一种4-乙酰氧基氮杂环丁酮的电解氧化合成方法

1.本发明涉及有机物合成技术领域，具体涉及一种4-乙酰氧基氮杂环丁酮的电解氧化合成方法。


背景技术：

2.培南类药物(carbapenems，又称碳青霉烯类抗生素)问世于20世纪80年代，是一类非典型β-内酰胺类抗生素，是迄今开发的抗菌药物中抗菌谱最广、抗菌作用最强的一类抗生素，具有广谱、强效、细菌耐药发生率低等特点，其在临床治疗严重感染中具有难以替代的作用，成为开发抗感染药物的研究热点。迄今，全球已上市的培南类药物共有7个，按上市年份排列依次为：亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、法罗培南、厄他培南、比阿培南和多尼培南。据业内专家分析，培南类能够在短期内迅速崛起，主要得益于头孢类等上市多年药物带来的耐药性问题。
3.4aa，即(3r，4r)-3-[(r)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮，cas:76855-69-1，结构式如下：
[0004][0005]
4aa是生产一切培南类药物的主要原料。现有技术中，4aa的合成方法有多种。例如日本高砂公司开发的不对称合成方法，其由非手性原料经过六步化学反应最终制得4aa，反应总收率为50％。该路线因为使用了具有高选择性的手性催化剂，所以反应收率比较高，并且立体选择性好，较好地实现了工业化生产(jap.patent appl.jp,03246274,1991-11-01)。另外，中国的健康元公司的合成路线也采用了与高砂公司类似的合成路线，不同之处在于其采用酶还原的方法代替了不对称合成方法(见式1)。
[0006][0007]
式1日本高砂公司和中国健康元公司的4aa合成路线
[0008]
但是上述制备方法中最后一步，都是使用过氧乙酸氧化中间体a6得到4aa，过氧乙酸十分容易爆炸，反应难于控制，危险系数高。同时产品长时间在过氧乙酸中容易产生杂质，影响纯度和收率。


技术实现要素：

[0009]
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种4-乙酰氧基氮杂环丁酮的电解氧化合成方法，合成路线具有绿色高效、原子经济性高等优势，具有一定的实际应用价值。
[0010]
本发明所提供4-乙酰氧基氮杂环丁酮的的电解氧化合成方法，包括以下步骤：
[0011]
s1、将(3r，4r)-3-[(r)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-2-氮杂环丁酮(a6)、乙酸、催化剂、电解质和溶剂混合得到电解液，加入电化学反应装置中，进行电解；
[0012]
s2、分离纯化反应结束后的电解液，获得4-乙酰氧基氮杂环丁酮。
[0013]
在一实施方案中，所述步骤s2具体为：旋蒸反应结束后的电解液，加入乙酸乙酯萃取，用水洗多遍，旋蒸有机相，剩余固体用重结晶溶剂重结晶，获得4-乙酰氧基氮杂环丁酮。
[0014]
在一实施方案中，所述重结晶溶剂为正庚烷、正己烷、石油醚、甲基叔丁基醚和乙醚中任意一种或几种的组合。
[0015]
在一实施方案中，所述催化剂选自乙酸钯、氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、硝酸钯中任意一种或几种的组合。
[0016]
在一实施方案中，所述的电解质选自四丁基六氟磷酸铵、四丁基四氟硼酸铵、四丁基乙酸铵、四丁基碘化铵、乙酸钠中任意一种或几种的组合。
[0017]
在一实施方案中，所述溶剂选自乙腈、氘代乙腈、丁腈、异丁腈中任意一种或几种的组合。
[0018]
在一实施方案中，所述a6与所述溶剂的比例为(0.1mmol-1mmol):1ml。
[0019]
在一实施方案中，所述阳极材料为铂、镍、石墨、碳纤维、碳毡、碳纸、玻碳、泡沫状玻璃碳、导电玻璃中任意一种或几种的组合，优选为石墨；
[0020]
所述阴极材料为铂、镍、石墨、碳纤维、碳毡、碳纸、玻碳、泡沫状玻璃碳、导电玻璃中任意一种或几种的组合，优选为石墨。
[0021]
在一实施方案中，所述阳极材料和所述阴极材料均为石墨。
[0022]
在一实施方案中，电解方式采用恒流电解或者恒压电解；
[0023]
采用恒流电解时，电流密度为0.2ma-1.0ma；
[0024]
采用恒压电解时，电压为2v-5v。
[0025]
有益效果
[0026]
与现有技术相比，本发明的优点在于：
[0027]
1.本发明所提供4-乙酰氧基氮杂环丁酮的的电解氧化合成方法创造性地将中间体a6、乙酸、催化剂、电解质和溶剂配制形成电解液，以乙酸作为反应试剂，并加入电化学反应装置中，进行电解氧化反应。从实验结果可知，4-aa的收率可达89％以上。该反应不需要使用过氧乙酸，反应过程不存在爆炸的风险，便于控制，具有绿色高效、原子经济性高等优势。
[0028]
2.电化学反应装置中电解池的阳性材料和阴性材料均选用石墨，从实验结果可知，4-aa的纯度可达91％以上。
[0029]
3.使用四丁基乙酸铵、乙酸钯和乙腈的组合配制形成电解液，进行电解氧化反应。从实验结果可知，4-aa的纯度可达98％。
具体实施方式
[0030]
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0031]
实施例1
[0032]
将电解质四丁基乙酸铵(600mg,1.99mmo1)、乙酸钯(30mg,0.13mmol)、a6(130mg,0.57mmol)、乙酸(5ml)、乙腈(80ml)，混合得到电解液，加入阳极材料和阴极材料均选用石墨的无隔膜电解池的电化学反应装置中，在25℃下搅拌，0.2ma恒流电解。反应结束后，真空旋蒸溶剂，在真空度小于等于10mbar和水浴温度35℃的条件下，旋蒸0.5小时，剩余物加入50ml的乙酸乙酯，用水洗三遍，真空旋蒸有机相，剩余固体用50ml的正庚烷重结晶，得到157.28mg的4aa，收率96％，纯度98％。
[0033]
实施例2
[0034]
将电解质乙酸钠(530mg,3.89mmo1)、氯化钯(23mg,0.13mmol)、a6(130mg,0.57mmol)、乙酸(5ml)、氘代乙腈(80ml)，混合得到电解液，加入阳极材料和阴极材料均选用石墨的分隔式电解池的电化学反应装置中，在25℃下搅拌，0.5ma恒流电解。反应结束后，真空旋蒸溶剂，在真空度小于等于10mbar和水浴温度35℃的条件下，旋蒸0.5小时，剩余物加入50ml的乙酸乙酯，用水洗三遍，真空旋蒸有机相，剩余固体用50ml的石油醚重结晶，得到152.36mg的4aa，收率93％，纯度98％。
[0035]
实施例3
[0036]
将电解质四丁基六氟磷酸铵(771mg,1.99mmo1)、三(二亚苄基丙酮)二钯(119mg,
0.13mmol)、a6(130mg,0.57mmol)、乙酸(5ml)、丁腈(80ml)，混合得到电解液，加入阳极材料和阴极材料均选用石墨的无隔膜电解池的电化学反应装置中，在25℃下搅拌，1.0ma恒流电解，反应结束后，真空旋蒸溶剂，在真空度小于等于10mbar和水浴温度35℃的条件下，旋蒸0.5小时，剩余物加入50ml的乙酸乙酯，用水洗三遍，真空旋蒸有机相，剩余固体用50ml的乙醚重结晶，得到154.00mg的4aa，收率94％，纯度97％。
[0037]
实施例4
[0038]
将电解质四丁基乙酸铵(600mg,1.99mmo1)、乙酸钯(30mg,0.13mmol)、a6(130mg,0.57mmol)、乙酸(5ml)、乙腈(80ml)，混合得到电解液，加入阳极材料和阴极材料均选用石墨的无隔膜电解池的电化学反应装置中，在25℃下搅拌，2v恒压电解。反应结束后，在真空度小于等于10mbar和水浴温度35℃的条件下，旋蒸0.5小时，剩余物加入50ml的乙酸乙酯，用水洗三遍，真空旋蒸有机相，剩余固体用50ml的正庚烷重结晶，得到145.81mg的4aa，收率89％，纯度95％。
[0039]
实施例5
[0040]
将电解质乙酸钠(530mg,3.89mmo1)、氯化钯(23mg,0.13mmol)、a6(130mg,0.57mmol)、乙酸(5ml)、氘代乙腈(80ml)，混合得到电解液，加入阳极材料和阴极材料均选用石墨的分隔式电解池的电化学反应装置中，在25℃下搅拌，3v恒压电解。反应结束后，在真空度小于等于10mbar和水浴温度35℃的条件下，旋蒸0.5小时，剩余物加入50ml的乙酸乙酯，用水洗三遍，真空旋蒸有机相，剩余固体用50ml的石油醚重结晶，得到147.44mg的4aa，收率90％，纯度93％。
[0041]
实施例6
[0042]
将电解质四丁基六氟磷酸铵(771mg,1.99mmo1)、三(二亚苄基丙酮)二钯(119mg,0.13mmol)、a6(130mg,0.57mmol)、乙酸(5ml)、丁腈(80ml)，混合得到电解液，加入阳极材料和阴极材料均选用石墨的无隔膜电解池的电化学反应装置中，在25℃下搅拌，5v恒压电解，反应结束后，在真空度小于等于10mbar和水浴温度35℃的条件下，旋蒸0.5小时，剩余物加入50ml的乙酸乙酯，用水洗三遍，真空旋蒸有机相，剩余固体用50ml的乙醚重结晶，得到147.44mg的4aa，收率90％，纯度91％。
[0043]
实施例7
[0044]
将电解质四丁基乙酸铵(600mg,1.99mmo1)、乙酸钯(30mg,0.13mmol)、a6(130mg,0.57mmol)、乙酸(5ml)、乙腈(80ml)，混合得到电解液，加入阳极材料和阴极材料均选用镍的无隔膜电解池的电化学反应装置中，在25℃下搅拌，0.2ma恒流电解。反应结束后，在真空度小于等于10mbar和水浴温度35℃的条件下，旋蒸0.5小时，剩余物加入50ml的乙酸乙酯，用水洗三遍，真空旋蒸有机相，剩余固体用50ml的正庚烷重结晶，得到57.34mg的4aa，收率35％，纯度98％。
[0045]
实施例8
[0046]
将电解质四丁基乙酸铵(600mg,1.99mmo1)、乙酸钯(30mg,0.13mmol)、a6(130mg,0.57mmol)、乙酸(5ml)、乙腈(80ml)，混合得到电解液，加入阳极材料和阴极材料均选用碳纸的无隔膜电解池的电化学反应装置中，在25℃下搅拌，0.2ma恒流电解。反应结束后，在真空度小于等于10mbar和水浴温度35℃的条件下，旋蒸0.5小时，剩余物加入50ml的乙酸乙酯，用水洗三遍，真空旋蒸有机相，剩余固体用50ml的正庚烷重结晶，得到65.41mg的4aa，收
率40％，纯度98％。
[0047]
实施例1～8得到的4aa的纯度利用hplc法检测。分别吸取20μl空白溶液和待测溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，去除空白溶剂峰，用面积归一化法计算结果。
[0048]
色谱条件：
[0049]
色谱柱：acclaim120，c18，4.6
×
250mm，5μm；
[0050]
检测器检测波长：220nm；
[0051]
流动相流速：1.3ml/min；
[0052]
色谱柱温：40℃；
[0053]
运行时间：30min。
[0054]
流动相：缓冲液-乙腈＝40:60，缓冲液配制：将1ml稀磷酸溶液加入1000ml水中，摇匀，过滤。
[0055]
进样量:20μl；
[0056]
进样浓度：10mg/ml，稀释溶液：乙腈。
[0057]
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种4-乙酰氧基氮杂环丁酮的电解氧化合成方法，其特征在于包括以下步骤：s1、将(3r，4r)-3-[(r)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-2-氮杂环丁酮(a6)、乙酸、催化剂、电解质和溶剂混合得到电解液，加入电化学反应装置中，进行电解；s2、分离纯化反应结束后的电解液，获得4-乙酰氧基氮杂环丁酮。2.一种如权利要求1所述的电解氧化合成方法，其特征在于所述步骤s2具体为：旋蒸反应结束后的电解液，加入乙酸乙酯萃取，用水洗多遍，旋蒸有机相，剩余固体用重结晶溶剂重结晶，获得4-乙酰氧基氮杂环丁酮。3.一种如权利要求2所述的电解氧化合成方法，其特征在于所述重结晶溶剂为正庚烷、正己烷、石油醚、甲基叔丁基醚和乙醚中任意一种或几种的组合。4.一种如权利要求1所述的电解氧化合成方法，其特征在于所述催化剂选自乙酸钯、氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、硝酸钯中任意一种或几种的组合。5.一种如权利要求1所述的电解氧化合成方法，其特征在于所述的电解质选自四丁基六氟磷酸铵、四丁基四氟硼酸铵、四丁基乙酸铵、四丁基碘化铵、乙酸钠中任意一种或几种的组合。6.一种如权利要求1所述的电解氧化合成方法，其特征在于所述溶剂选自乙腈、氘代乙腈、丁腈、异丁腈中任意一种或几种的组合。7.一种如权利要求1所述的电解氧化合成方法，其特征在于所述a6与所述溶剂的比例为(0.1mmol-1mmol):1ml。8.一种如权利要求1所述的电解氧化合成方法，其特征在于所述阳极材料为铂、镍、石墨、碳纤维、碳毡、碳纸、玻碳、泡沫状玻璃碳、导电玻璃中任意一种或几种的组合，优选为石墨；所述阴极材料为铂、镍、石墨、碳纤维、碳毡、碳纸、玻碳、泡沫状玻璃碳、导电玻璃中任意一种或几种的组合，优选为石墨。9.一种如权利要求8所述的电解氧化合成方法，其特征在于所述阳极材料和所述阴极材料均为石墨。10.一种如权利要求1所述的电解氧化合成方法，其特征在于电解方式采用恒流电解或者恒压电解；采用恒流电解时，电流密度为0.2ma-1.0ma；采用恒压电解时，电压为2v-5v。

技术总结
本发明涉及有机物合成技术领域，公开一种4-乙酰氧基氮杂环丁酮的电解氧化合成方法，包括以下步骤：S1、将(3R，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-2-氮杂环丁酮(A6)、乙酸、催化剂、电解质和溶剂混合得到电解液，加入电化学反应装置中，进行电解；S2、分离纯化反应结束后的电解液，获得4-乙酰氧基氮杂环丁酮。本发明提供的4-乙酰氧基氮杂环丁酮的电解氧化合成方法，合成路线具有绿色高效、原子经济性高等优势，具有一定的实际应用价值。具有一定的实际应用价值。


技术研发人员：陈学明 张静 李硕 姜能江 施星星
受保护的技术使用者：南方科技大学坪山生物医药研究院
技术研发日：2023.05.16
技术公布日：2023/10/8