一种UTP6在制备肺腺癌预后诊断产品中的应用

一种utp6在制备肺腺癌预后诊断产品中的应用
技术领域
1.本发明涉及生物医药技术领域，具体是指一种utp6在制备肺腺癌预后诊断产品中的应用。


背景技术：

2.肺癌是近年来全球范围内发病率和死亡率最高的恶性疾病，其中85％以上为非小细胞肺癌。非小细胞肺癌包括肺腺癌,肺鳞状细胞癌和大细胞肺癌以及其他不常见的类型。肺腺癌(luad)是非小细胞肺癌中最常见的组织学类型，肺肿瘤who组织学分类以主要组织学结构对肺浸润性腺癌进行分类，研究发现该分类可以较好的预测肺腺癌的临床生物学行为及其基因改变。最近，国际肺癌研究协会分级系统根据分化形态腺癌比例将浸润性腺癌分为3级，即原位腺癌、微浸润腺癌、浸润性腺癌。
3.目前，尽管肺腺癌的分子病理学、临床肿瘤学、靶向治疗等研究方面取得了较好进展，但肺腺癌患者的预后复发率依然没有显著降低。因此，开发用于诊断肺腺癌的产品和开发降低预后复发风险的产品十分关键。


技术实现要素：

4.为解决上述技术问题，本发明提供了utp6在制备肺腺癌预后诊断产品中的应用，通过utp6的表达分析、功能富集分析等，确定独立的预后因素，发现utp6的高表达与肺腺癌的不良预后相关，是肺腺癌患者的独立预后因素。
5.为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：
6.一种utp6在制备肺腺癌预后诊断产品中的应用，所述的utp6通过表达分析、功能富集分析、utp6基因与肺腺癌患者的预后相关分析和临床病理学分析，采用单因素和多因素cox回归分析来确定独立的预后因素，确定utp6在肺腺癌中显著上调，utp6的高表达与肺腺癌的不良预后相关。
7.优选地，所述的utp6的基因id为55813且该基因编码为三磷酸尿苷6家族的一个成员，预测参与ssu-rrna的成熟。
8.优选地，所述的预后因素包括utp6表达程度、t期、n期、m期、病理学特征分期和utp6表达水平。
9.与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
10.1、本发明利用生物信息学方法，通过utp6的表达分析，功能富集分析、utp6基因与肺腺癌患者的预后相关分析和临床病理学分析，采用单因素和多因素cox回归分析来确定独立的预后因素。发现utp6在肺腺癌中显著上调，utp6的高表达与肺腺癌的不良预后相关，是肺腺癌患者的独立预后因素。
11.2、本发明中utp6在肺腺癌中高表达，且上调与预后不良相关。utp6是一个很有前途的肺腺癌预后因子和潜在的治疗靶点。
12.3、utp6同时能作为膀胱尿路上皮癌、乳腺浸润癌、胆管癌、结肠癌、食管癌、头颈鳞
状细胞癌、肾嫌色细胞癌、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、肝细胞肝癌、肺腺癌、肺鳞癌、前列腺癌、直肠腺癌、胃癌、甲状腺癌等恶性肿瘤中的预后因子和潜在的治疗靶点。
13.上述概述仅仅是为了说明书的目的，并不意图以任何方式进行限制。除上述描述的示意性的方面、实施方式和特征之外，通过参考附图和以下的详细描述，本发明进一步的方面、实施方式和特征将会是容易明白的。
附图说明
14.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
15.图1为本发明utp6在不同样本中的表达模式；
16.其中，图1a表示utp6在正常组织和泛癌样本之间的表达(配对)；
17.图1b表示utp6在正常组织和肺腺癌之间的表达(非配对)。
18.图2为本发明utp6高表达组和低表达组之间火山图分析。
19.图3为本发明utp6在肺腺癌中功能分析；
20.其中图3a表示肺腺癌go功能富集分析，bp生物过程，cc细胞组分，mf分子功能；
21.图3b表示kegg富集分析图。
22.图4为本发明utp6在肺腺癌中临床特征变；
23.其中图4a为病理学阶段特征变化，图4b为残余肿瘤分期的特征变化。
24.图5为本发明utp6在肺腺癌中的风险评估和存活时间。
25.图6为本发明utp6在肺腺癌中的预后效果分析；
26.其中，图6a为os总体生存期分析；
27.图6b为dss无病生存期分析；
28.图6c为pfi无进展间隔期分析。
29.图7为本发明utp6在肺腺癌中的诊断roc分析。
具体实施方式
30.现在将详细提及本发明的具体实施方案。尽管结合这些具体的实施方案描述本发明，但应认识到不打算限制本发明到这些具体实施方案。相反，这些实施方案意欲覆盖可包括在由权利要求限定的发明精神和范围内的替代、改变或等价实施方案。在下面的描述中，阐述了大量具体细节以便提供对本发明的全面理解。本发明可在没有部分或全部这些具体细节的情况下被实施。在其它情况下，为了不使本发明不必要地模糊，没有详细描述熟知的工艺操作。
31.当与本说明书和附加权利要求中的“包括”、“方法包括”、或类似语言联合使用时，单数形式“某”、“某个”、“该”包括复数引用，除非上下文另外清楚指明。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
32.下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不
受具体实施方式的限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。本发明各实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
33.结合附图1-7，
34.一种utp6在制备肺腺癌预后诊断产品中的应用，所述的utp6通过表达分析、功能富集分析、utp6基因与肺腺癌患者的预后相关分析和临床病理学分析，采用单因素和多因素cox回归分析来确定独立的预后因素，确定utp6在肺腺癌中显著上调，utp6的高表达与肺腺癌的不良预后相关。
35.所述的utp6的基因id为55813且该基因编码为三磷酸尿苷6家族的一个成员，预测参与ssu-rrna的成熟。
36.所述的预后因素包括utp6表达程度、t期、n期、m期、病理学特征分期和utp6表达水平。
37.实施例一：
38.本实施例提供utp6在制备肺腺癌预后诊断产品中的应用。
39.所述utp6基因的信息如下：
40.基因id：55813，全名：utp6小亚基加工体成分，也被称为hca66，c17orf40。该基因编码三磷酸尿苷6家族的一个成员，预测参与ssu-rrna的成熟。
41.一、方法
42.1、rna测序数据采集：
43.我们从ucscxena下载了tcga和gtex的泛癌rna-seq数据。为了进一步分析，我们从tcga数据库获得了598个肺腺癌样本。这项研究完全遵循了tcga和gtex提供的出版指南。差异表达基因(deg)分析将utp6表达中位数作为鉴定肺腺癌样本中utp6两组(低表达和高表达)的切割值(htseq-count)，我们使用deseq2r包(1.26.0)进行分析。
44.2.功能富集分析：
45.功能富集分析的阈值定义为|log2fc|大于1且调整后的p值小于0.05。功能富集分析当|log2fc|超过1时，功能富集分析的阈值被降低，调整后的p值小于0.05。基因本体论(go)包括生物过程(bp)、细胞成分(cc)和分子功能(mf)，以及kegg分析，采用clusteerr包(3.14.3)实现。
46.3.预后模型开发：
47.我们进行了单变量和多变量cox回归分析，以评估utp6是否可以用作独立的预后因素。分析涉及的临床参数包括t期、n期、m期、病理学特征分期和utp6表达水平。我们纳入了与cox回归分析相同的变量。此外，使用受试者工作特征(roc)曲线来评估utp6的诊断潜能。
48.4.统计分析：
49.所有统计分析和图形均由r编程语言(版本3.6.3)执行。采用wilco分析utp6在非配对样品中的表达。cox回归分析评估了不同临床特征的风险比(hrs)和95％置信区间(cis)，并确定了独立的预后因素。kaplan-meier生存分析和log-rank检验用于估计生存分布。双侧p值小于0.05被认为具有统计学意义。
50.结果
51.1、utp6在泛癌和肺腺癌中的表达：
52.通过比较utp6在正常组织和tcga和gtex数据库中的表达，发现utp6在大多数类型的癌症中显著上调，包括肺腺癌(图1)。用utp6鉴定degs和功能富集分析以|logfc|》1和padj《0.05为标准，在utp6两组(低表达和高表达)间共鉴定出2212个degs，其中上调2028个基因，下调184个基因，差异具有统计学意义(图2)。
53.go功能分析和kegg富集分析的结果如图3所示。bp包括消化过程、剪接体snrnp组件、核小体组织尿酸代谢过程、染色质组件、葡萄糖醛化、拼接体tri-snrnp复合组件。cc包括离子通道复合物、剪接体snrnp复合物、蛋白质-dna复合物、核小体。mf包括离子通道活性、通道活性、udp-糖基转移酶活性、pre-mrna5
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拼接位点结合。kegg包括神经活性配体-受体的相互作用、酒精中毒、系统性红斑狼疮、胆汁分泌物、味觉转导、细胞色素p450对异生菌的新陈代谢、化学致癌作用、药物代谢-细胞色素p450、视黄醇代谢、药物代谢-其他酶、类固醇激素的生物合成、卟啉和叶绿素代谢、戊糖和葡萄糖醛酸酯的相互转换、抗坏血酸盐和醛酸盐代谢、烟草依赖综合征、青少年发病的成年型糖尿病。这些结果表明utp6在代谢和免疫应答中的潜在作用，这在肺腺癌患者中至关重要。
54.2、utp6表达与临床特征的关系：
55.分析肺腺癌中utp6低表达组和高表达组的主要临床特征(表1)。在高表达组中，t期的t2期、n期的n1、n2病例明显高于低表达组；t1、n0、m1病理明显低于低表达组。此外，我们还评估了具有不同临床特征的utp6的表达水平。结果显示，utp6在病理学阶段的ⅲ、ⅳ表达显著上升，在残余肿瘤分期的r1期和r2期显著上升。(图4)。
56.utp6的表达与预后的关系通过cox回归分析了潜在的预测因素，包括utp6表达程度、t期、n期、m期、病理学特征分期和utp6表达水平与os显著相关(表2)。这些危险因素被进一步纳入多变量cox回归。结果提示utp6是一个独立的预后因素(hr＝1.384,95％ci＝1.038～1.845，p＝0.027)。
57.我们分析了风险评分、生存时间和utp6表达谱之间的相关性(图5)。kaplan-meier分析显示utp6表达与肺腺癌患者os、dss、pfi三个生存指标的关系。utp6低表达的患者预后的总生存期(os)和疾病特异性生存期(dss)明显高于utp6高表达的患者(图6)。我们开发了roc曲线(图7)。曲线下面积(auc)为0.885，这表明utp6具有良好的诊断潜能。
58.表1本发明utp6在肺腺癌中的表达与临床病理特征的关系
[0059][0060][0061]
表2为肺腺癌中os的单因素cox回归分析
[0062][0063][0064]
综上所述，utp6在肺腺癌中高表达，且上调与预后不良相关。utp6是一个很有前途的肺腺癌预后因子和治疗靶点。
[0065]
需要说明的是，utp6同时能作为膀胱尿路上皮癌、乳腺浸润癌、胆管癌、结肠癌、食管癌、头颈鳞状细胞癌、肾嫌色细胞癌、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、肝细胞肝癌、肺腺癌、肺鳞癌、前列腺癌、直肠腺癌、胃癌、甲状腺癌等恶性肿瘤中的预后因子和潜在的治疗靶
点。
[0066]
基因id：55813，全名：utp6小亚基加工体成分的基因序列如下：
[0067]
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[0090]
以上对本发明及其实施方式进行了描述，这种描述没有限制性，全文中所示的也只是本发明的实施方式之一，实际的结构并不局限于此。总而言之如果本领域的普通技术人员受其启示，在不脱离本发明创造宗旨的情况下，不经创造性的设计出与该技术方案相似的结构方式及实施例，均应属于本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种utp6在制备肺腺癌预后诊断产品中的应用，其特征在于，所述的utp6通过表达分析、功能富集分析、utp6基因与肺腺癌患者的预后相关分析和临床病理学分析，采用单因素和多因素cox回归分析来确定独立的预后因素，确定utp6在肺腺癌中显著上调，utp6的高表达与肺腺癌的不良预后相关。2.根据权利要求1所述的一种utp6在制备肺腺癌预后诊断产品中的应用，其特征在于：所述的utp6的基因id为55813且该基因编码为三磷酸尿苷6家族的一个成员，预测参与ssu-rrna的成熟。3.根据权利要求1所述的一种utp6在制备肺腺癌预后诊断产品中的应用，其特征在于：所述的预后因素包括utp6表达程度、t期、n期、m期、病理学特征分期和utp6表达水平。

技术总结
本发明涉及一种UTP6在制备肺腺癌预后诊断产品中的应用，所述的UTP6通过表达分析、功能富集分析、UTP6基因与肺腺癌患者的预后相关分析和临床病理学分析，采用单因素和多因素Cox回归分析来确定独立的预后因素，确定UTP6在肺腺癌中显著上调，UTP6的高表达与肺腺癌的不良预后相关。本发明的有益效果在于：本发明利用生物信息学方法，通过UTP6基因与肺腺癌患者的预后相关分析和临床病理学分析，采用单因素和多因素Cox回归分析来确定独立的预后因素。发现UTP6在肺腺癌中显著上调，UTP6的高表达与肺腺癌的不良预后相关，是肺腺癌患者的独立预后因素。本发明中UTP6在肺腺癌中高表达，且上调与预后不良相关。UTP6是一个很有前途的肺腺癌预后因子和治疗靶点。肺腺癌预后因子和治疗靶点。肺腺癌预后因子和治疗靶点。


技术研发人员：王明明 孙天怡
受保护的技术使用者：徐州医科大学
技术研发日：2023.04.05
技术公布日：2023/10/8