一种2-氨乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐的制备方法与流程

1.本发明属于有机合成、精细化学品领域，尤其是涉及一种氟吡菌酰胺中间体2-氨乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐的制备方法。


背景技术：

2.氟吡菌酰胺是由拜耳发现并开发、于2009年首次报道的吡啶乙基苯甲酰胺类杀菌剂。自2012年德国拜耳上市至今，已在全球包括中国、美国、欧盟、澳大利亚、土耳其、罗马尼亚、智利、墨西哥等国家登记和上市，主要应用于大田作物、蔬菜、花卉、草坪、瓜果、烟草等多种作物田。2003年，拜耳作物科学公司申请了关于氟吡菌酰胺的化合物专利，在中国的化合物专利保护至2023年8月7日。
3.目前文献中关于2-氨乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐的合成方法主要有：
4.专利文献wo2004016088以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶和氰基乙酸乙酯为起始原料，经四步化学反应制得2-乙胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐。其反应路线长，且氰基还原水解不彻底容易产生杂质不易除去，导致产品品质在95％以下。以上反应式为：
5.

技术实现要素：

6.有鉴于此，本发明旨在提出一种2-氨乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐的制备方法，制备工艺简单、反应收率高，产品纯度高。
7.为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
8.一种2-氨乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：s1：2-乙酰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶与羟胺在溶液中，碱性条件下，与对甲苯磺酰氯反应得到1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基氨对甲苯磺酸酯；
9.s2：1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基氨对甲苯磺酸酯在溶液中低温下，碱性条件下反应得到2-氨基-1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)乙酮；
10.s3：2-氨基-1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)乙酮在溶液中，在催化剂作用下经还原剂还原，最后成盐得到2-氨乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐上述三个步骤的反应式为：
11.12.所述步骤s1还包括2-乙酰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，羟胺，在第一阶段溶剂中，与第一阶段碱性物质在室温搅拌一段时间，升温至回流反应，过滤，滤饼进行水洗，冲洗得到1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇肟，加入第二阶段溶剂和第二阶段碱性物质，加热条件下与对甲苯磺酰氯反应完全后，加入水，有机相回收溶剂，降温过滤真空干燥得到1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基氨对甲苯磺酸酯；
13.所述步骤s2还包括步骤s1得到的1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基氨对甲苯磺酸酯，在溶剂中降温，与碱性物质反应完毕后，加入二氯甲烷，用醋酸水溶液洗涤有机相，回收溶剂，降温、过滤、真空干燥得到2-氨基-1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)乙酮；
14.所述步骤s3还包括步骤s2得到的2-氨基-1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)乙酮在溶剂中与还原剂在一定温度内，在催化剂存在下反应完全，滴入硫酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，取有机相加入盐酸，过滤得到2-氨乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐。
15.所述步骤s1中的羟胺包括盐酸羟胺、硫酸羟胺、羟胺水溶液、硝酸羟胺、磷酸羟胺中的一种，优选的，羟胺为盐酸羟胺。
16.所述步骤s1中第一阶段溶剂和第二阶段溶剂包括醇类、酯类、卤代烷、醚类、酰胺类中的一种或多种；
17.第一阶段溶剂优选为醇类，优选为乙醇水溶液；
18.第二阶段溶剂优选卤代烷，优选为二氯甲烷。
19.所述步骤s1中第一阶段碱性物质和第二阶段碱性物质包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、异丙胺、甲胺水溶液中的一种或多种，优选的，第一阶段碱性物质为氢氧化钠；第二阶段碱性物质为甲胺水溶液，优选的，甲胺水溶液为40％甲胺溶液。
20.所述步骤s1中原料摩尔配比为：2-乙酰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶：羟胺：第一阶段碱性物质：第一阶段溶剂：对甲苯磺酰氯：第二阶段碱性物质：第二阶段溶剂＝1:(1-2):(1-2):(20-40):(1-1.5):(1-1.5):(30-50)；
21.最优配比为：2-乙酰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶：羟胺：氢氧化钠：乙醇水：对甲苯磺酰氯：甲胺水溶液：第二阶段溶剂＝1:1.5:1.6:30:1.2:1.3:41；
22.所述步骤s2中，溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺中的一种或两种；优选的，溶剂为异丙醇；
23.所述步骤s2中的碱性物质包括氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾中的一种或两种；
24.优选的，碱性物质为异丙醇钾；
25.所述步骤s2中在溶剂中降温至-5℃；
26.所述步骤s2中，原材料摩尔比为：1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基氨对甲苯磺酸酯：碱性物质：溶剂＝1:(1-2):(15-30)，优选比例为：1:1.5:20。
27.所述步骤s3中溶剂包括乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯中的一种或多种，优选的，溶剂为二氯甲烷。
28.所述步骤s3中的还原剂包括硼氢化钠、四氢铝锂、三甲基氯硅烷、氢气、锌汞齐中的一种或多种，优选的，还原剂为三甲基氯硅烷；
29.所述步骤s3中，催化剂包括三氟乙酸、乙酸、钯碳、乙酸酐、三氟丙酸、三氟化硼乙醚、三氟化硼丁醚等中的一种，优选的，催化剂为三氟化硼乙醚。
5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇肟，直接加入三口瓶中，加入350g二氯甲烷12g 40％甲胺水溶液，升温至50℃，分两批加入20.9g对甲苯磺酰氯，至原料反应完全后，加入300ml水，分层，100ml水洗三次，取有机相，回收50％溶剂，降温至0℃，析出固体，搅拌1h后，过滤，少量溶剂冲洗滤饼，真空干燥得到1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基氨对甲苯磺酸酯36.9g，收率94.13％。
42.步骤2将35g 1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基氨对甲苯磺酸酯，加入到三口瓶中，加入140g异丙醇，降温至-5℃，分批加入3批加入18g异丙醇钾，保持反应温度不超过10℃。反应完毕后，向反应液加入500ml二氯甲烷，搅拌1小时后，分层，取二氯甲烷层，130毫升10％醋酸水溶液洗涤两次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸出50％溶剂，降温、过滤、真空干燥得到2-氨基-1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)乙酮18.7g，收率88.08％。
43.步骤3将18g 2-氨基-1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)乙酮加入到三口瓶中，加入190g二氯甲烷，26g三甲基氯硅烷，于10-25℃内，滴加34g三氟化硼乙醚溶液，滴加完毕后保持此温度下反应，至原料反应完全，滴入63g10％的硫酸氢钠水溶液，滴加完毕后，加入350ml乙酸乙酯，萃取有机相，之后加入18ml盐酸，过滤、乙酸乙酯冲洗2-氨乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐18.6g，收率88.57％，液相含量99.12％。
44.实施例3
45.步骤1室温下向反应瓶中加入22.3g 2-乙酰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，14.5g硝酸羟胺，180g 90％乙醇水溶液，之后分两批加入8g氢氧化钠，室温搅拌1h时后，升温至回流反应，析出白色固体。过滤，滤液回收可套用。滤饼水洗，50％乙醇水冲洗，抽干得到1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇肟，直接加入三口瓶中，加入400g二氯甲烷11g 40％甲胺水溶液，升温至50℃，分两批加入21g对甲苯磺酰氯，至原料反应完全后，加入300ml水，分成，100ml水洗三次，取有机相，回收50％溶剂，降温至0℃，析出固体，搅拌1h后，过滤，少量溶剂冲洗滤饼，真空干燥得到1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基氨对甲苯磺酸酯36.8g，收率93.87％。
46.步骤2将35g 1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基氨对甲苯磺酸酯，加入到三口瓶中，加入107g乙醇，降温至-5℃，分批加入3批加入12g乙醇钾，保持反应温度不超过5℃。反应完毕后，向反应液加入500ml二氯甲烷，搅拌1小时后，分层，取二氯甲烷层，100毫升10％醋酸水溶液洗涤两次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸出50％溶剂，降温、过滤、真空干燥得到2-氨基-1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)乙酮16.4g，收率77.25％。
47.步骤3向三口瓶中加入80g四氢呋喃，冰浴降温至0℃加入4g四氢铝锂，将16g 2-氨基-1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)乙酮分4批加入到反应液中，维持反应温度不超过5℃，至原料反应完全，将反应液滴入500ml冰水中，滴加完毕，过滤，滤饼加入到50ml乙酸乙酯中，滴入9g盐酸，10℃以下搅拌2h，过滤得到2-氨乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐12.5g，收率71.47％，液相含量98.35％。
48.以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种2-氨乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：s1：2-乙酰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶与羟胺在溶液中，碱性条件下与对甲苯磺酰氯反应得到1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基氨对甲苯磺酸酯；s2：1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基氨对甲苯磺酸酯在溶液中低温下，碱性条件下反应得到2-氨基-1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)乙酮；s3：2-氨基-1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)乙酮在溶液中，在催化剂作用下经还原剂还原，最后成盐得到2-氨乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐。2.根据权利要求1所述的一种2-氨乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤s1还包括2-乙酰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，羟胺，在第一阶段溶剂中，与第一阶段碱性物质在室温搅拌一段时间，升温至回流反应，过滤，滤饼进行水洗，冲洗得到1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇肟，加入第二阶段溶剂和第二阶段碱性物质，加热条件下与对甲苯磺酰氯反应完全后，加入水，有机相回收溶剂，降温过滤真空干燥得到1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基氨对甲苯磺酸酯；所述步骤s2还包括步骤s1得到的1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基氨对甲苯磺酸酯，在溶剂中降温，与碱性物质反应完毕后，加入二氯甲烷，用醋酸水溶液洗涤有机相，回收溶剂，降温、过滤、真空干燥得到2-氨基-1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)乙酮；所述步骤s3还包括步骤s2得到的2-氨基-1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)乙酮在溶剂中与还原剂在一定温度内，在催化剂存在下反应完全，滴入硫酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，取有机相加入盐酸，过滤得到2-氨乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐。3.根据权利要求1或2任一项所述的一种2-氨乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤s1中的羟胺包括盐酸羟胺、硫酸羟胺、羟胺水溶液、硝酸羟胺、磷酸羟胺中的一种，优选的，羟胺为盐酸羟胺。4.根据权利要求2所述的一种2-氨乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤s1中第一阶段溶剂和第二阶段溶剂包括醇类、酯类、卤代烷、醚类、酰胺类中的一种或多种；第一阶段溶剂优选为醇类，优选为乙醇水溶液；第二阶段溶剂优选卤代烷，优选为二氯甲烷。5.根据权利要求1或2所述的一种2-氨乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤s1中第一阶段碱性物质和第二阶段碱性物质包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、异丙胺、甲胺水溶液中的一种或多种；优选的，第一阶段碱性物质为氢氧化钠；第二阶段碱性物质为甲胺水溶液，优选的，甲胺水溶液为40％甲胺溶液。6.根据权利要求2所述的一种2-氨乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤s1中原料摩尔配比为：2-乙酰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶：羟胺：第一阶段碱性物质：第一阶段溶剂：对甲苯磺酰氯：第二阶段碱性物质：第二阶段溶剂＝1:(1-2):(1-2):(20-40):(1-1.5):(1-1.5):(30-50)；最优配比为：2-乙酰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶：羟胺：氢氧化钠：乙醇水；对甲苯磺酰
氯：甲胺水溶液：二氯甲烷＝1:1.5:1.6:30:1.2:1.3:41。7.根据权利要求2所述的一种2-氨乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤s2中，溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺中的一种或两种；优选的，溶剂为异丙醇；所述步骤s2中的碱性物质包括氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾中的一种或两种；优选的，碱性物质为异丙醇钾；所述步骤s2中在溶剂中降温至-5℃；所述步骤s2中，原材料摩尔比为：1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基氨对甲苯磺酸酯：碱性物质：溶剂＝1:(1-2):(15-30)，优选比例为：1:1.5:20。8.根据权利要求2所述的一种2-氨乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤s3中溶剂包括乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯中的一种或多种，优选的，溶剂为二氯甲烷。9.根据权利要求2所述的一种2-氨乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤s3中的还原剂包括硼氢化钠、四氢铝锂、三甲基氯硅烷、氢气、锌汞齐中的一种或多种，优选的，还原剂为三甲基氯硅烷；所述步骤s3中，催化剂包括三氟乙酸、乙酸、钯碳、乙酸酐、三氟丙酸、三氟化硼乙醚、三氟化硼丁醚等中的一种，优选的，催化剂为三氟化硼乙醚。10.根据权利要求2所述的一种2-氨乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤s3中，原料摩尔比为：2-氨基-1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)乙酮：还原剂：催化剂:溶剂＝1:(1-5):(1-4):(20-40)，优选的，2-氨基-1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)乙酮:三甲基氯硅烷:三氟化硼乙醚:溶剂＝1:3:2:30；优选的，所述步骤s4中2-氨基-1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)乙酮在溶剂中与还原剂10-25℃内，在催化剂存在下反应完全。

技术总结
本发明提供了一种2-氨乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：S1：2-乙酰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶与羟胺在溶液中，碱性条件下与对甲苯磺酰氯反应得到1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基氨对甲苯磺酸酯；S2：1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基氨对甲苯磺酸酯在溶液中低温下，碱性条件下反应得到2-氨基-1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)乙酮；S3：2-氨基-1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)乙酮在溶液中，在催化剂作用下经还原剂还原，最后成盐得到2-氨乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐。本发明有益效果：三步总收率82％，产品纯度大于99％，所用溶剂可回收套用，反应路线短，反应收率高，产品纯度高，无特殊工艺，可进行工业化推广。进行工业化推广。


技术研发人员：栗晓东
受保护的技术使用者：天津均凯农业科技有限公司
技术研发日：2023.06.30
技术公布日：2023/10/8