化合物(5.23g，99％)。
[0063]
ms[m+h]＝630(m+1)
[0064]1h nmr(500mhz,cd3od)δ7.49-7.44(m,4h),4.83(m,1h),4.23-4.20(m,1h),3.95-3.91(m,2h),3.79-3.47(m,14h),3.03-3.00(m,1h),2.86-2.82(m,1h),2.73-2.67(m,1h),2.20-2.14(m,1h),1.97(m,1h),1.80-1.62(m,5h),1.50(s,9h),1.44-1.27(m,3h),1.06-1.04(m,9h)
[0065]
实施例：db/db小鼠模型实验
[0066]
在作用于黑皮质素-4受体(mc4r)上游的瘦素受体基因中具有突变的db/db小鼠是反映瘦素受体缺乏性肥胖症的模型，这种小鼠表现出异常的代谢疾病相关表型，如食欲过盛和严重肥胖。为了证实抗肥胖功效，将制备例得到的n-((3s,5s)-1-((3s,4r)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羰基)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-3-基)-n-((1s,4r)-4-甲基环己基)异丁酰胺盐酸盐(下文简称为“测试化合物”)重复施用4周，同时给作为与mc4r途径相关的瘦素受体中发生了突变的遗传性肥胖症小鼠模型的db/db小鼠喂食45kcal％高脂饮食(含45kcal％脂肪的饮食)。在施用过程中通过测量体重确认体重增加抑制效果，在重复施用4周后通过测量总体脂量来确认体脂量减少效果。结果，体重与阴性对照组相比显著减轻，体重增加率也显著降低。作为体脂分析的结果，去脂体重与阴性对照组相比没有差异，
而脂肪量与阴性对照组相比显著降低。结果表示在图1中。
[0067]
从图1可见，确认了根据本发明的测试化合物显示出显著的体重减轻效果。

技术特征：
1.一种用于预防或治疗罕见遗传性肥胖症的药物，所述药物包含治疗有效量的下式1的化合物或其药学上可接受的盐：[式1]其中r1为c
2-c5烷基。2.根据权利要求1所述的药物，其中所述式1的化合物是下式2的n-((3s,5s)-1-((3s,4r)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羰基)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-3-基)-n-((1s,4r)-4-甲基环己基)异丁酰胺：[式2]3.根据权利要求1所述的药物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸。4.根据权利要求1所述的药物，其中所述罕见遗传性肥胖症与黑皮质素-4受体(mc4r)途径受损相关。5.根据权利要求4所述的药物，其中与黑皮质素-4受体(mc4r)途径受损相关的罕见遗传性肥胖症是瘦素受体(lepr)缺乏症。6.根据权利要求1所述的药物，所述药物是口服制剂。7.一种用于预防或治疗罕见遗传性肥胖症的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的下式1的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体：[式1]
其中r1为c
2-c5烷基。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述式1的化合物是下式2的n-((3s,5s)-1-((3s,4r)-1-(叔丁基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羰基)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-3-基)-n-((1s,4r)-4-甲基环己基)异丁酰胺：[式2]9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸。10.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述罕见遗传性肥胖症与黑皮质素-4受体(mc4r)途径受损相关。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中与黑皮质素-4受体(mc4r)途径受损相关的罕见遗传性肥胖症是瘦素受体(lepr)缺乏症。12.根据权利要求7所述的药物组合物，所述药物组合物是口服制剂。

技术总结
本发明涉及化学式1的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于预防或治疗罕见遗传性肥胖症，特别是与黑皮质素-4受体(MC4R)途径受损相关的罕见遗传性肥胖症。相关的罕见遗传性肥胖症。相关的罕见遗传性肥胖症。


技术研发人员：朴熙东 余秀真 安慧沅
受保护的技术使用者：株式会社LG化学
技术研发日：2022.01.20
技术公布日：2023/9/16