一种可体内显影止血材料及其制备方法和应用与流程

1.本发明属于医药材料技术领域，具体涉及了一种可体内显影止血材料及其制备方法和应用，尤其适用于大出血急救。


背景技术：

2.不可控制的大出血是战伤、事故、灾害死亡的主要原因，失血致死比例高达80％，尤其是负伤5-10分钟内的过量失血是导致死亡的重要因素。全球每年因为大出血导致死亡的人数超过580万，尤其对于四肢、臀部及腋下等薄弱部位的大出血伤口，伤口处理较一般战伤要更加困难，难以通过传统止血方法有效止血，因为伤口内部血管及组织都受到了严重破坏，血液不断快速流出，如果不能及时有效快速止血和保护伤口，极易导致伤员失血休克、伤口感染，多种器官衰竭，有极大的生命危险。
3.目前为止，由于战场、事故及灾害现场救治条件和救治效果的限制，用于中、重度出血伤口紧急救治的止血方法和止血材料存在许多弊端：单一材料或单一止血凝血作用机理难以达到对大出血快速止血的效果；止血效用短，凝血时间长，缺乏对伤口处压迫，难以维持较长时间；材料在使用过程中产热或产生材料碎渣，会对组织带来损伤；止血后材料在伤口内部不易辨别，清创时取出困难，不易完全去除；现有止血材料使用过程较为繁琐，野外或灾害现场复杂环境下应用不便，难以快速止血救治。因此，开发新型止血急救材料，同时实现对四肢贯通伤，难以包扎的腋下、腹股沟处等大量出血伤口或不规则伤口的快速止血、封闭伤口、并能可视化清除，对战场和突发灾害救治伤员挽救生命具有重要意义，并具有显著的社会效益和经济效益。
4.通过对常用止血材料优劣势的分析可得，理想的止血材料应该具有以下特点：能够对大血管的创伤提供止血；不需要特殊的制备工艺；使用简便；质轻耐用；在极端环境下能够保持稳定；对伤口周围组织不产生损害；制备过程绿色无污染；止血后容易从伤口处移除，便于清创。通过对止血材料产品的分析我们发现，目前常用的止血材料均不能满足所有这些标准。
5.聚乙烯醇类多孔材料因其具有高吸水性，已有研究将其作为医用止血海绵，但其吸水后机械强度骤降，难以起到支撑作用；同时其本身也没有止血和抑菌效果。


技术实现要素：

6.针对上述战、现场急救的特点和现有救治方法及止血材料存在的问题，本发明提供了一种新型止血材料，这种可体内显影的高效止血材料能够达到预期的止血效果。本发明采用聚乙烯醇为基体，引入纤维素或其衍生物增加机械强度和止血效果，引入多肽提高生物相容性并赋予材料一定的抗菌特性，最后通过复合显影剂，使材料具备体内显影的特性，所得材料能够快速膨胀并提供物理支撑封堵伤口、高效止血、抑制伤口内细菌滋生，并且止血完成后，能够通过显影技术快速清除。
7.本发明的目的之一在于提供一种可体内显影止血材料，包括改性聚乙烯醇材料和
显影剂，其中所述的改性聚乙烯醇材料为由包含有聚乙烯醇、多肽和/或聚氨基酸、纤维素或其衍生物在内的组分交联得到的产物。
8.本发明优选的实施方式中，所述的多肽选自动物蛋白或植物蛋白通过水解得到的多肽类材料，优选自大豆多肽、胶原蛋白肽、抗菌肽中的至少一种；
9.所述的聚氨基酸选自天然氨基酸通过聚合得到的聚氨基酸类材料，优选自聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚丙氨酸、聚天冬氨酸中的至少一种；
10.所述的纤维素或其衍生物选自羧甲基改性纤维素、氧化改性纤维素、磺酸化纤维素、纤维素纳米晶中的至少一种；
11.所述的显影剂可以选用医学检测中常用的显影剂，优选自含碘显影剂、硫酸钡类显影剂中的至少一种，更优选自碘化银、碘海醇、碘克沙醇、碘帕醇、碘普罗胺、碘佛醇、硫酸钡中的至少一种。
12.本发明优选的实施方式中，所述止血材料的膨胀时间为2～60s，膨胀力为1～20n；优选地，所述止血材料的膨胀时间为5～30s，膨胀力为2～10n；所述止血材料的膨胀率为500～4000％，吸液倍率为500～3000％；优选地，所述止血材料的膨胀率为1000～3000％，吸液倍率为800～2500％。
13.本发明提供的用于大出血急救的可体内显影的止血材料，可以完成伤口覆盖或填充、封堵和高效止血；纤维素及衍生物成分使材料具备凝血性能，多肽或聚氨基酸成分用于提升材料生物相容性或抑菌效果，与显影剂复合便于观察材料在伤口内的位置，方便取出和清创；止血材料高吸水性、膨胀性具有对伤口处组织自适应性，可实现战伤封闭伤口、快速止血、缓解疼痛、防止体液流失等多功能救治效果。
14.本发明的目的之二在于提供一种上述可体内显影止血材料的制备方法，包括将所述的聚乙烯醇热溶解后加入所述的纤维素或其衍生物，在超临界气体条件下加入所述的多肽和/或聚氨基酸成孔后，加入交联剂交联反应，在交联反应过程之中或之后复合所述的显影剂，即得所述的可体内显影止血材料。
15.上述制备方法中：
16.所述的交联剂选自醛类化合物、缩水甘油醚类化合物、京尼平中的至少一种，优选自甲醛、柠檬醛、戊二醛、乙二醇二缩水甘油醚、1,4-丁二醇缩水甘油醚、京尼平中的至少一种；
17.以所述聚乙烯醇为100重量份来计，所述的纤维素或其衍生物为20～50份，所述的多肽或聚氨基酸为5～30份，所述的交联剂为5～50份，所述的显影剂为1～25份；优选地，以所述聚乙烯醇为100重量份来计，所述的纤维素或其衍生物为25～45份，所述的多肽或聚氨基酸为10～25份，所述的交联剂为8～30份，所述的显影剂为5～15份。
18.本发明的一个具体实施方式中，当所述的显影剂为硫酸钡类显影剂时，所述的制备方法具体包括：
19.s11、将聚乙烯醇、纤维素或其衍生物、硫酸钡类显影剂加入到水中，加热搅拌完全混合均匀，得到混合液1；
20.s12、将混合液1置于密闭反应容器中，通入超临界气体，加入多肽和/或聚氨基酸，并缓慢搅拌；
21.s13、待反应液中有大小均匀的气泡形成后提高搅拌速率，加入交联剂，搅拌交联
反应；
22.s14、将交联后的产物置于模具中预固化成型；
23.s15、将预固化的样品加工成型，制成所述的可体内显影止血材料。
24.优选地，上述制备方法中：
25.所述步骤s11得到的混合液1中，所述聚乙烯醇、纤维素或其衍生物、硫酸钡类显影剂的总质量分数为10～30％，优选为15～20％；
26.所述步骤s11中加热条件为105～125℃、0.103～0.3mpa；
27.所述步骤s13中交联反应的温度为40～80℃，反应时间为6～60min；
28.所述步骤s14中预固化成型的温度为50～80℃，预固化成型的时间为4～8h。
29.本发明的另一个具体实施方式中，当所述的显影剂为含碘显影剂时，所述的制备方法具体包括：
30.s21、将所述的聚乙烯醇、纤维素或其衍生物加入到水中，加热搅拌完全混合均匀，得到混合液2；
31.s22、将混合液2置于密闭反应容器中，通入超临界气体，加入多肽和/或聚氨基酸，持续搅拌；
32.s23、待反应液中有大小均匀的气泡形成后提高搅拌速率，加入交联剂，搅拌发生交联反应；
33.s24、将交联反应后的产物置于模具中预固化成型；
34.s25、将预固化成型的样品置于含碘显影剂溶液中，含碘显影剂附着在样品上；
35.s26、将所得样品进行冷冻干燥和加工成型，制成所述的可体内显影止血材料。
36.优选地，上述制备方法中：
37.所述步骤s21混合液2中，所述聚乙烯醇和纤维素或其衍生物的总质量分数为10～30％，优选为12～20％；
38.所述步骤s21中加热条件为105～125℃、0.103～0.3mpa；
39.所述步骤s23中交联反应的温度为40～80℃，反应时间为6～30min；
40.所述步骤s24中预固化成型的温度为50～80℃，预固化成型的时间为4～8h；
41.所述步骤s25中含碘显影剂溶液中碘含量为100～500mg i/ml，优选为150～300mg i/ml。
42.本发明的目的之三在于提供一种上述制备方法得到的可体内显影止血材料，所述的止血材料可以制成常用的止血材料形状，优选为圆柱状，更优选为直径5～20mm、高度5～30mm的圆柱状。
43.本发明的目的之四在于提供一种上述可体内显影止血材料的应用，所述的止血材料应用于伤口止血。具体地，在应用时，采用注射或填塞的方法将所述的止血材料作用于出血伤口，所述的止血材料通过自体膨胀实现伤口快速封堵。本发明所得的用于大出血急救的可体内显影的止血材料尤其适用于战伤、事故及灾害、手术导致的大出血伤口的急救，尤其对于头、躯干及颈部开放创口，四肢贯通伤，腋下、颈部或腹股沟等难以包扎的伤口，火器、引爆装置所致的不规则伤口。
44.一种优选的止血材料的使用方法是：将本发明制得的止血材料采用直接填塞或外敷或使用设备注入的方法迅速填入伤员暴露的伤口内或伤口处，待材料完全封堵伤口实现
止血即可。院前救治或止血结束后，可采用x射线、micro-ct等成像技术观察材料在伤口内部位置，将其完整取出。
45.本发明通过调控聚乙烯醇、多肽或聚氨基酸、纤维素及衍生物的含量比和交联程度，采用物理共混、动态化学交联和超临界发泡成型技术，可以获得的不同吸液倍率、机械强度和膨胀率、具有高效快速止血特性的止血材料。本发明提供的止血材料具有高吸液能力和快速膨胀性，吸液倍率可达800～2000％，在接触液体时可以自体吸液膨胀，膨胀到最大体积所需时间为5～30s。通过改变纤维素及多肽在材料中的比例，可以调控膨胀时产生的膨胀力的大小，产生的膨胀力范围为2～10n。同时，本发明提供的止血材料采用超临界成孔，孔隙率高，孔径分布均匀。止血材料为微型圆柱状，使用时根据实际出血量大小、伤口大小以及伤口类型选择合适用量进行使用。
46.本发明提供的止血材料通过材料本身的膨胀及高机械强度可以防止材料在血流和血压的作用下从伤口处流出或者被冲散，还能压迫血管，阻止血液进一步流出，并在膨胀后贴合创口组织，实现伤口封堵；通过材料的吸液富集作用、材料中改性纤维素成分与血液的相互作用短时间内在伤口处形成凝血，达到快速止血的目的。
47.本发明的有益效果是：
48.1、本发明提供了一种新的止血材料，可通过多重止血机制实现大出血伤口的止血，相对于现有的止血产品有了明显的改进和提高，开辟了止血材料应用的新途径。
49.2、本发明提供的止血材料中功能成分的引入，提升生物相容性或抑菌性、止血效果，可用于大出血伤口或四肢贯通伤或难以包扎的不规则伤口。
50.3、本发明提供的止血材料形态为微型圆柱状，便于进入伤口内部，使用时可根据伤口出血量、伤口大小选择适当数量的材料，采用填塞或注入的方法进行救治，方便可操作，安全性高。
51.4、本发明提供的止血材料具有良好的吸液膨胀性能和机械强度，快速吸收液体实现伤口封堵，提供物理屏障，膨胀过程中可以对周围环境产生持续稳定的膨胀力作用，膨胀力的大小可以通过复合材料的成分进行调控，有助于对伤口处组织或大血管产生一定压迫作用，辅助止血。
52.5、本发明制备工艺简单，制备过程绿色无污染，适用于大规模生产和平战时应用，且质轻、便于携带。
53.本发明提供的止血材料除了具有快速止血效力、优异的细胞相容性、良好的组织兼容性和贴合性等优点，还可实现体内显影，利于观察材料的位置，同时方便后续清创。本材料可用于战场、事故现场、灾害、外科手术等导致的大出血的紧急救治。与现有止血材料或止血剂相比，该止血材料可高速吸收血液短时间内实现止血，可通过快速自体高膨胀实现伤口封堵，并可解决止血后材料的清除问题，具有广泛的临床应用价值和显著的社会效益及经济效益。
附图说明
54.图1为本发明提供的可体内显影的止血材料的外观图；
55.图2为本发明提供的止血材料的扫描电镜照片，图中显示了止血材料的微观结构，图中网络结构为改性聚乙烯醇和纤维素衍生物的双网络基体，网络结构上的点状物为多肽
或聚氨基酸颗粒；
56.图3为本发明提供的可体内显影的止血材料在组织内的micro-ct显影效果示意图，可以观察材料在组织内的位置及形态。
具体实施方式
57.本发明研究了现有止血技术和止血材料，提供了一种新的止血产品的制备方法何用途。现就结合实施例对本发明进行进一步地说明。应理解为，这些实施案例仅仅用于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。此外应理解，本领域的技术人员在阅读了本发明讲授的内容之后，对本发明所做各种等价形式之改动，同样落入本技术权利要求书所要求的范围之内。
58.实施例中所采用的测试仪器及测试条件如下：
59.1、膨胀力(吸水轴向力)测试方法：
60.依据标准iso 25539-2中的方法测试。采用多功能力学试验机，将材料放置在压板和操作板之间。在测试开始之前，将0.1n的触发力施加到材料上。预压后，采用注射器注入0.9％生理盐水。在整个测试过程中，压板与操作板之间的距离保持恒定。同时测定加入生理盐水所产生的浮力，通过从原始轴向力数据中减去浮力的数据来计算材料吸水过程中产生的轴向膨胀力。
61.2、表观密度、孔隙率测试方法：
62.采用压汞法对材料的表观密度和孔隙率进行测试。采用autopore iv 9500系列压汞仪，将材料样品置于90℃真空干燥箱中干燥4h，然后对样品和样品管进行抽真空处理后放入仪器进行测试，得到材料的表观密度和孔隙率参数。
63.3、拉伸性能测试方法：
64.按照国标gb/t 1040.3-2006中的方法，利用力学试验机测试样品的拉伸性能，每种样品测试3次取平均值。拉伸速率为2mm/s，拉伸样品尺寸为50mm
×
10mm
×
5mm。
65.4、回弹率测试方法：
66.按照国标gb/t 1040.3-2006中的方法，利用力学试验机测试样品的压缩回弹性，每种样品测试3次取平均值。压缩速率为2mm/s，压缩回弹样品的尺寸为40mm
×
20mm
×
20mm。
67.5、吸水倍率测试方法：
68.将材料样品在真空干燥箱中干燥，在完全干燥设计称取样品的质量，记为w0。然后将样品迅速放入去离子水中，每间隔5s将样品取出放置在倾斜的培养皿内，当不再有去离子水渗出时称取样品的重量，并分别记为w1、w2、w3、
……
、wi，其中i(i＝1、2、3、
……
、n)为测量次数，测试直到样品质量不再变化为止。根据公式计算吸水倍率：
69.吸水倍率＝(w
i-w0)/w0×
100％
70.6、膨胀倍率测试方法
71.将材料样品在真空干燥箱中干燥，裁切为标准形状(便于计算体积)，利用游标卡尺测量其长宽高并计算初始体积，记为vd，当样品达到吸水平衡后用游标卡尺测出膨胀后的长宽高并计算出体积vw，根据公式，得到膨胀倍率ve：
[0072]ve
＝(v
w-vd)/vd×
100％
[0073]
7、细胞毒性的测试方法：
[0074]
细胞培养
[0075]
将剪碎的脂肪组织消化离心并倾去上层脂肪及上清后，获得基质血管层，将其收集到培养瓶中培养，同时除去未贴壁的红细胞和残渣，剩下脂肪吸取物细胞群体，传代得到脂肪干细胞。
[0076]
细胞毒性测试
[0077]
(1)在96孔板中配制100ml细胞悬液，在37℃，5％的co2条件下将培养板在培养箱预培养24h；
[0078]
(2)向培养板中加入各待测样品，并将培养板在培养箱内孵育1-7天；
[0079]
(3)向每个孔加入10ml cck-8溶液，放于培养箱内继续孵育1-4小时，用酶标仪测定在450nm处的吸光度；
[0080]
(4)绘制时间-吸光度细胞增殖曲线，与对照组(培养板)对比得出材料的细胞毒性等级。
[0081]
实施例中所采用的原料来源如下：
[0082]
聚乙烯醇，国药集团化学试剂有限公司；
[0083]
甲醛(37％)，西陇化工；
[0084]
戊二醛(50％)，北京百灵威科技有限公司；
[0085]
京尼平，上海迈瑞尔化学技术有限公司；
[0086]
羧甲基纤维素，上海麦克林生化科技有限公司；
[0087]
纤维素，北京百灵威科技有限公司；
[0088]
乙二醇二缩水甘油醚，北京伊诺凯科技有限公司；
[0089]
硫酸钡，上海麦克林生化科技有限公司；
[0090]
聚赖氨酸，上海麦克林生化科技有限公司；
[0091]
胶原蛋白肽，中国石化北京化工研究院；
[0092]
碘海醇、碘克沙醇(注射液)，自购；
[0093]
去离子水，中国石化北京化工研究院。
[0094]
实施例1
[0095]
在65℃的条件下，将40g聚乙烯醇、8g羧甲基纤维素、3g硫酸钡粉加入到300g去离子水中，置于120℃、205.8kpa的压力锅中加热2h至完全混合均匀，制得混合液。将混合液体置于密闭反应容器中，向其中缓慢通入超临界二氧化碳气体，同时加入6gγ-聚谷氨酸并缓慢搅拌液体。待溶液中有大小均匀的气泡形成后提高搅拌速率至1000r/min以上，同时加入38％甲醛溶液30g，在68℃搅拌过程中混合液与醛溶液发生动态交联反应，反应时间10min，得到粘稠的预聚物。将预聚物置于模具中，放于68℃烘箱中成型，反应时间6h。在25℃的条件下，对成型后的样品进行清洗。将材料清洗后置于真空干燥箱中干燥24h，采用钴60辐照法进行灭菌处理。将材料成型为圆柱状，单个圆柱状材料的尺寸为：直径5～20mm，高度5～30mm，最终得到止血材料成品。
[0096]
实施例2
[0097]
在65℃的条件下，将50g聚乙烯醇、15g氧化纤维素和3g硫酸钡粉加入到350g去离子水中，置于120℃、205.8kpa的压力锅中加热2h至完全混合均匀，制得混合液。将混合液体置于密闭反应容器中，向其中缓慢通入超临界氮气，同时加入10g胶原蛋白肽，并缓慢搅拌
液体。待溶液中有大小均匀的气泡形成后提高搅拌速率至高于1000r/min，同时加入5g京尼平作为交联剂，50℃反应1h。将交联后的溶液置于模具中，放于68℃烘箱中成型，反应时间8h。在室温25℃，对成型后的样品进行清洗，清洗次数3次以上。将材料清洗后置于真空干燥箱中干燥24h，采用环氧乙烷蒸汽进行灭菌处理。将材料成型为圆柱状，单个圆柱状材料的尺寸为：直径5～20mm，高度5～30mm，最终得到止血材料成品。
[0098]
实施例3
[0099]
在65℃的条件下，将45g聚乙烯醇、20g纤维素纳米晶加入360g去离子水中置于120℃、103.4kpa的压力锅中加热2h至完全混合均匀，制得混合液。将混合液体置于密闭反应容器中，向其中缓慢通入超临界气体二氧化碳，同时加入6g聚赖氨酸并缓慢搅拌液体。待溶液中有大小均匀的气泡形成后提高搅拌速率至高于1000r/min，降温至45℃同时加入戊二醛溶液20g(戊二醛溶液的浓度为50％)，升温至60℃，搅拌反应15min。将交联后的溶液置于模具中，放在70℃烘箱中成型，反应时间6h，在25℃的条件下对成型后的样品进行清洗。将材料加工成型为微型圆柱状，置于30ml碘海醇注射液(碘海醇注射液浓度为200mg i/ml)中充分浸泡6h，使碘海醇吸附到材料的表面和内部，随后用液氮将材料急冷，采用冷冻干燥法将材料干燥24h，最终得到止血材料成品，单个圆柱状材料的尺寸为：直径5～20mm，高度5～30mm。
[0100]
实施例4
[0101]
在65℃的条件下，将50g聚乙烯醇、15g磺酸化纤维素纤维加入450g去离子水中，置于120℃、103.4kpa的压力锅中加热2h至完全混合均匀，制得混合液。将混合液体置于密闭反应容器中，向其中缓慢通入超临界气体二氧化碳，同时加入10g胶原蛋白肽并缓慢搅拌液体。待溶液中有大小均匀的气泡形成后提高搅拌速率，同时加入6g乙二醇二缩水甘油醚，升温至65℃，搅拌反应6h。将交联后的溶液置于模具中，放于60℃烘箱中成型，对成型后的样品进行清洗。在25℃的条件下对成型后的样品进行清洗。将材料加工成型为微型圆柱状，置于25ml碘克沙醇注射液(碘克沙醇注射液的浓度为300mg i/ml)中充分浸泡6h，使碘化银吸附到材料的表面和内部，随后用液氮将材料急冷，采用冷冻干燥法将材料干燥24h，最终得到止血材料成品，单个圆柱状材料的尺寸为：直径5～20mm，高度5～30mm。
[0102]
性能测试
[0103]
测试实施例1～4制备得到的止血材料成品的性能，性能测试结果如表1中所示：
[0104]
表1.实施例1～4止血材料的性能测试结果
[0105][0106]
实施例6体外凝血时间测试
[0107]
体外凝血时间测试方法：取2ml新西兰兔耳缘静脉全血置于5只含有抗凝剂的试管中，向试管中分别加入100mg不同材料。将试管置于37℃很稳振荡器中，使材料与血液充分接触。每隔10s将试管取下并倾斜30
°
，观察试管内血液的流动状态，记录试管内血液完全凝固所需时间，即为体外全血终凝时间。
[0108]
对比例1
[0109]
止血材料中未加入纤维素及其衍生物成分、以及多肽或聚氨基酸成分，制备方法如下：
[0110]
在65℃的条件下，将45g聚乙烯醇加入360g去离子水中置于120℃、103.4kpa的压力锅中加热2h至完全混合均匀。将液体置于密闭反应容器中，向其中缓慢通入超临界气体二氧化碳，待溶液中有大小均匀的气泡形成后提高搅拌速率至高于1000r/min，降温至45℃同时加入戊二醛溶液20g(戊二醛溶液的浓度为50％)，升温至60℃，搅拌反应15min。将交联后的溶液置于模具中，放在70℃烘箱中成型，反应时间6h，得到对比样品1。
[0111]
对比例2
[0112]
止血材料中未加入多肽或聚氨基酸成分，制备方法如下：
[0113]
在65℃的条件下，将45g聚乙烯醇、10g羧甲基纤维素加入360g去离子水中置于120℃、103.4kpa高温高压锅中加热2h至完全混合均匀。将混合液体置于密闭反应容器中，向其中缓慢通入超临界气体二氧化碳，待溶液中有大小均匀的气泡形成后提高搅拌速率至高于1000r/min，降温至45℃同时加入戊二醛溶液20g(戊二醛溶液的浓度为50％)，升温至60℃，搅拌反应15min。将交联后的溶液置于模具中，放在70℃烘箱中成型，反应时间6h，得到对比样品2。
[0114]
对比例3
[0115]
在95℃的条件下，5g羧甲基纤维素加入200g去离子水搅拌至溶液透明。提高搅拌速率至高于1500r/min，搅拌1h，降温至45℃，静置消泡。加入戊二醛溶液4g(戊二醛溶液的浓度为50％)搅拌反应10min。随后将溶液冷冻干燥，得到对比样品3，为纤维素止血材料。
[0116]
表2为实施例1～4和对比例1～3得到的止血材料的止血实验测试结果。
[0117]
表2.实施例1～4与对比例1～3的止血实验结果
[0118] 体外止血时间(s)实施例165
±
5实施例272
±
2实施例357
±
4实施例479
±
6对比例1＞90对比例278
±
5对比例3＞120
[0119]
采用常用的止血产品壳聚糖敷料(市售)、沸石止血颗粒(市售)和氧化再生纤维纱布surgcel
@
(市售)。与实施例3得到的止血材料进行对比，测试结果如表3中所示。
[0120]
表3.体外凝血时间测试结果
[0121][0122]
由上述表1～3的测试结果可以看出，本发明中制备得到的止血材料具有更高的膨胀倍率，且具有较短的体外止血时间，更适用于大出血急救。
[0123]
尽管已经描述了本发明的一些优选实例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可以对这些实施实例做出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实例以及落入本发明范围的所有变更和修改。显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其同等技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

技术特征：
1.一种可体内显影止血材料，包括改性聚乙烯醇材料和显影剂，所述的改性聚乙烯醇材料为由包含有聚乙烯醇、多肽和/或聚氨基酸、纤维素或其衍生物在内的组分交联得到的产物。2.根据权利要求1所述的止血材料，其特征在于，所述的多肽选自动物蛋白或植物蛋白通过水解得到的多肽类材料，优选自大豆多肽、胶原蛋白肽、抗菌肽中的至少一种；和/或，所述的聚氨基酸选自天然氨基酸通过聚合得到的聚氨基酸类材料，优选自聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚丙氨酸、聚天冬氨酸中的至少一种；和/或，所述的纤维素或其衍生物选自羧甲基改性纤维素、氧化改性纤维素、磺酸化纤维素、纤维素纳米晶中的至少一种；和/或，所述的显影剂选自含碘显影剂、硫酸钡类显影剂中的至少一种，优选自碘化银、碘海醇、碘克沙醇、碘帕醇、碘普罗胺、碘佛醇、硫酸钡中的至少一种。3.根据权利要求1所述的止血材料，其特征在于，所述止血材料的膨胀率为500～4000％，吸液倍率为500～3000％。4.一种权利要求1～3任一项所述的可体内显影止血材料的制备方法，包括将所述的聚乙烯醇热溶解后加入所述的纤维素或其衍生物，在超临界气体条件下加入所述的多肽和/或聚氨基酸，成孔后，加入交联剂进行交联反应，在交联反应过程之中或之后复合所述的显影剂，即得所述的可体内显影止血材料。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的交联剂选自醛类化合物、缩水甘油醚类化合物、京尼平中的至少一种，优选自甲醛、柠檬醛、戊二醛、乙二醇二缩水甘油醚、1,4-丁二醇缩水甘油醚、京尼平中的至少一种；和/或，以所述的聚乙烯醇为100重量份来计，所述的纤维素或其衍生物为20～50份，所述的多肽和/或聚氨基酸为5～30份，所述的交联剂为5～50份，所述的显影剂为1～25份。6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，当所述的显影剂为硫酸钡类显影剂时，所述的制备方法具体包括：s11、将聚乙烯醇、纤维素或其衍生物、硫酸钡类显影剂加入到水中，加热搅拌至完全混合均匀，得到混合液1；s12、将混合液1置于密闭反应容器中，通入超临界气体，加入多肽和/或聚氨基酸，并缓慢搅拌；s13、待反应液中有大小均匀的气泡形成后提高搅拌速率，加入交联剂，搅拌发生交联反应；s14、将交联后的产物置于模具中预固化成型；s15、将预固化的样品加工成型，制成所述的可体内显影止血材料。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s11得到的混合液1中，所述聚乙烯醇、纤维素或其衍生物、硫酸钡类显影剂的总质量分数为10～30％；和/或，所述步骤s11中的加热条件为105～125℃、0.103～0.3mpa；和/或，所述步骤s13中交联反应的温度为40～80℃，反应时间为6～60min；和/或，
所述步骤s14中预固化成型的温度为50～80℃，预固化成型的时间为4～8h。8.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，当所述的显影剂为含碘显影剂时，所述的制备方法具体包括：s21、将所述的聚乙烯醇、纤维素或其衍生物加入到水中，加热搅拌至完全混合均匀，得到混合液2；s22、将混合液2置于密闭反应容器中，通入超临界气体，加入多肽和/或聚氨基酸，持续搅拌；s23、待反应液中有大小均匀的气泡形成后提高搅拌速率，加入交联剂，搅拌发生交联反应；s24、将交联反应后的产物置于模具中预固化成型；s25、将预固化成型的样品置于含碘显影剂溶液中，含碘显影剂附着在样品上；s26、将所得样品进行冷冻干燥和加工成型，制成所述的可体内显影止血材料。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s21得到的混合液2中，所述聚乙烯醇和纤维素或其衍生物的总质量分数为10～30％；和/或，所述步骤s21中加热条件为105～125℃、0.103～0.3mpa；和/或，所述步骤s23中交联反应的温度为40～80℃，反应时间为6～30min；和/或，所述步骤s24中预固化成型的温度为50～80℃，预固化成型的时间为4～8h；和/或，所述步骤s25中含碘显影剂溶液中碘含量为100～500mg i/ml。10.一种权利要求4～9任一项所述的制备方法得到的可体内显影止血材料，所述的止血材料为圆柱状，优选为直径5～20mm、高度5～30mm的圆柱状。11.一种权利要求1～3任一项所述的可体内显影止血材料或者权利要求10所述的可体内显影止血材料的应用，其特征在于，所述的止血材料应用于伤口止血。12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，采用注射或填塞的方法将所述的止血材料作用于出血伤口，所述的止血材料通过自体膨胀实现伤口快速封堵，填充受损组织内部腔道。

技术总结
本发明公开了一种用于大出血急救的可体内显影止血材料及其制备方法和应用，将聚乙烯醇、多肽与纤维素纤维及衍生物，采用物理共混、动态化学交联和超临界发泡成型技术，制得具有高效快速止血特性的复合材料。该止血材料除了具有快速止血效力、优异的细胞相容性、良好的组织兼容性和贴合性等优点，还可实现体内显影，利于观察材料的位置，同时方便后续清创。所述的止血材料可用于战场、事故现场、灾害、外科手术等导致的大出血的紧急救治。与现有止血材料或止血剂相比，该止血材料可高速吸收血液短时间内实现止血，可通过快速自体高膨胀实现伤口封堵，并可解决止血后材料的清除问题，具有广泛的临床应用价值和显著的社会效益及经济效益。效益。效益。


技术研发人员：王岩森 侯丹丹 祁丽亚 王春堯 郭敏 郭子芳
受保护的技术使用者：中石化（北京）化工研究院有限公司
技术研发日：2022.03.10
技术公布日：2023/9/20