体温降低剂、体温上升抑制剂、体温降低用食品组合物和体温上升抑制用食品组合物

1.本发明涉及体温降低剂、体温上升抑制剂、体温降低用食品组合物和体温上升抑制用食品组合物。2.本技术要求基于2021年2月15日向日本技术的特愿2021-21815号的优先权，并且该申请的全部内容以引用的方式并入本技术的说明书中。
背景技术：
：：3.体温的过度上升会增加中暑的风险。为了防止中暑，目前通过冰浆饮料、穿冰背心、运动前的身体冷却(预冷却)等来抑制体温的上升，但效果有限。其理由在于从体外的物理冷却效果只能作用于体表附近的部分，由于体内持续发热，无法抑制深部体温的上升。4.乳清酸为合成嘧啶核苷酸的前体物质，包含于牛奶等乳制品中。乳清酸难溶于水，已知将乳清酸用作不易沉淀的饮料的制造方法(专利文献1等)。此外，乳清酸还用于以滋养强壮、促进肝功能、美容效果等为目的的第二类药品、第三类药品、准药品(quasi-drug)、保健食品等。5.已知乳清酸具有心肌保护作用(非专利文献1)、尿酸值降低作用(专利文献2)、减少耗氧量和能量消耗的作用(专利文献3)、耐力提高作用(专利文献4)等。关于乳清酸与体温的关系，非专利文献2中公开了即使对大鼠给药乳清酸，也不会降低体温，尚不知晓乳清酸会使哺乳动物的体温降低。6.(现有技术文献)7.(专利文献)8.专利文献1：国际公开第2015/029368号9.专利文献2：日本特开2011-98896号公报10.专利文献3：日本特开2012-246280号公报11.专利文献4：日本特开2011-136907号公报12.(非专利文献)13.非专利文献1：m.loffler,e.a.carrey,e.zameitat,journalofgeneticsandgenomics,volume42,issue5,20may2015pages207-21914.非专利文献2：t.a.bal'magiya,g.a.antonova&n.a.khodorova,bulletinofexperimentalbiologyandmedicine,volume79(3),pages238-240,1975技术实现要素：15.(发明所要解决的问题)16.作为现有的抑制高体温的方法而广为人知的、穿冰背心、预冷却和冰浆饮料等外部冷却存在需要专用的器具且穿着该器具会妨碍活动、还需要大量的水、但冷却效果无法作用于体内深处、无法持续等问题。17.本发明的目的在于提供不需要器具、内部自发且持续地降低体温、可以抑制体温的过度上升的体温降低剂、体温上升抑制剂、体温降低用食品组合物和体温上升抑制用食品组合物。18.(解决问题所采用的措施)19.本发明人发现乳清酸具有降低静息时的深部体温、抑制运动时的体温的过度上升的效果，可以用作体温降低剂、体温上升抑制剂、体温降低用食品组合物和体温上升抑制用食品组合物，从而完成了本发明。20.即，本发明包括以下方式。21.[1]一种体温降低剂，其中，将选自由乳清酸、乳清酸的衍生物和它们的盐组成的组中的至少一个物质作为有效成分而含有。[0022][2]根据[1]所述的体温降低剂，其中，所述体温为深部体温。[0023][3]根据[1]或[2]所述的体温降低剂，其中，所述乳清酸为自由体的乳清酸。[0024][4]一种体温上升抑制剂，其中，将选自由乳清酸、乳清酸的衍生物和它们的盐组成的组中的至少一个物质作为有效成分而含有。[0025][5]根据[4]所述的体温上升抑制剂，其中，所述体温为深部体温。[0026][6]根据[4]或[5]所述的体温上升抑制剂，其中，所述乳清酸为自由体的乳清酸。[0027][7]一种体温降低用食品组合物，其中，将选自由乳清酸、乳清酸的衍生物和它们的盐组成的组中的至少一个物质作为有效成分而含有。[0028][8]一种体温上升抑制用食品组合物，其中，将选自由乳清酸、乳清酸的衍生物和它们的盐组成的组中的至少一个物质作为有效成分而含有。[0029][9]根据[7]或[8]所述的食品组合物，其中，所述体温为深部体温。[0030][10]根据[7]～[9]中任一项所述的食品组合物，其中，所述乳清酸为自由体的乳清酸。[0031](发明的效果)[0032]根据本发明，可以提供不需要器具、内部自发且持续地降低体温、可以抑制体温的过度上升的体温降低剂、体温上升抑制剂、体温降低用食品组合物和体温上升抑制用食品组合物。附图说明[0033]图1示出赋形剂(vehicle)给药组、乳清酸30mg/kg给药组和乳清酸300mg/kg给药组的、静息时的深部体温的推移。图中，“***”示出相对于赋形剂给药组，乳清酸300mg/kg给药组的p值不到0.1％，“$$”示出相对于乳清酸30mg/kg给药组，乳清酸300mg/kg给药组的p值不到1％，“$$$”示出相对于乳清酸30mg/kg给药组，乳清酸300mg/kg给药组的p值不到0.1％。[0034]图2示出赋形剂给药组、乳清酸30mg/kg给药组和乳清酸300mg/kg给药组的、静息时的心率的推移。[0035]图3示出赋形剂给药组、乳清酸30mg/kg给药组和乳清酸300mg/kg给药组的、静息时的热产生量的推移。图中，“*”示出相对于赋形剂给药组，乳清酸300mg/kg给药组的p值不到5％。[0036]图4示出赋形剂给药组、乳清酸30mg/kg给药组和乳清酸300mg/kg给药组的、静息时的自发活动量。[0037]图5示出赋形剂给药组和乳清酸300mg/kg给药组的运动时和运动后的深部体温的推移。图中，“锻炼”示出进行跑步机运动的时间(分)。图中，“*”示出相对于赋形剂给药组，乳清酸300mg/kg给药组的p值不到5％。[0038]图6示出赋形剂给药组和乳清酸300mg/kg给药组的运动时和运动后的心率的推移。图中，“锻炼”示出进行跑步机运动的时间(分)。图中，“*”示出相对于赋形剂给药组，乳清酸300mg/kg给药组的p值不到5％。[0039]图7示出赋形剂给药组和乳清酸300mg/kg给药组的运动时和运动后的热产生量的推移。图中，“锻炼”示出进行跑步机运动的时间(分)。图中，“*”示出相对于赋形剂给药组，乳清酸300mg/kg给药组的p值不到5％。[0040]图8示出赋形剂给药组和乳清酸300mg/kg给药组的运动经济性。图中，“**”示出相对于赋形剂给药组，乳清酸300mg/kg给药组的p值不到1％。具体实施方式[0041][体温降低剂和体温上升抑制剂][0042]本发明的体温降低剂将从由乳清酸、乳清酸的衍生物和它们的盐(以下，存在将它们总称为“乳清酸类”的情形)组成的组中选择的至少一个物质作为有效成分而含有。[0043]本发明的体温上升抑制剂将从由乳清酸类组成的组中选择的至少一个物质作为有效成分而含有。[0044]在本发明中，乳清酸也被称为尿嘧啶6-羧酸。本发明中的乳清酸包括自由态(游离态)的乳清酸和乳清酸水合物中的任何一种，但优选的为自由态(游离态)的乳清酸。[0045]在本发明中，乳清酸的衍生物可以从乳清酸衍生，且只要具有体温降低效果和体温上升抑制效果便没有特别限制，例如，可以举出二氢乳清酸、乳清苷酸、乳清苷、尿嘧啶、尿苷、尿苷单磷酸(ump)、尿苷二磷酸(udp)、尿苷三磷酸(utp)、脱氧尿苷、脱氧尿苷单磷酸(dump)、脱氧尿苷二磷酸(dudp)、脱氧尿苷三磷酸(dutp)、胸腺嘧啶、5-甲基尿苷、5-甲基尿苷单磷酸(tmp)、5-甲基尿苷二磷酸(tdp)、5-甲基尿苷三磷酸(ttp)、胸苷、胸苷一磷酸(dtmp)、胸苷二磷酸(dtdp)、胸苷三磷酸(dttp)、胞嘧啶、胞苷、胞苷一磷酸(cmp)、胞苷二磷酸(cdp)、和胞苷三磷酸(ctp)、脱氧胞苷、脱氧胞苷单磷酸(dcmp)、脱氧胞苷二磷酸(dcdp)、脱氧胞苷三磷酸(dctp)等，优选的是在体内从乳清酸代谢的尿苷单磷酸(ump)、尿嘧啶、尿苷、胞苷等。此外，也可以将包含含有如上所述的嘧啶的核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸的rna、dna用作本发明中的乳清酸的衍生物来源。[0046]在本发明中，乳清酸的盐、乳清酸衍生物的盐中的盐优选为可以用于食品或者医药品的盐，可举出例如钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；锌盐等重金属盐；铵盐；精氨酸等碱性氨基酸盐；三乙胺盐等胺盐；胆碱盐；肉碱盐；肌酸盐等。[0047]本发明中的乳清酸类可以使用市售的乳清酸类，或者，也可以通过使用引入了嘧啶营养缺陷型、嘧啶类似物抗性突变的各种微生物的发酵方法，来在培养液中生成积累(例如，参照日本特许第2927882号公报)，并使用例如沉淀法、使用离子交换树脂、活性炭等的色谱法等通常的提纯方法，来从上述培养物、含有乳清酸的乳清等中提纯、提取而得到本发明中使用的乳清酸类。[0048]在本发明中，体温可以是作为身体表面的温度的皮肤温度，也可以是作为脑、内脏等身体内部温度的深部体温，本发明的体温降低剂可以降低深部体温、即不受外部环境影响的准确的体温。此外，本发明的体温上升抑制剂可以抑制该深部体温的上升。[0049]本发明的体温降低剂降低静息时的体温。通过本发明的体温降低剂，可以降低静息时的体温，因此，例如，可以用于对严重脑损伤疾病(头部外伤、脑血管障碍、心脏骤停后综合征等)患者进行主动将深部体温降低至32～34℃的治疗法(亚低温治疗法)。亚低温治疗法为通过降低脑的代谢来使脑保护成为可能从而最大限度地抑制二次脑损伤的治疗方法。例如，静息时的体温降低作用可以在脑卒中发作后保护神经。通常认为脑温每下降1℃，脑代谢便下降约7％，针对心脏骤停后综合征的亚低温治疗为世界公认的标准的治疗方法。[0050]此外，本发明的体温降低剂降低静息时的体温，但也可以用于使身体维持健康的状态，例如，可以用于需要在维持健康的状态的同时抑制体温上升的情况。更进一步地，未来有望用于冬眠、延长寿命。[0051]本发明的体温降低剂中的体温降低作用可以通过测定静息时的深部体温的方法来测定。静息时的深部体温可以通过公知的方法来测定，例如可以以在takahashi等人的论文(nature583:109-114,2020)等中记载的方法为基准来测定。具体地，可以如下所述般进行测定。[0052]使用trm54p大鼠用遥测系统(kahasciences公司制)和smartpad(tr181：kahascience公司制)来测定静息时的深部体温并对其进行数字化。将trm54p大鼠用遥测系统的本体置于实验动物的腹腔内而进行测定。实验均在光照期间进行，实验当天大鼠在试验开始2小时前禁食，以消除食物所引起的热产生的影响。测定20分钟的静息时的深部体温后，腹腔内给药药剂(乳清酸类)或者赋形剂，并测定120分钟的深部体温。[0053]在静息时的深部体温比没有给药乳清酸类的情况低的情况下，可以判定为具有体温降低作用。[0054]本发明的体温上升抑制剂降低运动时的体温。通过本发明的体温上升抑制剂，可以降低运动时的体温，因此，例如，可以抑制马拉松等长时间持久运动时的体温上升，可以提高长时间持久运动能力。此外，本发明的体温上升抑制剂可以抑制体温的过度上升，因此，可以用于预防、治疗中暑等体温的过度上升所引起的疾病。[0055]本发明的体温上升抑制剂中的体温上身抑制作用可以通过测定运动时的深部体温的方法来测定。运动时的深部体温可以通过公知的方法来测定，例如可以以在takahashi等人的论文(nature583:109-114,2020)等中记载的方法为基准来测定。具体地，可以如下所述般进行测定。[0056]将大鼠置于设有10°倾斜的小动物用跑步机代谢室中，测定20分钟的静息时深部体温后，向腹腔内单次给药药剂(乳清酸类)。给药后置于静息(安静)状态15分钟后，开始运动。以5m/分(min)的行走速度开始运动，花费5分钟增加至20m/分，利用与上述静息时的深部体温的测定方法相同的方法测定深部体温。[0057]与没有给药乳清酸类的情况相比，运动时的深部体温被抑制的情况下，可以判定为具有体温上升抑制作用。[0058]本发明的体温降低剂和体温上升抑制剂可以仅含有乳清酸类，也可以添加药学上允许的通常的载体、抗氧化剂、结合剂、稳定剂、赋形剂、稀释剂、ph缓冲剂、崩解剂、增溶剂、加溶剂、等渗剂等各种调剂用成分。本发明的体温降低剂和体温上升抑制剂的剂型可以是粉剂、颗粒剂、胶囊剂等固体制剂，也可以是溶液剂、乳剂、悬浮剂等液体剂型。[0059]对于本发明的体温降低剂的给药方法，并不做特别的限定，只要可以得到静息时的深部体温的降低效果即可，可以是经口给药，也可以是非经口给药，优选为经口给药。作为非经口给药的方法，可以优选示出经肠给药、血管内给药(优选为静脉内给药)。本发明的体温降低剂的给药量根据症状、剂型、体重等而发生变化，在经口给药的情况下，换算成乳清酸类可以为成人(体重在60kg左右)每天50mg～10g，优选为500mg～3g。[0060]对于本发明的体温上升抑制剂的给药方法，并不做特别的限定，只要可以得到抑制运动时的深部体温的上升的效果即可，可以是经口给药，也可以是非经口给药，优选为经口给药。作为非经口给药的方法，可以优选示出经肠给药、血管内给药(优选为静脉内给药)。本发明的体温上升抑制剂的给药量能够根据症状、剂型、体重等而发生变化，在经口给药的情况下，换算成乳清酸类可以为成人(体重在60kg左右)每天50mg～10g，优选为500mg～3g。[0061]本发明的体温降低剂和体温上升抑制剂的给药对象可以例示为脊椎动物，其中，优选为属于哺乳动物的动物、属于鸟类的动物，其中，进一步优选为人、猴、小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、牛、猪、马、兔、绵羊、山羊、猫、狗、鸡、鹌鹑等，其中更进一步优选为人、家畜、家禽类。[0062][体温降低用食品组合物和体温上升抑制用食品组合物][0063]乳清酸类具有体温降低作用，因此可以作为降低静息时的体温的情况下的体温降低用食品组合物的有效成分而包含于各种食品组合物中。在本发明中，食品组合物不仅包括食品，还包括饮料。[0064]此外，乳清酸类具有体温上升抑制作用，因此可以作为用于预防、治疗、改善运动时的体温上升和中暑等体温上升所引起的疾病、症状的体温上升用食品组合物的有效成分而包含于各种食品组合物中。在本发明中，食品组合物不仅包括食品，还包括饮料。[0065]作为本发明的体温降低用食品组合物和体温上升抑制用食品组合物(以下，总称为本发明的食品组合物)，例如，可以举出各种饮料、酸奶、奶酪、黄油、乳酸菌发酵产品等各种乳制品、流食、果冻、糖果、软罐头食品、片状糖果(tabletcandy)、曲奇饼(cookie)、长崎蛋糕、面包、饼干(biscuit)等。此外，可以用作保健食品、标出功能性的食品、特殊用途食品、病人用食品、营养辅助食品、补充剂、或者特定保健用食品等。[0066]在本发明的食品组合物中可以适当混合可食用的、碳水化合物、蛋白质、脂质、维生素类、矿物质类、糖(葡萄糖等)、天然或者人工甜味剂、柠檬酸、碳酸水、果汁、稳定剂、保存剂、结合剂、增稠剂、乳化剂等。[0067]可以根据食品组合物的种类、摄入该食品组合物所期待的效果等来适当选择本发明的食品组合物中的乳清酸类的混合量，有效成分的总量为0.0001～100质量％，优选为0.001～100质量％，更优选为0.01～100质量％。[0068]在本发明的食品组合物中，就乳清酸类而言，通常成人(体重在60kg左右)每天可摄入1mg～10g，优选可摄入10mg～5g，更优选可摄入50mg～1g。摄入次数没有限制，优选1天1～3次，可以根据需要来增减摄入次数。此外，虽然会根据本发明的食品组合物的形态而不同，但“每天”的摄入量是指示出的1天的摄入基准量、通常一次消费的喝完型饮料的情况下1瓶所含有的量。[0069]上述食品组合物可以是带有标上体温降低作用和/或体温上升抑制作用的标签的食品组合物。作为带有标上体温上升抑制作用的标签的食品组合物，例如，举出带有标上运动时的体温上升抑制作用的标签的、带有标上预防和/或者治疗中暑等体温上升所引起的疾病等作用的标签的食品组合物。[0070]【实施例】[0071]以下，通过实施例来详细地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。[0072][实施例一](乳清酸对于静息时的深部体温的效果)[0073]使用10周龄的雄性维斯塔尔(wistar)大鼠，设置到实验日为止为期一周的预备饲育期。将实验时的室温维持在室内温度22±2℃。[0074]预备饲育后将测定体温的遥测装置(trm54p、kahasciences公司制)置于腹腔内，设置各一周的恢复期和驯化期。腹腔内给药乳清酸300mg/kg，或者腹腔内给药乳清酸30mg/kg、赋形剂(1％羧甲基纤维素)，研究对于静息时的深部体温的效果。在测定中，除了测定深部体温和心率外，还使用呼吸气体分析仪(商品名：同流速实验动物监测系统(oxymaxequalflowsystem)，哥伦布仪器公司制)来测定氧气、二氧化碳的摄入量，并计算出呼吸交换率(respiratoryexchangeratio，也被称为rer)和热产生量。此外，使用红外光束传感器(商品名：光束传感器式自发运动量测定装置，panlab公司制)来测定自发活动量。[0075]此外，在实验中，大鼠在实验开始2小时前禁食，测定20分钟的静息时深部体温后，腹腔内给药乳清酸或者赋形剂，测定至2小时后。使用自由体(游离体)的乳清酸。图1示出深部体温的推移，图2示出心率的推移，图3示出热产生量的推移。图4示出自发活动量。[0076]如图1和图3所示，仅在乳清酸300mg给药组中深部体温和热产生量明显降低，深部体温降低与浓度有关。此时各组之间的室温和自发活动量没有差异，因此没有除乳清酸给药外的对于深部体温的影响因素。[0077]另一方面，乳清酸给药组中的收缩压、舒张压、平均血压(未图示)明显升高，心率如图2所示般没有变化。以代谢为主的热产生的抑制和末梢血管扩张所导致的散热增加引起大鼠的深部体温的降低。从散热增加的情况下的血压降低、通过呼吸气体分析仪来测定出的热产生量降低可知，在乳清酸所引起的深部体温的降低效果中，热产生的抑制做出更大的贡献。[0078]静息时的心率用作活动量、热产生量的指标。心率的值也示出乳清酸所引起的深部体温的降低是一种与活动量无关的体温降低效果。[0079]从本实施例的结果可知，乳清酸具有抑制热产生，降低深部体温的效果。[0080][实施例二](乳清酸对于运动时的深部体温的效果)[0081]使用10周龄的雄性维斯塔尔(wistar)大鼠，设置到实验日为止为期一周的预备饲育期。将实验时的室温维持在室内温度22±2℃。[0082]预备饲育后将测定体温的遥测装置(商品名：trm54p、kahasciences公司制)置于腹腔内，在为期一周的恢复期后进行行走实验。[0083]此外，在实验中，在静息状态下腹腔内给药乳清酸300mg/kg、或者赋形剂(生理盐水)后，进行30分钟的跑步机运动(20m/分)，测定至运动结束后1小时。测定项目为深部体温、血压、心率和呼吸气体代谢。根据得到的氧、二氧化碳摄入量来计算出运动经济性。使用自由体(游离体)的乳清酸。图5示出深部体温的推移，图6示出心率的推移，图7示出热产生量的推移。图8示出运动经济性。[0084]如图5、图7和图8所示，乳清酸300mg/kg的腹腔内给药在提高运动经济性的同时，降低热产生量，抑制运动时的深部体温的过度上升。根据该结果可知，乳清酸抑制深部体温的上升，延长深部体温达到40℃的时间，由此可以提高持久性表现。实际上，作为持久性运动的相对强度的指标的运动时的心率如图6所示般明显降低，由此可知相比于赋形剂组，乳清酸给药组可能具有使运动相对轻松的效果。[0085]从本实施例的结果可知，乳清酸具有提高运动经济性、抑制运动时的深部体温上升的效果。[0086](产业上的可利用性)[0087]本发明的将从由乳清酸、乳清酸的衍生物和它们的盐组成的组中选择的至少一个物质作为有效成分而含有的体温降低剂、体温降低用食品组合物、体温上升抑制剂和体温上升抑制用食品组合物可以内部自发且持续地降低体温并可以抑制体温的过度上升，因此，可以用于需要冷却脑的紧急医疗的现场、抑制长时间持久运动时的体温的上升、预防、治疗中暑等过度的高体温所引起的疾病。当前第1页12当前第1页12
技术特征：
1.一种体温降低剂，其中，将选自由乳清酸、乳清酸的衍生物和它们的盐组成的组中的至少一个物质作为有效成分而含有。2.根据权利要求1所述的体温降低剂，其中，所述体温为深部体温。3.根据权利要求1或2所述的体温降低剂，其中，所述乳清酸为自由体的乳清酸。4.一种体温上升抑制剂，其中，将选自由乳清酸、乳清酸的衍生物和它们的盐组成的组中的至少一个物质作为有效成分而含有。5.根据权利要求4所述的体温上升抑制剂，其中，所述体温为深部体温。6.根据权利要求4或5所述的体温上升抑制剂，其中，所述乳清酸为自由体的乳清酸。7.一种体温降低用食品组合物，其中，将选自由乳清酸、乳清酸的衍生物和它们的盐组成的组中的至少一个物质作为有效成分而含有。8.一种体温上升抑制用食品组合物，其中，将选自由乳清酸、乳清酸的衍生物和它们的盐组成的组中的至少一个物质作为有效成分而含有。9.根据权利要求7或8所述的食品组合物，其中，所述体温为深部体温。10.根据权利要求7至9中任一项所述的食品组合物，其中，所述乳清酸为自由体的乳清酸。

技术总结
本发明涉及将从由乳清酸、乳清酸的衍生物和它们的盐组成的组中选择的至少一个物质作为有效成分而含有的体温降低剂、体温上升抑制剂、体温降低用食品组合物和体温上升抑制用食品组合物。品组合物。品组合物。


技术研发人员：征矢英昭 柴崎琢哉
受保护的技术使用者：国立大学法人筑波大学
技术研发日：2022.02.14
技术公布日：2023/10/6