一种托法替布中间体的制备方法与流程

1.本发明属于托法替布中间体的制备技术领域，尤其涉及一种托法替布中间体的制备方法。


背景技术：

2.托法替布适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎(ra)成年患者，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药(dmard)联合使用；类风湿关节炎(ra)是一种以慢性进行性关节病变为主的全身性自身免疫病，如不及时给予规范治疗，病情可逐渐加重，最后导致畸形、关节强直和功能丧失，是临床常见的主要致残性疾病之一。然而，现有托法替布中间体的制备方法采用的原料甲酸钠含有杂质，影响制备托法替布中间体的质量；同时，采用的原料乙酸乙酯质量差，影响制备托法替布中间体的质量。
3.通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：
4.(1)现有托法替布中间体的制备方法采用的原料甲酸钠含有杂质，影响制备托法替布中间体的质量。
5.(2)采用的原料乙酸乙酯质量差，影响制备托法替布中间体的质量。


技术实现要素：

6.针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种托法替布中间体的制备方法。
7.本发明是这样实现的，一种托法替布中间体的制备方法包括：
8.步骤一，使用精密天平称取足够的乙醇，使得溶液的质量分数为75％；加入足够的水；将足够的水加入容器中，使得溶液的体积为所需的总体积；搅拌均匀；将乙醇倒入水中，并搅拌均匀；搅拌后，获得75％乙醇水溶液；
9.步骤二，将化合物a、甲酸钠、钯碳和乙醇水溶液进行脱苄反应，所得反应液加入四氢呋喃行萃取；萃取后加入乙酸乙酯进行结晶，并干燥，得到托法替布中间体；
10.所述化合物a、甲酸钠和钯碳的质量比为1:2:0.2；
11.所述化合物a和托法替布中间体的结构式如下：
[0012][0013]
进一步，所述甲酸钠制备方法如下：
[0014]
(1)三氟乙酰乙酸乙酯烯醇钠盐溶液中加入改性甲酸，控制温度为65℃，加入完毕后保温反应6小时；反应液固液分离，分离后固体为甲酸钠。
[0015]
进一步，所述三氟乙酰乙酸乙酯烯醇钠盐溶于反应溶剂，形成三氟乙酰乙酸乙酯烯醇钠盐溶液后滴加改性甲酸。
[0016]
进一步，所述反应溶剂为低沸点有机溶剂，选自醇类、酯类或卤代烃中至少一种。
[0017]
进一步，所述反应溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、改性甲酸乙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷或二氯乙烷中至少一种。
[0018]
进一步，所述改性甲酸与三氟乙酰乙酸乙酯烯醇钠盐的摩尔比为2:1。
[0019]
进一步，所述反应液固液分离，分离后固体为甲酸钠包括：
[0020]
采用淋洗剂对粗品改性甲酸钠进行淋洗，淋洗液变为无色后停止淋洗，淋洗后固体进行真空减压干燥，获得纯度≥99.0％的甲酸钠；
[0021]
所述淋洗剂为反应溶剂；
[0022]
所述真空减压干燥条件为：
[0023]
温度130℃，真空度-110kpa，时间15小时。
[0024]
进一步，所述乙酸乙酯制备方法如下：
[0025]
1)乙酸和改性乙醇混匀得到混合液，混合液中加入混合液体积9％的乙酸乙酯酯化酶，混匀，于33℃保温130h；蒸馏提取乙酸乙酯。
[0026]
进一步，所述混合液中的乙酸浓度为4wt％，改性乙醇的体积浓度为25％。
[0027]
进一步，所述混合液中加入混合液体积6％的乙酸乙酯酯化酶；
[0028]
所述的乙酸由下述方法制备而成：于麦芽汁或米曲汁中接种醋酸菌，好氧条件下于36℃保温发酵220h，离心或过滤，得到乙酸溶液。
[0029]
结合上述的技术方案和解决的技术问题，请从以下几方面分析本发明所要保护的技术方案所具备的优点及积极效果为：
[0030]
第一、针对上述现有技术存在的技术问题以及解决该问题的难度，紧密结合本发明的所要保护的技术方案以及研发过程中结果和数据等，详细、深刻地分析本发明技术方案如何解决的技术问题，解决问题之后带来的一些具备创造性的技术效果。具体描述如下：
[0031]
本发明通过甲酸钠制备方法制备的甲酸钠纯度高，从而大大提高制备托法替布中间体的质量；同时，通过乙酸乙酯制备方法制备的乙酸乙酯质量高，从而大大提高制备托法替布中间体的质量。
[0032]
第二，把技术方案看做一个整体或者从产品的角度，本发明所要保护的技术方案具备的技术效果和优点，具体描述如下：
[0033]
本发明通过甲酸钠制备方法制备的甲酸钠纯度高，从而大大提高制备托法替布中间体的质量；同时，通过乙酸乙酯制备方法制备的乙酸乙酯质量高，从而大大提高制备托法替布中间体的质量。
附图说明
[0034]
图1是本发明实施例提供的托法替布中间体的制备方法流程图。
[0035]
图2是本发明实施例提供的甲酸钠制备方法流程图。
[0036]
图3是本发明实施例提供的乙酸乙酯制备方法流程图。
具体实施方式
[0037]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0038]
一、解释说明实施例。为了使本领域技术人员充分了解本发明如何具体实现，该部分是对权利要求技术方案进行展开说明的解释说明实施例。
[0039]
如图1所示，本发明提供一种托法替布中间体的制备方法包括以下步骤：
[0040]
s101，使用精密天平称取足够的乙醇，使得溶液的质量分数为75％；加入足够的水；将足够的水加入容器中，使得溶液的体积为所需的总体积；搅拌均匀；将乙醇倒入水中，并搅拌均匀；搅拌后，获得75％乙醇水溶液；
[0041]
s102，将化合物a、甲酸钠、钯碳和乙醇水溶液进行脱苄反应，所得反应液加入四氢呋喃行萃取；萃取后加入乙酸乙酯进行结晶，并干燥，得到托法替布中间体；
[0042]
所述化合物a、甲酸钠和钯碳的质量比为1:2:0.2；
[0043]
所述化合物a和托法替布中间体的结构式如下：
[0044][0045]
如图2所示，本发明提供的甲酸钠制备方法如下：
[0046]
s201，三氟乙酰乙酸乙酯烯醇钠盐溶液中加入改性甲酸，控制温度为65℃，加入完毕后保温反应6小时；反应液固液分离，分离后固体为甲酸钠。
[0047]
本发明提供的三氟乙酰乙酸乙酯烯醇钠盐溶于反应溶剂，形成三氟乙酰乙酸乙酯烯醇钠盐溶液后滴加改性甲酸。
[0048]
本发明提供的反应溶剂为低沸点有机溶剂，选自醇类、酯类或卤代烃中至少一种。
[0049]
本发明提供的反应溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、改性甲酸乙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷或二氯乙烷中至少一种。
[0050]
本发明提供的改性甲酸与三氟乙酰乙酸乙酯烯醇钠盐的摩尔比为2:1。
[0051]
本发明提供的反应液固液分离，分离后固体为甲酸钠包括：
[0052]
采用淋洗剂对粗品改性甲酸钠进行淋洗，淋洗液变为无色后停止淋洗，淋洗后固体进行真空减压干燥，获得纯度≥99.0％的甲酸钠；
[0053]
所述淋洗剂为反应溶剂；
[0054]
所述真空减压干燥条件为：
[0055]
温度130℃，真空度-110kpa，时间15小时。
[0056]
如图3所示，本发明提供的乙酸乙酯制备方法如下：
[0057]
s301，乙酸和改性乙醇混匀得到混合液，混合液中加入混合液体积9％的乙酸乙酯酯化酶，混匀，于33℃保温130h；蒸馏提取乙酸乙酯。
[0058]
本发明提供的混合液中的乙酸浓度为4wt％，改性乙醇的体积浓度为25％。
[0059]
本发明提供的混合液中加入混合液体积6％的乙酸乙酯酯化酶；
[0060]
所述的乙酸由下述方法制备而成：于麦芽汁或米曲汁中接种醋酸菌，好氧条件下于36℃保温发酵220h，离心或过滤，得到乙酸溶液。
[0061]
二、应用实施例。为了证明本发明的技术方案的创造性和技术价值，该部分是对权利要求技术方案进行具体产品上或相关技术上的应用实施例。
[0062]
本发明通过甲酸钠制备方法制备的甲酸钠纯度高，从而大大提高制备托法替布中间体的质量；同时，通过乙酸乙酯制备方法制备的乙酸乙酯质量高，从而大大提高制备托法替布中间体的质量。
[0063]
应当注意，本发明的实施方式可以通过硬件、软件或者软件和硬件的结合来实现。硬件部分可以利用专用逻辑来实现；软件部分可以存储在存储器中，由适当的指令执行系统，例如微处理器或者专用设计硬件来执行。本领域的普通技术人员可以理解上述的设备和方法可以使用计算机可执行指令和/或包含在处理器控制代码中来实现，例如在诸如磁盘、cd或dvd-rom的载体介质、诸如只读存储器(固件)的可编程的存储器或者诸如光学或电子信号载体的数据载体上提供了这样的代码。本发明的设备及其模块可以由诸如超大规模集成电路或门阵列、诸如逻辑芯片、晶体管等的半导体、或者诸如现场可编程门阵列、可编程逻辑设备等的可编程硬件设备的硬件电路实现，也可以用由各种类型的处理器执行的软件实现，也可以由上述硬件电路和软件的结合例如固件来实现。
[0064]
三、实施例相关效果的证据。本发明实施例在研发或者使用过程中取得了一些积极效果，和现有技术相比的确具备很大的优势，下面内容结合试验过程的数据、图表等进行描述。
[0065]
本发明通过甲酸钠制备方法制备的甲酸钠纯度高，从而大大提高制备托法替布中间体的质量；同时，通过乙酸乙酯制备方法制备的乙酸乙酯质量高，从而大大提高制备托法替布中间体的质量。
[0066]
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种托法替布中间体的制备方法，其特征在于，所述托法替布中间体的制备方法包括以下步骤：步骤一，使用精密天平称取足够的乙醇，使得溶液的质量分数为75％；加入足够的水；将足够的水加入容器中，使得溶液的体积为所需的总体积；搅拌均匀；将乙醇倒入水中，并搅拌均匀；搅拌后，获得75％乙醇水溶液；步骤二，将化合物a、甲酸钠、钯碳和乙醇水溶液进行脱苄反应，所得反应液加入四氢呋喃行萃取；萃取后加入乙酸乙酯进行结晶，并干燥，得到托法替布中间体；所述化合物a、甲酸钠和钯碳的质量比为1:2:0.2；所述化合物a和托法替布中间体的结构式如下：2.如权利要求1所述托法替布中间体的制备方法，其特征在于，所述甲酸钠制备方法如下：(1)三氟乙酰乙酸乙酯烯醇钠盐溶液中加入改性甲酸，控制温度为65℃，加入完毕后保温反应6小时；反应液固液分离，分离后固体为甲酸钠。3.如权利要求2所述托法替布中间体的制备方法，其特征在于，所述三氟乙酰乙酸乙酯烯醇钠盐溶于反应溶剂，形成三氟乙酰乙酸乙酯烯醇钠盐溶液后滴加改性甲酸。4.如权利要求2所述托法替布中间体的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为低沸点有机溶剂，选自醇类、酯类或卤代烃中至少一种。5.如权利要求4所述托法替布中间体的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、改性甲酸乙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷或二氯乙烷中至少一种。6.如权利要求4所述托法替布中间体的制备方法，其特征在于，所述改性甲酸与三氟乙酰乙酸乙酯烯醇钠盐的摩尔比为2:1。7.如权利要求4所述托法替布中间体的制备方法，其特征在于，所述反应液固液分离，分离后固体为甲酸钠包括：采用淋洗剂对粗品改性甲酸钠进行淋洗，淋洗液变为无色后停止淋洗，淋洗后固体进行真空减压干燥，获得纯度≥99.0％的甲酸钠；所述淋洗剂为反应溶剂；所述真空减压干燥条件为：温度130℃，真空度-110kpa，时间15小时。8.如权利要求1所述托法替布中间体的制备方法，其特征在于，所述乙酸乙酯制备方法如下：
1)乙酸和改性乙醇混匀得到混合液，混合液中加入混合液体积9％的乙酸乙酯酯化酶，混匀，于33℃保温130h；蒸馏提取乙酸乙酯。9.如权利要求8所述托法替布中间体的制备方法，其特征在于，所述混合液中的乙酸浓度为4wt％，改性乙醇的体积浓度为25％。10.如权利要求8所述托法替布中间体的制备方法，其特征在于，所述混合液中加入混合液体积6％的乙酸乙酯酯化酶；所述的乙酸由下述方法制备而成：于麦芽汁或米曲汁中接种醋酸菌，好氧条件下于36℃保温发酵220h，离心或过滤，得到乙酸溶液。

技术总结
本发明属于托法替布中间体的制备技术领域，公开了一种托法替布中间体的制备方法，本发明使用精密天平称取足够的乙醇，使得溶液的质量分数为75％；加入足够的水；将足够的水加入容器中，使得溶液的体积为所需的总体积；搅拌均匀；将乙醇倒入水中，并搅拌均匀；搅拌后，获得75％乙醇水溶液；将化合物A、甲酸钠、钯碳和乙醇水溶液进行脱苄反应，所得反应液加入四氢呋喃行萃取；萃取后加入乙酸乙酯进行结晶，并干燥，得到托法替布中间体。本发明通过甲酸钠制备方法制备的甲酸钠纯度高，从而大大提高制备托法替布中间体的质量；同时，通过乙酸乙酯制备方法制备的乙酸乙酯质量高，从而大大提高制备托法替布中间体的质量。高制备托法替布中间体的质量。高制备托法替布中间体的质量。


技术研发人员：杨博 万文强 何军 魏立立 何想明 周海明
受保护的技术使用者：甘肃皓天科技股份有限公司
技术研发日：2023.06.25
技术公布日：2023/9/20