用于植入分泌治疗性化合物的细胞的装置和方法与流程

用于植入分泌治疗性化合物的细胞的装置和方法
1.本发明涉及一种用于植入哺乳动物宿主中的装置，所述装置包括a)透析管，其具有管腔和包围所述管腔的透析膜，其中i)透析管具有20μm至600μm的外径；并且ii)透析膜具有25kda至150kda的截留分子量，并且包含选自由以下项组成的组的至少一种材料：聚醚砜、聚芳醚砜、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氟乙烯和聚丙烯；以及b)治疗性组合物，其设置在透析管的管腔内，其中所述治疗性组合物包含分泌治疗性化合物的多个细胞和包埋所述分泌治疗性化合物的细胞的基质物质，其中基质物质选自海藻酸盐、胶原蛋白、纤维蛋白、细胞外基质材料、合成水凝胶和丙烯酸酯，在一个实施方案中，该基质物质为海藻酸盐。本发明进一步涉及生产用于植入的装置的方法、一种端口系统和一种分泌治疗性化合物的细胞，该分泌治疗性化合物的细胞用于通过将所述细胞植入根据本发明的用于植入的装置中来治疗疾病。
2.治疗性蛋白质越来越多地用于慢性疾病的治疗，例如以下的治疗：神经退行性疾病、血友病、癌症、贫血、糖尿病、自身免疫性疾病等。通常，治疗性多肽通过重复注射或输注来施用，该重复注射或输注导致化合物的生物利用度发生变化；重复施用的需要也可能导致依从性降低。因此，设计了允许在患者体内产生治疗性多肽的装置。对此类装置的重要要求是对患者的安全性、治疗性多肽在延长时期内的产生以及在治疗性化合物的产生降低到低于期望水平的情况下进行置换的能力。此外，认为理想的是，例如在对产生治疗性多肽的细胞产生过敏反应的情况下，能够从患者体内移除这些细胞。
3.例如，将细胞植入患者中的基本要求描述在例如fotino等人，(2015),pharmacol res,98,76
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85中；此外，若干公司例如viacyte、semma therapeutics、beat o2 technologies和已经提出了多种装置。
4.au 2020 210244a1和ca 2190628 c教导了用于植入产生胰岛素的细胞的装置，该装置具有直径在0.4μm范围内的大孔以及大于1.5mm的内径。wo 1997/013474 a1公开了一种用于植入哺乳动物宿主中的平板型装置，其中产生胰岛素的细胞包埋在海藻酸盐中，并且混合物用另一海藻酸盐层进一步覆盖。wo 2014/202199 a1还教导了一种用于植入的装置，该装置包括孔径在40至290μm范围内的透析管。
5.尽管如此，现有技术提供的解决方案在上述理想方面中的至少一个方面并不是最佳的，特别是在延长的时间段内的生产率，以及在治疗性化合物的产量降低到低于理想水平的情况下可选择置换细胞。因此，需要用于将产生治疗性化合物的细胞植入哺乳动物宿主中的改进的装置和方法，其至少部分地避免现有技术的缺点。该问题通过具有独立权利要求的特征的本发明的装置和方法来解决。在从属权利要求中列出了可能以单独的方式或者以任何任意组合实现的优选实施方案。
6.因此，本发明涉及一种用于植入哺乳动物宿主中的装置，所述装置包括
7.a)透析管，其具有管腔和包围所述管腔的透析膜，其中
8.(i)透析管具有20μm至600μm的外径；并且
9.(ii)透析膜具有25kda至150kda的截留分子量，并且包括选自由以下项组成的组的至少一种材料：聚醚砜、聚芳醚砜、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氟乙烯和聚丙烯；以及
10.b)治疗性组合物，其设置在透析管的管腔内，其中所述治疗性组合物包含分泌治疗性化合物的多个细胞和包埋所述分泌治疗性化合物的细胞的基质物质，其中该基质物质选自海藻酸盐、胶原蛋白、纤维蛋白、细胞外基质物质、合成水凝胶和丙烯酸酯。
11.通常，本文所使用的术语被赋予对本领域普通技术人员而言其普通且惯常的含义，并且除非另有说明，否则不限于特殊或自定义的含义。如下文所用，术语“具有”、“包括”或“包含”或者它们的任何任意语法变化形式以非排他性方式使用。因此，这些术语既可以指除了由这些术语引入的特征之外，在此上下文中描述的实体中不存在其他特征的情况，也可以指存在一个或多个其他特征的情况。作为示例，表述“a具有b”、“a包括b”和“a包含b”既可以指其中除b之外，a中不存在其他要素的情况(即，其中a由b单独且唯一地组成的情况)，也可以指其中除b之外，实体a中还存在一个或多个其他要素(诸如要素c、要素c和要素d或甚至其他要素)的情况。此外，如技术人员所理解的，表达“包括一”和“包括一个”优选地指“包括一个或多个”，即等同于“包括至少一个”。
12.此外，如下文所使用的，术语“优选地”、“在一个实施方案中”、“在另一个实施方案中”、“特别地”、“更特别地”、“具体地”、“更具体地”或类似的术语与任选的特征结合使用，而不限制其他可能性。因此，由这些术语引入的特征是任选特征，并且不旨在以任何方式限制权利要求的范围。如本领域技术人员将认识到的，本发明可以通过使用替代性特征来进行。类似地，由“在一个实施方案中”引入的特征或类似表述旨在成为任选的特征，而对本发明的其他实施方案没有任何限制，对本发明的范围没有任何限制，并且对将以此类方式引入的特征与本发明的其他任选的或非任选的特征相结合的可能性也没有任何限制。
13.如本文所用，如果没有另做标注，则术语“标准条件”涉及iupac标准环境温度和压力(satp)条件，即优选地，25℃的温度和100kpa的绝对压力；同样优选地，标准条件包括ph为7。此外，如果没有另外说明，则术语“约”涉及具有相关领域公认的技术精度的指示值，优选地涉及指示值
±
20％，更优选地
±
10％，最优选地
±
5％。此外，术语“基本上”表示不存在对所指示的结果或使用有影响的偏差，即潜在偏差不会导致所指示的结果偏离超过
±
20％，更优选地
±
10％，最优选地
±
5％。因此，“基本上由...组成”意指包括所指定的组分，但排除其他组分，除了作为杂质存在的材料、作为用于提供组分的过程的结果而存在的不可避免的材料，以及为了实现本发明的技术效果以外的目的而添加的组分。例如，使用短语“基本上由...组成”定义的组合物涵盖任何已知的可接受的添加剂、赋形剂、稀释剂、载体等。优选地，基本上由一组组分组成的组合物将包含小于5重量％、更优选地小于3重量％、甚至更优选地小于1重量％、最优选地小于0.1重量％的非指定组分。
14.如本文所用，术语“用于植入的装置”涉及具有如本文指定的特征并被调节为适于植入哺乳动物宿主中的每个装置。调节为适于植入包括用于植入的装置具有使得植入哺乳动物宿主的体内成为可能的总体尺寸和结构。如技术人员所理解，用于植入的装置的具体尺寸和结构要求可能会变化，并且除其他因素外，还取决于哺乳动物宿主的性质，例如它的种类、大小和/或年龄，以及预期的植入位置。在一个实施方案中，用于植入的装置被植入哺乳动物宿主的体腔中，在一个实施方案中为天然或人工创建的体腔，在另一个实施方案中为自然体腔。自然体腔特别地为腹部、腹膜、循环系统、口咽腔、消化道、肺、子宫和阴道。可以创建人造体腔，例如在哺乳动物宿主的皮下组织、脂肪组织、肌肉、颅骨、胸膜或乳房中。
15.在一个实施方案中，调节为适于植入还包括对哺乳动物宿主无害，特别是在其中
用于植入的装置保持在植入的状态达延长的时间段(诸如至少1周，在一个实施方案中至少2周，在另一个实施方案中至少1个月，在另一个实施方案中至少6个月，在另一个实施方案中至少一年)的情况下。因此，在一个实施方案中，用于植入的装置包括生物相容性材料，在另一个实施方案中由生物相容性表面材料组成，在另一个实施方案中由生物相容性材料组成。原则上，生物相容性可以通过细胞和细胞外物质的粘附来实现，例如基质物质(污垢)，通常随后进行封装；或者生物相容性可以通过防止细胞和细胞外物质的粘附来实现。如将从本文别处的描述中所理解，用于植入的装置的透析管可以特别地通过生物分子的非粘附而具有生物相容性，以保持在透析膜上的最佳扩散。用于透析管的合适材料在下文中指定。
16.在一个实施方案中，该装置还包括如下文指定的端口，该端口提供从哺乳动物宿主的体表和/或从皮下通路元件进入透析管的通路；因此，在一个实施方案中，该装置被调节为适于原位置换透析管。在另一个实施方案中，该装置还包括如下文指定的端口，该端口提供从透析管的管腔到哺乳动物宿主的体表和/或到皮下通路元件的传导；因此，在一个实施方案中，该装置被调节为适于原位置换透析管的内容物。在另一个实施方案中，该装置被调节为适于原位置换透析管。在一个实施方案中，该装置还包括如下文指定的至少一个传感器元件，该传感器元件可经由端口进入并至少部分地延伸到透析管的管腔中。
17.在一个实施方案中，该装置还包括可植入的第一引导系统，该系统例如通过如下文指定的组织至少部分地在预指定的方向上引导透析管。在一个实施方案中，第一引导系统任选地连同端口引导透析管穿过所有组织层进入体腔中。
18.特别是在其中需要相当大体积的管腔和/或长度的透析管的情况下，可以设想该装置包括多于一个指定的透析管和/或多于一个第一引导系统，例如两个、五个、十个、25个或甚至50个透析管和/或第一引导系统。因此，在一个实施方案中，用于植入的装置包括2至50个、在另一个实施方案中3至25个，在另一个实施方案中5至15个透析管和/或第一引导系统。在这种情况下，透析管和/或第一引导系统可以以由技术人员认为合适的用于预期用途的任何顺序进行空间定向；例如透析管和/或第一引导系统可以以基本相同的方向定向，例如以平行定向，或可以以辐射顺序排列，该辐射顺序可以为三维辐射，也可以为二维辐射。在一个实施方案中，每个第一引导系统引导最高至五个，在一个实施方案中最高至四个，在另一个实施方案中最高至三个，在另一个实施方案中最高至两个，在另一个实施方案中引导一个透析管。在另一个实施方案中，该装置可以包括一个透析管，该透析管可以在空间上定向以折叠回装置的端口至少一次，从而产生折叠的结构；或者第一引导系统可以形成螺旋的或蜿蜒的排列。在一个实施方案中，将透析管和/或第一引导系统(在一个实施方案中固定的)进行排列，以确保透析管与体腔中的体液接触超过至少50％，在一个实施方案中至少75％，在另一个实施方案中至少85％，在另一个实施方案中至少90％的方式排列。因此，在一个实施方案中，至少该装置的透析管至少部分地经腹膜内、经皮下、经动脉内或经静脉内，在一个实施方案中经腹膜内，在另一个实施方案中经腹腔内植入。
19.在一个实施方案中，用于植入的装置为可经皮植入的装置，即该装置的结构的至少部分延伸穿过哺乳动物宿主的皮肤。在一个实施方案中，延伸穿过皮肤的结构的该部分为如下文指定的经皮端口。
20.在一个实施方案中，用于植入的装置作为完整装置，即包括指定的所有特征和元件植入。在另一个实施方案中，包括第一引导系统的至少部分的装置的端口首先被植入并
且透析管在稍后的时间点，例如愈合后被引入，然而，还设想端口首先被植入并且第一引导系统，任选地包括透析管，随后例如愈合后被安装；所述程序可以例如在需要第一引导系统和/或透析管的径向排列的情况下特别有用。
21.如本文所用，术语“哺乳动物宿主”涉及哺乳动物，在一个实施方案中为家畜，诸如牛、猪、马、绵羊或山羊；宠物，诸如兔子、豚鼠或野兔；伴侣动物，诸如猫或狗；或实验室动物，诸如小鼠或大鼠。在另一个实施方案中，哺乳动物宿主为人。
22.原则上技术人员已知术语“透析管”涉及包括包围管腔的透析膜的装置。如本文所指，透析管具有20μm至600μm的外径。在一个实施方案中，透析管具有100μm至550μm，在一个实施方案中200μm至500μm，在另一个实施方案中300μm至500μm，在另一个实施方案中400μm至500μm的外径。在一个实施方案中，透析管具有500μm
±
10％的外径。如技术人员所理解，透析管的长度将取决于设想的应用，特别是例如取决于认为应用所需的细胞数量、取决于透析管中的细胞密度，以及取决于透析管的直径。通常，透析管可以具有10cm至2000cm，在一个实施方案中20cm至1000cm，在另一个实施方案中50cm至800cm的长度，特别是在透析管具有约500μm的外径的情况下。如由技术人员所理解，透析管的透析膜在透析管的圆周处是封闭的，在一个实施方案中是连续的，并且在一个实施方案中的透析管仅在端部具有开口，其中的一个可以在灌装前密封，并且另一个可以在灌装后密封。
23.如本文别处详述的，可以设想提供多个透析管和/或透析管的指定空间排列，以减小装置的总体尺寸。因此，用于植入的装置可以包括多个透析管；在这种情况下，透析管可以以针对预期用途由技术人员认为合适的任何顺序进行空间定向；例如透析管可以以基本相同的方向定向，例如以平行定向，或可以以辐射顺序排列，该辐射顺序可以为三维辐射，也可以为二维辐射。在另一个实施方案中，透析管可以在空间上定向以折叠回装置的端口至少一次，并且因此可以具有折叠结构。还可以设想透析管具有螺旋的或蜿蜒的取向。然而，透析管也可以采取随机空间排列，例如在只有由第一引导系统部分引导或没有由其引导的情况下，或者在第一引导系统和/或端口不存在的情况下。在一个实施方案中，透析管至少部分地覆盖有生物相容性外层，在一个实施方案中为水凝胶。诸如水凝胶的生物相容层在本领域中是已知的。如技术人员所理解，特别设想防止生物材料沉积的生物相容层。
24.透析管的术语“管腔”被本领域技术人员理解为涉及基本上被透析膜包围的透析管的体积；在一个实施方案中，其他结构元件，诸如紧固和/或密封元件(例如在一端或两端密封透析管)可有助于管腔的定界。在一个实施方案中，透析管的管腔具有至少1mm3，在一个实施方案中至少10mm3，在另一个实施方案中至少100mm3，在另一个实施方案中至少1cm3，在另一个实施方案中至少2.5cm3，在另一个实施方案中至少5cm3的体积。在另一个实施方案中，透析管的管腔具有1mm3至5cm3，在一个实施方案中10mm3至2.5cm3，在另一个实施方案中100mm3至1.5cm3的体积。在一个实施方案中，透析管的管腔可经由端口从哺乳动物宿主的体表进入。
25.如本文所用，术语“透析膜”涉及一种半渗透膜，其具有25kda至150kda的截留分子量，并且包括选自由以下项组成的组的至少一种材料：聚醚砜、聚芳醚砜、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氟乙烯和聚丙烯。如本文所用，术语“截留分子量”涉及被透析膜截留至少90％的溶质的最低分子量；即，至少具有截止值的分子量的溶质被透析膜截留90％或更多，而分子量低于截断值的溶质被截留少于90％。技术人员知道并非给定分子量的所有分子都具有相同
的形式、大小和扩散特性，并且因此截留分子量为平均值。因此，透析膜的截留分子量与其孔的直径之间只有粗略的相关性；例如对于100kda的截留分子量，在一个实施方案中的孔大小在9至10nm的范围内。用于确定透析膜的截留分子量的方法是本领域已知的。通常，透析膜的截留分子量的值是由制造商提供的值。在一个实施方案中，由技术人员根据透析管中产生的治疗性化合物调整透析膜的截留分子量。在一个方面，发现可以设想选择透析膜的截留分子量以允许营养素和肽生长因子，以及治疗性化合物在透析膜上的扩散，而在一个实施方案中，排除来自透析管的管腔的免疫系统的组分，特别是免疫球蛋白，可能是理想的。因此，透析膜在一个实施方案中具有至少25kda，在另一个实施方案中至少50kda，在另一个实施方案中至少80kda的截留分子量；且/或透析膜在一个实施方案中具有至多125kda，在另一个实施方案中至多110kda的截留分子量。因此，在一个实施方案中，透析膜具有25kda至125kda，在一个实施方案中40kda至110kda，在另一个实施方案中50kda至100kda，在另一个实施方案中80kda至100kda，在另一个实施方案中100kda
±
10％，在另一个实施方案中100kda的截留分子量。
26.透析膜包括选自由以下项组成的组的至少一种材料：聚醚砜、聚芳醚砜、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氟乙烯和聚丙烯；在一个实施方案中，聚芳醚砜为聚醚砜、聚苯砜(ppsu)或聚砜(psu)。因此，透析膜可包含上述材料中的一种或多种，或其混合物。在一个实施方案中，透析膜由选自由以下项组成的组的至少一种材料或其混合物组成：聚醚砜、聚芳醚砜、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氟乙烯和聚丙烯。在另一个实施方案中，透析膜由以下组成：聚醚砜、聚芳醚砜、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氟乙烯或聚丙烯。聚醚砜(聚(氧基-1,4-亚苯基磺酰基-1,4-亚苯基))，cas号25667-42-9)、聚苯砜((1,1'-联苯)-4,4'-二醇，聚合物与1,1'-磺酰基双(4-氯苯))cas号25608-64-4；聚砜(聚(氧基-1,4-亚苯基磺酰基-1,4-亚苯基氧基-1,4-亚苯基(1-甲基亚乙基)-1,4-亚苯基)，cas号25135-51-7；聚乙烯(聚乙烯，cas号9002-88-4)、聚四氟乙烯(聚(1,1,2,2-四氟乙烯)，cas号9002-84-0)、聚偏氟乙烯(聚(1,1-二氟乙烯)，cas号24937
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79-9)和聚丙烯(聚(1-甲基乙烯)，cas号9003-07-0)是本领域已知的，由这些材料生产透析膜的方法也是如此。在一个实施方案中，透析膜的材料被选择为生物相容的以及与治疗性化合物相容的，即在一个实施方案中，不引起治疗性化合物的变性和/或聚集；可以测试上述属性，例如如本文实例2所示。
27.如本文所用，术语“治疗性组合物”涉及包含(i)多个分泌治疗性化合物的细胞和(ii)基质物质的任何和所有组合物，两者均如下文所指定。在一个实施方案中，治疗性组合物在填充透析管时为液体，且/或在植入时或植入后最晚1天为固体或半固体，例如凝胶。除了上面指定的那些之外，治疗性组合物可以包含另外的化合物和组分。任选地另外存在的典型化合物可以为盐(例如有助于基质物质胶凝的盐)、缓冲液、抗生素、炎症抑制剂、水、有机溶剂等，在一个实施方案中选择它们以便不影响分泌治疗性化合物的细胞的生物活性，特别是治疗性化合物的分泌和/或细胞活力。在一个实施方案中，治疗性组合物包含至少一种另外的细胞类型，在一个实施方案中，饲养细胞和/或调节细胞，例如激活治疗性化合物的分泌的细胞。在一个实施方案中，治疗性组合物至少包含胰岛素分泌细胞，在另一个实施方案中包含胰岛素分泌细胞和胰高血糖素分泌细胞。
28.在一个实施方案中，治疗性组合物包含至少103个，在一个实施方案中至少105个，在另一个实施方案中至少106个，在另一个实施方案中至少107个，在另一个实施方案中至少
108个，在另一个实施方案中至少109个分泌治疗性化合物的细胞。如本文所指，包含在治疗性组合物中的细胞的指示数量以及透析管的管腔的体积的值是指每个装置可用的治疗性组合物和/或管腔的总体积；即，在用于植入的装置包括多于一个透析管的情况下，治疗性组合物中包含的细胞的数量是包含在所有透析管中的细胞的数量的总和。在一个实施方案中，在治疗性组合物中分泌治疗性化合物的细胞的密度为104/ml至109/ml，在一个实施方案中为105/ml至108/ml。在一个实施方案中，在用于植入的植入装置中的治疗性组合物中，至少50％的分泌治疗性化合物的细胞保持存活至少1周，在一个实施方案中至少一个月，在另一个实施方案中至少三个月，在另一个实施方案中至少六个月，在另一个实施方案中至少一年的时间段。如技术人员所理解，治疗性组合物的组成可在植入后随时间改变，例如营养素和生长因子可能扩散到治疗性组合物中，且/或治疗性化合物可能扩散出治疗性组合物。因此，在有疑问的情况下，指定的治疗性组合物的组成为植入前或植入时的组成。
29.如本文所用，术语“多个”涉及多于一个，即至少两个、在一个实施方案中至少三个、在另一个实施方案中至少五个、在另一个实施方案中至少十个的数量。特别是在多个细胞的上下文中，术语多个在一个实施方案中涉及至少103个、在一个实施方案中至少105个、在另一个实施方案中至少106个、在另一个实施方案中至少107个、在另一个实施方案中至少108个的数量。
30.如本文所用，术语“治疗性化合物”包括由分泌如下文指定的治疗性化合物的细胞产生和分泌的任何和所有化合物。在一个实施方案中，治疗性组合物为分子量小于150kda，在一个实施方案中小于150kda，在另一个实施方案中小于100kda的化合物。如本文所用，术语治疗性化合物的“分子量”涉及由分泌治疗性化合物的细胞分泌的化合物的分子量；因此，在治疗性化合物作为四聚体分泌的情况下，该分子量为例如四聚体化合物的分子量。在一个实施方案中，治疗性化合物为需要在哺乳动物宿主中产生基础水平的化合物。在一个实施方案中，治疗性化合物为生物大分子，诸如多肽、多核苷酸、多糖等，在一个实施方案中为多肽。在一个实施方案中，治疗性化合物选自由以下项组成的组：胰岛素、胰高血糖素、因子ix、人生长激素(hugh)、降钙素、胰高血糖素样肽(glp-1)以及激动剂、胰淀素、左旋多巴、生长抑素、α1-抗胰蛋白酶(aat)、白介素和干扰素。在另一个实施方案中，治疗性化合物为胰岛素或胰岛素类似物，在一个实施方案中为人胰岛素或人胰岛素的类似物或人或人源化胰岛素类似物，在另一个实施方案中为人胰岛素。
31.术语“分泌治疗性化合物的细胞”包括分泌如上文指定的治疗性化合物的每个真核细胞。在一个实施方案中，所述细胞为哺乳动物细胞，在另一个实施方案中为人细胞。在一个实施方案中，细胞来自与哺乳动物宿主相同的物种。所述细胞可以为但不一定为自体细胞。在一个实施方案中，分泌治疗性化合物的细胞为胰腺β细胞，在一个实施方案中分化自干细胞，在一个实施方案中分化自干细胞系，在另一个实施方案中分化自多能干细胞系。优选地，所述干细胞不是通过破坏胚胎，特别是人类胚胎产生的。在一个实施方案中，分泌治疗性化合物的细胞包含在胰岛或胰岛样簇中。在一个实施方案中，分泌治疗性化合物的细胞作为聚集体包含在治疗性组合物中，该聚集体包含至少10个，在一个实施方案中至少100个，在另一个实施方案中至少1000个细胞。在另一个实施方案中，分泌治疗性化合物的细胞作为聚集体包含在治疗性组合物中，该聚集体具有100μm至400μm，在一个实施方案中200μm至300μm的平均直径。
32.术语“基质物质”包括由技术人员认为适合包埋分泌治疗性化合物的细胞和维持分泌治疗性化合物的细胞的活力的每一种材料。因此，在一个实施方案中，基质物质调节为适于允许包括氧气的营养素和生长因子扩散到所述细胞，以及治疗性化合物从该细胞的扩散。因此，可以使用形成半固体基质的基质物质，例如凝胶。此外，基质物质被选择为对分泌治疗性化合物的细胞和/或哺乳动物宿主无害。合适的基质物质是本领域已知的。在一个实施方案中，基质物质选自海藻酸盐、胶原蛋白、纤维蛋白、细胞外基质物质、合成水凝胶和丙烯酸酯，在一个实施方案中，基质物质为海藻酸盐。细胞外基质物质是本领域已知的；例如由engelbreth-holm-swarm(ehs)小鼠肉瘤细胞分泌的一种细胞外基质物质以商品名销售。
33.如本文所用，术语“端口”涉及可至少部分地安装在哺乳动物宿主的皮肤下并提供进入用于植入的装置的透析管的通路。因此，端口包括将透析管连接到端口的固定元件的第一连接元件，其中所述固定元件将端口固定在哺乳动物宿主的皮肤内或皮肤下。第一连接元件可提供进入透析管的管腔的流体通路和/或可在植入后将透析管保持在适当位置。如从上面的描述所理解，第一连接元件可以在透析管和端口的固定元件之间提供可释放的紧固接合。因此，端口可以为提供与透析管的管腔流体连接的皮下端口。在另一个实施方案中，端口为经皮端口，即可经皮地植入的端口；在这种情况下，端口还可包括将端口的固定元件连接到体外连接头的第二连接元件。所述体外连接头可以为密封元件和/或可以包括一个或多个连接器，该连接器将延伸到透析管的管腔中的任选传感器连接到信号换能器单元。在一个实施方案中，该端口为ep 1 420 836 b1(其通过引用并入本文)中描述的端口a，其中导管适合用作如本文指定的第一引导系统，并且任选地另外的元件调节为适于执行如本文指定的功能。
34.如本文所用，术语“第一引导系统”涉及端口的刚性或半刚性元件，该端口在植入后至少部分地延伸穿过哺乳动物宿主的组织。在一个实施方案中，第一引导系统具有u形轮廓或者是管形的。因此，在一个实施方案中，第一引导系统至少部分地覆盖透析管，其中在一个实施方案中，第一引导系统包括多个孔，这些孔可以具有由技术人员认为合适的任何形状，例如圆形、椭圆形、槽形或不规则形状。在一个实施方案中，所述孔具有至少0.05μm，在一个实施方案中至少0.5μm，在另一个实施方案中至少5μm，在另一个实施方案中至少50μm，在另一个实施方案中至少150μm的等效直径。在一个实施方案中，第一引导系统包括如上文指定的用于透析膜的材料，在一个实施方案中由如上文指定的用于透析膜的材料组成，在另一个实施方案中包括聚四氟乙烯(ptfe)，在另一个实施方案中由聚四氟乙烯(ptfe)组成。然而，还设想第一引导系统包括聚氨酯(pur)，在一个实施方案中由聚氨酯(pur)组成。
35.如本文所用，术语“传感器元件”包括由技术人员认为合适的任何和所有传感元件，以提供关于包含在透析管的管腔中分泌治疗性化合物的细胞的状态的信息。因此，在一个实施方案中，传感器元件包括以下中的至少一种：氧传感器、葡萄糖传感器、ph感器、乳酸盐传感器、胰岛素传感器、c肽传感器、炎症生物标志物传感器和/或针对细胞活力的标志物传感器。合适的传感器是本领域已知的；在一个实施方案中，传感器元件为微传感器，在另一个实施方案中为酶促微传感器。
36.有利地，在作为本发明基础的工作中发现，如步骤b)后指定的透析膜材料、截留分子量以及透析管的外径，单独或组合地对用于维持分泌治疗性化合物作为植入物的细胞特
别有用。
37.上文作出的定义比照适用于下文。下文进一步作出的附加定义和解释也比照适用于本说明书中所述的所有实施方案。
38.本发明还涉及一种制造根据本发明的用于植入的装置的方法，该方法包括：
39.a)用分泌治疗性化合物的细胞和基质物质填充透析管；
40.b)至少暂时密封透析管的至少一端；以及
41.c)由此，生产用于植入的装置。
42.本发明的方法优选地为体外方法。此外，它还可以包括除上述明确提及的步骤之外的步骤。此外，所述步骤中的一个或多个步骤可以由自动化设备辅助或执行。示例性的另外的步骤可以涉及，例如为步骤a)提供分泌治疗性化合物的细胞，在步骤b)中密封透析管的第二端，和/或在步骤b)后将透析管安装到上文指定的端口上。根据上文，该方法可以进一步包括：在填充透析管之前将饲养细胞和/或调节细胞或其他化合物与分泌治疗性化合物的细胞混合。
43.术语“填充”是技术人员所理解的。在一个实施方案中，透析管完全充满分泌治疗性化合物的细胞和基质物质或其前体，即充满如上文指定的治疗性组合物。因此，在一个实施方案中，透析管中没有空隙体积或截留气体。填充还可以包括聚合基质物质的步骤；因此，治疗性组合物可以作为液体，即作为细胞在基质物质或其前体中的悬浮液填充到透析管中，并且可以诱导或使基质物质或其前体在透析管中聚合。在如本文指定的填充透析管的上下文中，术语“聚合”应在广义上理解为涉及导致基质物质至少部分固化的任何化学或物理过程；因此，聚合可涉及在基质物质或其前体的分子之间形成共价键、离子键和/或范德华相互作用。例如在基质物质为海藻酸盐的情况下，可以通过将填充的透析管与包含二价阳离子的溶液接触来诱导聚合，二价阳离子在一个实施方案中为碱土金属阳离子，特别是钙离子和/或钡离子，其扩散到基质物质中并且引起胶凝或凝固。因此，在一个实施方案中可以洗涤透析管达延长的时间段，诸如15min、30min或1小时，以去除基质物质的聚合试剂和/或未聚合的前体。
44.本发明还涉及一种端口系统，其包括：
45.i)包括根据本发明的端口的用于植入的装置和/或包括根据生产用于植入的装置的方法获得或可获得的端口的用于植入的装置；以及
46.ii)体外连接头。
47.端口系统包括指定的组件，这些组件在本文的用于植入的装置的上下文中进行了描述；然而，端口系统可以包括其他任选组件，例如如下文指定的信号传感器单元或附件组件，例如能够进入透析管和/或其管腔的通路，例如隔膜、可移除的另外的固定元件等。在一个实施方案中，端口为经皮植入端口并且包括将端口单元连接到体外连接头的第二连接元件。在另一个实施方案中，体外连接头可以通过可释放的紧固接合紧固到用于植入的装置。然而，端口也可以为皮下端口并且体外连接头可以通过间接方式，例如磁力固定到端口。在一个实施方案中，一端处的体外连接头调节为适于定位在哺乳动物宿主的皮肤上。
48.术语“信号换能器单元”由技术人员理解为涉及提供用于将传感器元件的信号换能到合适的评估装置，例如测量、监控和/或显示设备的装置。在一个实施方案中，信号换能器单元调节为适于输出由传感器元件获得的至少一种信号。合适的信号换能器单元是本领
域技术人员已知的并且包括简单的输出单元，诸如连接器电缆或连接器插头。然而，信号换能器单元也可以为评估装置的接口，其中所述接口可以为任何类型的传输数据的装置，包括例如像usb的电缆连接，像无线lan、蓝牙等的无线连接，或通过即时消息、电子邮件等进行的诸如数据传输的间接连接。
49.在一个实施方案中，本发明的端口系统为监控系统的一部分，该监控系统包括如上文指定的端口系统和评估装置。如技术人员将理解，评估装置可以包含在与端口系统相同的外壳中，例如，作为包含在体外连接头中的评估单元，或者可以为单独的设备，例如手持设备。在一个实施方案中，评估装置包括被编程为接收信号的微处理器，例如从信号换能器单元输出数据并执行逻辑运算以提供对所述输出数据的评估。对输出数据的评估可以包括例如校正在一个或多个控制传感器中测量的值的数据、统计计算例如两个或多个平行检测反应的计算方法、校正数据测量误差、将输出数据与参考值进行比较、将数据汇编成列表等。在一个实施方案中，评估装置还包括数据存储单元。在另一个实施方案中，所述数据存储单元包括例如在参考值数据库中的参考值。此外，在一个实施方案中，数据存储单元调节为适于存储从如上指定的本发明的传感器元件接收的输出数据。
50.本发明还涉及分泌治疗性化合物的细胞，该分泌治疗性化合物的细胞用于通过将所述细胞植入根据本发明的用于植入的装置和/或根据生产根据本发明的用于植入的装置的方法获得或可获得的装置来治疗疾病。
51.本发明还涉及分泌治疗性化合物的细胞，该分泌治疗性化合物的细胞用于通过将所述细胞植入根据本发明的用于植入的装置和/或根据本发明的用于植入的装置的制造方法获得或可获得的装置中来治疗糖尿病、b型血友病、hugh缺乏症、骨质疏松症、帕金森病、肢端肥大症、内分泌肿瘤、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、传染病、自身免疫性疾病、癌症或慢性病毒感染。
52.本发明还涉及一种治疗和/或预防疾病的方法，该方法包括植入本发明的用于植入的装置和/或根据生产根据本发明的用于植入的装置的方法获得或可获得的装置。
53.如本文提及的疾病和病症在本领域中是众所周知的。如技术人员所理解，在一个实施方案中疾病的根本原因是受影响的哺乳动物宿主体内的化合物，特别是多肽的缺陷或缺乏；例如在血友病中，由哺乳动物宿主产生的一种或多种凝血因子的量可能不足；在糖尿病中，胰岛素的量可能不足等。在一个实施方案中，糖尿病为i型糖尿病。
54.术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指在显著程度上改善本文所指的疾病或病症或伴随其的症状。如本文所用，所述治疗还包括关于本文提及的疾病或病症的健康的完全恢复。应当理解，如本文所用，术语治疗可能并非对所有待治疗的受试者都有效。然而，该术语应当要求，优选地，可以成功治疗患有本文提及的疾病或病症的受试者的统计上显著的部分。可以由本领域技术人员使用各种众所周知的统计评估工具(例如，测定置信区间、p值测定、学生t检验、mann-whitney检验等)在无需进一步努力的情况下确定某一部分是否是统计上显著的。优选的置信区间为至少90％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％。p值优选地为0.1、0.05、0.01、0.005或0.0001。优选地，该治疗应对给定群组或群体的至少10％、至少20％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的受试者有效。
55.术语“预防”是指在特定时间段内保持受试者关于本文提及的疾病或病症的健康。
应当理解，所述时间段可能取决于已施用的药物化合物的量和本说明书别处讨论的受试者的个体因素。应当理解，预防可能并非对用根据本发明的化合物治疗的所有受试者都有效。然而，该术语要求，优选地，有效地预防群组或群体中受试者的统计显著部分免于患有本文所指的疾病或病症或其伴随症状。优选地，在本文中设想了受试者群组或群体，其通常，即在没有根据本发明的预防措施的情况下，将发展为本文所指的疾病或病症。本领域技术人员可以使用本说明书别处讨论的各种众所周知的统计评估工具在无需进一步努力的情况确定某一部分是否是统计上显著的。
56.综上所述，特别地设想如下实施方案：
57.实施方案1：一种用于植入哺乳动物宿主中的装置，所述装置包括a)透析管，其具有管腔和包围所述管腔的透析膜，其中
58.i)透析管具有20μm至600μm的外径；并且
59.ii)透析膜具有25kda至150kda的截留分子量，并且包括选自由以下项组成的组的至少一种材料：聚醚砜、聚芳醚砜、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氟乙烯和聚丙烯；以及
60.b)治疗性组合物，其设置在透析管的管腔内，其中所述治疗性组合物包含分泌治疗性化合物的多个细胞和包埋所述分泌治疗性化合物的细胞的基质物质，其中该基质物质选自海藻酸盐、胶原蛋白、纤维蛋白、细胞外基质物质、合成水凝胶和丙烯酸酯。
61.实施方案2：根据权利要求1所述的装置，其中透析管具有100μm至500μm，在一个实施方案中200μm至550μm，在另一个实施方案中300μm至500μm，在另一个实施方案中400μm至500μm的外径。
62.实施方案3：根据权利要求1或2所述的装置，其中透析管具有10cm至2000cm，在一个实施方案中20cm至1000cm，在另一个实施方案中50cm至800cm的长度。
63.实施方案4：根据权利要求1至3中任一项所述的装置，其中透析管在哺乳动物宿主体内呈蜿蜒的、螺旋的或辐射的形式。
64.实施方案5：根据权利要求1至4中任一项所述的装置，其中透析管至少部分地覆盖有生物相容性外层，在一个实施方案中为水凝胶。
65.实施方案6：根据权利要求1至5中任一项所述的装置，其中透析管的管腔具有至少1mm3，在一个实施方案中至少10mm3，在另一个实施方案中至少100mm3，在另一个实施方案中至少1cm3，在另一个实施方案中至少2.5cm3，在另一个实施方案中至少5cm3的体积。
66.实施方案7：根据权利要求1至6中任一项所述的装置，其中透析管的管腔具有1mm3至5cm3，在一个实施方案中10mm3至2.5cm3，在另一个实施方案中100mm3至1.5cm3的体积。
67.实施方案8：根据权利要求1至7中任一项所述的装置，其中所述治疗性组合物包含至少103个，在一个实施方案中至少105个，在另一个实施方案中至少106个，在另一个实施方案中至少107个，在另一个实施方案中至少108个，在另一个实施方案中至少109个分泌治疗性化合物的细胞。
68.实施方案9：根据权利要求1至8中任一项所述的装置，其中所述分泌治疗性化合物的细胞作为聚集体包含在所述治疗性组合物中，所述聚集体包含至少10个，在一个实施方案中至少100个，在另一个实施方案中至少1000个细胞。
69.实施方案10：根据权利要求1至9中任一项所述的装置，其中所述分泌治疗性化合物的细胞作为聚集体包含在所述治疗性组合物中，所述聚集体具有100μm至400μm，在一个
实施方案中200μm至300μm的平均直径。
70.实施方案11：根据权利要求1至10中任一项所述的装置，其中所述治疗性组合物包含至少一种另外的细胞类型，在一个实施方案中，饲养细胞和/或调节细胞。
71.实施方案12：根据权利要求1至11中任一项所述的装置，其中透析膜具有25kda至125kda，在一个实施方案中40kda至110kda的截留分子量。
72.实施方案13：根据权利要求1至12中任一项所述的装置，其中透析膜具有50kda至100kda的截留分子量。
73.实施方案14：根据权利要求1至13中任一项所述的装置，其中透析膜具有80kda至100kda的截留分子量。
74.实施方案15：根据权利要求1至14中任一项所述的装置，其中透析膜具有100kda的截留分子量。
75.实施方案16：根据权利要求1至16中任一项所述的装置，其中透析膜由选自由以下项组成的组的材料组成：聚醚砜、聚芳醚砜、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氟乙烯和聚丙烯。
76.实施方案17：根据权利要求1至16中任一项所述的装置，其中所述装置还包括至少部分地引导透析管穿过皮下组织的可植入第一引导系统。
77.实施方案18：根据权利要求17所述的装置，其中第一引导系统至少部分地覆盖透析管，其中在一个实施方案中，第一引导系统包括具有至少0.05μm，在一个实施方案中至少0.5μm，在另一个实施方案中至少5μm，在另一个实施方案中至少50μm，在另一个实施方案中至少150μm的等效直径的多个孔。
78.实施方案19：根据权利要求1至18中任一项所述的装置，其中所述装置还包括端口，该端口提供从所述哺乳动物宿主的体表和/或从皮下通路元件进入透析管的通路。
79.实施方案20：根据权利要求19所述的装置，其中所述端口为可经皮地植入的端口。
80.实施方案21：根据权利要求19或20所述的装置，其中端口提供从透析管的管腔到哺乳动物宿主的体表的传导。
81.实施方案22：根据权利要求19至21中任一项所述的装置，其中所述端口包括固定元件，该固定元件将端口固定在哺乳动物宿主的皮肤内或皮肤下。
82.实施方案23：根据权利要求19至22中任一项所述的装置，其中端口包括将透析管连接到端口的第一连接元件。
83.实施方案24：根据权利要求19至23中任一项所述的装置，其中所述端口包括第二连接元件，该第二连接元件将端口的固定元件连接到体外连接头。
84.实施方案25：根据权利要求19至24中任一项所述的装置，其中管腔可经由端口从哺乳动物宿主的体表进入。
85.实施方案26：根据权利要求1至25中任一项所述的装置，其中至少装置的透析管至少部分地经腹膜内、经皮下、经动脉内或经静脉内，在一个实施方案中经腹膜内植入。
86.实施方案27：根据权利要求1至26中任一项所述的装置，其中装置还包括至少一个传感器元件，该至少一个传感器元件可经由端口进入并且至少部分地延伸到透析管的管腔中。
87.实施方案28：根据权利要求1至27中任一项所述的装置，其中所述传感器元件包括以下中的至少一种：氧传感器、葡萄糖传感器、ph感器、乳酸盐传感器、胰岛素传感器、c肽传
感器、炎症生物标志物传感器和/或针对细胞活力的标志物传感器。
88.实施方案29：根据权利要求1至28中任一项所述的装置，其中所述装置调节为适于原位置换所述透析管。
89.实施方案30：根据权利要求1至29中任一项所述的装置，其中所述装置调节为适于原位置换透析管的内容物。
90.实施方案31：根据权利要求1至31中任一项所述的装置，其中哺乳动物宿主为人、实验动物、家畜、宠物或伴侣动物，在一个实施方案中为人。
91.实施方案32：根据权利要求1至32中任一项所述的装置，其中治疗性化合物选自由以下项组成的组：胰岛素、胰高血糖素、因子ix、人生长激素(hugh)、降钙素、胰高血糖素样肽(glp-1)以及激动剂、胰淀素、左旋多巴、生长抑素、α1-抗胰蛋白酶(aat)、白介素和干扰素。
92.实施方案33：根据权利要求1至33中任一项所述的装置，其中治疗性化合物为胰岛素或胰岛素类似物，在一个实施方案中为人胰岛素。
93.实施方案34：根据权利要求1至34中任一项所述的装置，其中分泌治疗性化合物的细胞为哺乳动物细胞，在一个实施方案中为人细胞。
94.实施方案35：根据权利要求1至34中任一项所述的装置，其中分泌治疗性化合物的细胞为胰腺β细胞，在一个实施方案中分化自干细胞，在一个实施方案中分化自干细胞系，在另一个实施方案中分化自多能干细胞系。
95.实施方案36：根据权利要求1至35中任一项所述的装置，其中分泌治疗性化合物的细胞包含在胰岛或胰岛样簇中。
96.实施方案37：一种生产根据权利要求1至36中任一项所述的用于植入的装置的方法，该方法包括：
97.a)用分泌治疗性化合物的细胞和基质物质填充透析管；
98.b)至少暂时密封透析管的至少一端；以及
99.c)由此，生产用于植入的装置。
100.实施方案38：根据权利要求37所述的方法，其中该方法还包括在透析管中聚合基质物质和/或基质物质的至少一种前体。
101.实施方案39：根据权利要求37或38所述的方法，其中所述方法还包括洗涤透析管。
102.实施方案40：根据权利要求37至39中任一项所述的方法，其中在如权利要求20至26中任一项所述的实施方案中，所述用于植入的装置还包括端口，并且其中该方法还包括将透析管固定到端口。
103.实施方案41：根据权利要求37至40中任一项所述的方法，还包括在填充透析管之前将饲养细胞和/或调节细胞与分泌治疗性化合物的细胞混合。
104.实施方案42：一种端口系统，其包括：
105.i)包括根据权利要求20至26中任一项所述的端口的用于植入的装置和/或根据权利要求40获得或可获得的用于植入的装置；以及ii)体外连接头。
106.实施方案43：根据权利要求42所述的端口系统，其中端口为经皮植入端口并且包括将端口单元连接到体外连接头的第二连接元件。
107.实施方案44：根据权利要求43所述的端口系统，其中体外连接头可以通过可释放
的紧固接合紧固到用于植入的装置。
108.实施方案45：根据权利要求42至44中任一项所述的端口系统，其中一端的体外连接头调节为适于定位在皮肤上。
109.实施方案46：一种分泌治疗性化合物的细胞，用于通过将所述细胞植入根据权利要求1至36中任一项所述的和/或根据权利要求37至41中任一项的方法获得或可获得的用于植入的装置。
110.实施方案47：一种分泌治疗性化合物的细胞，用于通过将所述细胞植入根据权利要求1至36中任一项所述的和/或根据权利要求37至41中任一项的方法获得或可获得的用于植入的装置来治疗糖尿病、b型血友病、hugh缺乏症、骨质疏松症、帕金森病、肢端肥大症、内分泌肿瘤、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、传染病、自身免疫性疾病、癌症或慢性病毒感染。
111.实施方案48：一种治疗和/或预防疾病的方法，该方法包括将根据权利要求1至36中任一项所述的和/或根据权利要求37至41中任一项的方法获得或可获得的用于植入的装置植入有此需要的哺乳动物受试者中，从而治疗疾病。
112.实施方案49：根据权利要求48所述的治疗和/或预防疾病的方法，其中，所述疾病为糖尿病、b型血友病、hugh缺乏症、骨质疏松症、帕金森病、肢端肥大症、内分泌肿瘤、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、传染病、自身免疫性疾病、癌症或慢性病毒感染。
113.本说明书中引用的所有参考文献的全部公开内容和在本说明书中特别提及的公开内容均以引用方式并入本文。
附图说明
114.图1：包括透析管20和密封装置45的用于植入的装置10的局部示意图。
115.图2：用于植入的装置10的经皮实施方案的原位示意图。
116.图3：具有第一引导系统140的端口系统200
117.图4：包括具有开口170的第一引导系统140的端口系统200的示意图。
118.图5：具有传感器元件180的端口系统200的示意图。
119.图6：包含多个透析管20的用于植入的装置10的经皮实施方案的原位示意图。
120.图7：在硫黄素t测定中以平均荧光强度(mfi)测量的，由各种化合物制成的膜诱导的胰岛素聚集：a)聚偏氟乙烯(pvdf)、聚醚砜(pes)、聚芳醚砜(paes)；b)聚四氟乙烯(ptfe)；c)聚丙烯(pp)和尼龙6,6；d)聚酰胺(pa)、聚乙烯(pe)、聚氨酯(pu)和聚丙烯(pp)。
121.以下实例应仅说明本发明。无论如何，不应将其解释为限制本发明的范围。
122.实例1：具有任选端口的用于植入的装置
123.1.1用于植入的装置
124.如图1所示，用于植入的装置10可包括透析管20和密封装置45；如图1所示，用于植入的装置在底部是开口的，例如在立即填充以及密封和/或集成到端口70中之前的状态。透析管具有包围管腔30的透析膜40。在管腔30内至少设置有分泌治疗性化合物的细胞50和基质物质60。
125.1.2用于植入的装置的经皮实施方案
126.如图2所示，用于植入的装置10可调节为适于经皮植入。因此，用于植入的装置10可包括连接到端口70的透析管20，该端口具有第一连接元件90，依次连接到第一固定元件
80，以及经皮部分130。经皮部分130跨越哺乳动物宿主的皮肤100。位于皮下组织内的第一固定元件80将端口70固定在哺乳动物宿主的皮肤100中，并与经皮部分130一起提供从哺乳动物宿主的体外进入第一连接元件和透析管20的通路。如图2所示，端口可提供进入透析管20的管腔30的流体通路；然而，还设想透析管20在两端被密封并且经由端口的通路允许移除透析管20，并且在一个实施方案中，允许重新引入新的透析管20。
127.1.3具有第一引导系统的端口系统
128.图3中所示的为端口系统200，其包括用于植入的装置10和体外连接头160。用于植入的装置包括透析管20和端口70，其中端口包括第一固定元件80、经皮部分130、第一连接元件90和第二连接元件150。第一引导系统140从第一连接元件90突出，其可以引导透析管(例如通过皮下组织)和/或可以确定透析管20的空间排列。如图3所示，第一引导系统140仅沿其纵向延伸部分地覆盖透析管20。然而，还设想第一引导系统140完全覆盖透析管20。
129.1.4具有开口的第一引导系统
130.如本文上文所述和如图4所示，第一引导系统140可包括开口170，例如，孔(例如通过激光烧蚀引入)。第一引导系统140中的开口170提供进入透析管20的自由扩散通路。第一引导系统140的直径可以显著大于透析管20的直径，如图4所示；因此，第一引导系统140也可以容纳多个透析管20和/或透析管20的环路。然而，也可以选择第一引导系统140的直径，使得只有一个透析管20可以容纳在所述第一引导系统140内。
131.1.5具有传感器的端口系统
132.如图5所示，端口系统200可包括一个或多个延伸到透析管20中的传感器180，允许记录关于包含在其中的分泌治疗性化合物的细胞的状态的信息。传感器180或其连接器可以延伸穿过端口70，并且任选地，穿过体外连接头160，并且可以调节为适于连接到信号换能器单元190。
133.1.6图6中示意性地显示了包含多个透析管20的用于植入的装置10的经皮实施方案。如图6所示，用于植入的装置10可调节为适于经皮植入。因此，用于植入的装置10可包括连接到端口70的多个透析管20，该端口具有第一连接元件90，依次连接到第一固定元件80，以及经皮部分130。透析管20可以以辐射顺序定向并且可以由一个或多个吊具元件210支撑，该吊具元件可以被配置成将透析管20保持在期望的取向(例如，通过包括弹簧元件)。经皮部分130跨越哺乳动物宿主的皮肤100。位于皮下组织内的第一固定元件80将端口70固定在哺乳动物宿主的皮肤100中，并与经皮部分130一起提供从哺乳动物宿主的体外进入第一连接元件和透析管20的通路。如图7所示，端口可提供进入透析管20的管腔30的流体通路；然而，还设想透析管20在两端被密封并且经由端口的通路允许移除透析管20，并且在一个实施方案中，允许重新引入新的透析管20。
134.实例2：不同膜材料的胰岛素相容性
135.2.1pvdf、pes和paes
136.十六个pes(聚醚砜)或paes(聚芳醚砜)膜片(中空纤维，cma 65)被转移到eppendorf管中。每块长3.0cm，具有0.5mm的直径(总表面积约15cm2)。将聚偏氟乙烯(pvdf)膜条转移到eppendorf管(15cm2表面积)中。将每种材料与1.5ml胰岛素溶液(1mg/ml人胰岛素溶解在磷酸盐缓冲盐水，pbs中)在37℃以300rpm旋转搅拌孵育24小时。作为阳性对照，通过在一个样品中在70℃孵育2h，诱导了胰岛素聚集。
137.进行硫黄素t(tht)染色以评估胰岛素聚集/原纤维形成。将50μl的每个样品与150μl pbs和10μl的tht溶液(450μm)在黑暗中孵育1h。使用synergy4读板器(biotek仪器)在λ＝450nm的激发和λ＝482nm的发射下分析样品的平均荧光强度(mfi)。结果示于图7a。相对于非聚集胰岛素对照(4℃)，超过2倍的mfi增加表明相关聚集是不期望的。pvdf、pes和paes不诱导胰岛素聚集，并被识别为胰岛素相容性材料。
138.2.2ptfe
139.将一根25cm长的聚四氟乙烯(ptfe)管(直径：0.4mm)连接到accu-check spirit combo胰岛素泵。将泵储液器充满人胰岛素溶液(3mg/ml，insuman infusat，sanofi)。将泵、连接的管道和用于样品收集的eppendorf管置于37℃的培养箱中。泵基础速率设置为0.8u/h(＝8μl/h)。此外，在24h内交付了3瓶7u(＝70μl)。经过24h将400μl的总样品体积收集在eppendorf管中。
140.使用tht染色针对24h后和72h后收集的样品的胰岛素聚集进行分析。将50μl的每个样品与150μl pbs和10μl的tht溶液(450μm)在黑暗中孵育1h。使用synergy4读板器(biotek仪器)在λ＝450nm的激发和λ＝482nm的发射下分析样品的平均荧光强度(mfi)。结果示于图7b)。相对于非聚集胰岛素对照(4℃)，超过2倍的mfi增加表明相关聚集是不期望的。ptfe不诱导胰岛素聚集，并被识别为胰岛素相容性材料。
141.2.3pa、pe、pu和pp
142.将由聚酰胺(pa，约30cm2)、聚乙烯(pe，约15cm2)、聚氨酯(pu，约30cm2)或聚丙烯(pp，约30cm2)制成的管道连接到accu-check spirit combo胰岛素泵。所有管道的直径为0.4至0.6mm。泵储液器充满人胰岛素溶液(3mg/ml，humalog，eli lilly)。将泵、连接的管道和用于样品收集的eppendorf管放置在37℃的培养箱中。泵基础速率设置为0.5u/h(＝5μl/h)。经过24h，每个eppendorf管中收集了约120μl的总样品体积。实验结束时留在胰岛素相容性泵储液器中的胰岛素用作对照。
143.使用tht染色针对24h后收集的样品的胰岛素聚集进行分析。将50μl的每个样品与150μl pbs和10μl的tht溶液(450μm)在黑暗中孵育1h。使用synergy4读板器(biotek仪器)在λ＝450nm的激发和λ＝482nm的发射下分析样品的平均荧光强度(mfi)。结果示于图7c)。相对于非聚集胰岛素对照(泵储液器)，超过2倍的mfi增加表明相关的聚集是不期望的。pp和pe不诱导胰岛素聚集，并被识别为胰岛素相容性材料。pa和pu显示出高mfi值，表明胰岛素聚集体的形成。pa和pu被识别为非相容性材料。
144.参考文献：
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150.wo 1997/013474 a1
151.附图标记
152.10 用于植入的装置
153.20 透析管
154.30 透析管的管腔
155.40 透析膜
156.45 密封装置
157.50分泌治疗性化合物的细胞
158.60 基质物质
159.70 端口
160.80 固定元件
161.90 第一连接元件
162.100 哺乳动物宿主的皮肤
163.110 皮下组织
164.120体腔，例如腹部
165.130 经皮部分
166.140 第一引导系统
167.150 第二连接元件
168.160 体外连接头
169.170第一引导系统中的开口(孔)
170.180 传感器元件
171.190 信号换能器单元
172.200 端口系统
173.210 吊具元件

技术特征：
1.一种用于植入哺乳动物宿主中的装置(10)，所述装置(10)包括a)透析管(20)，其具有管腔(30)和包围所述管腔(30)的透析膜(40)，其中i)所述透析管(20)具有20μm至600μm的外径；并且ii)所述透析膜(40)具有25kda至150kda的截留分子量，并且包括选自由以下项组成的组的至少一种材料：聚醚砜、聚芳醚砜、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氟乙烯和聚丙烯；以及b)治疗性组合物，其设置在所述透析管(20)的所述管腔(30)内，其中所述治疗性组合物包含分泌治疗性化合物的多个细胞(50)和包埋所述分泌治疗性化合物的细胞(50)的基质物质(60)，其中所述基质物质(60)选自海藻酸盐、胶原蛋白、纤维蛋白、细胞外基质物质、合成水凝胶和丙烯酸酯。2.根据权利要求1所述的装置(10)，其中所述透析管(20)具有400μm至500μm的外径。3.根据权利要求1或2所述的装置(10)，其中所述透析膜(40)具有80kda至100kda的截留分子量。4.根据权利要求1至3中任一项所述的装置(10)，其中所述装置(10)还包括至少部分地引导所述透析管(20)穿过皮下组织的可植入第一引导系统(140)。5.根据权利要求1至4中任一项所述的装置(10)，其中所述装置(10)还包括端口(70)，所述端口提供从所述哺乳动物宿主的体表和/或从皮下通路元件进入所述透析管(20)的通路。6.根据权利要求5所述的装置(10)，其中所述端口(70)为可经皮地植入的端口。7.根据权利要求5或6所述的装置(10)，其中所述端口(70)包括固定元件(80)，所述固定元件将所述端口(70)固定在所述哺乳动物宿主的皮肤内或皮肤下。8.根据权利要求1至7中任一项所述的装置(10)，其中至少所述装置(10)的所述透析管(20)至少部分地经腹膜内、经皮下、经动脉内或经静脉内植入。9.根据权利要求1至8中任一项所述的装置(10)，其中所述装置(10)调节为适于原位置换所述透析管(20)和/或适于原位置换所述透析管(20)的内容物。10.根据权利要求1至9中任一项所述的装置(10)，其中所述治疗性化合物选自由以下项组成的组：胰岛素、胰高血糖素、因子ix、人生长激素(hugh)、降钙素、胰高血糖素样肽(glp-1)以及激动剂、胰淀素、左旋多巴、生长抑素、α1-抗胰蛋白酶(aat)、白介素和干扰素。11.根据权利要求1至10中任一项所述的装置(10)，其中所述治疗性化合物为胰岛素或胰岛素类似物，其中分泌治疗性化合物(50)的所述多个细胞调节为适于分泌一定量的胰岛素，并且其中分泌的胰岛素的量与所述基质物质中存在的葡萄糖的浓度有关。12.一种生产根据权利要求1至11中任一项所述的用于植入的装置(10)的方法，所述方法包括：a)用分泌治疗性化合物的多个细胞(50)和基质物质(60)填充所述透析管(20)；b)至少暂时密封所述透析管(20)的至少一端；以及c)由此，生产用于植入的装置(10)。13.一种端口系统(200)，其包括：i)包括根据权利要求5至11中任一项所述的端口(70)的用于植入的装置(10)和/或根据权利要求12获得或可获得的用于植入的装置(10)；以及ii)体外连接头(160)。
14.一种分泌治疗性化合物(50)的细胞，用于通过将所述细胞植入根据权利要求1至11中任一项所述的和/或根据权利要求12所述的方法获得或可获得的用于植入的装置(10)来治疗疾病。15.一种分泌治疗性化合物(50)的细胞，用于通过将所述细胞植入根据权利要求1至11中任一项所述的和/或根据权利要求12所述的方法获得或可获得的用于植入的装置(10)来治疗糖尿病、b型血友病、hugh缺乏症、骨质疏松症、帕金森病、肢端肥大症、内分泌肿瘤、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、传染病、自身免疫性疾病、癌症或慢性病毒感染。

技术总结
本发明涉及一种用于植入哺乳动物宿主中的装置，所述装置包括a)透析管，其具有管腔和包围所述管腔的透析膜，其中i)所述透析管具有20μm至600μm的外径；并且ii)所述透析膜具有25kDa至150kDa的截留分子量，并且包含选自由以下项组成的组的至少一种材料：聚醚砜、聚芳醚砜、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氟乙烯和聚丙烯；以及b)治疗性组合物，其设置在所述透析管的所述管腔内，其中所述治疗性组合物包含分泌治疗性化合物的多个细胞和包埋所述分泌治疗性化合物的细胞的基质物质，其中所述基质物质选自海藻酸盐、胶原蛋白、纤维蛋白、细胞外基质物质、合成水凝胶和丙烯酸酯，在一个实施方案中，所述基质物质为海藻酸盐。本发明进一步涉及一种生产用于植入的装置的方法、一种端口系统和一种分泌治疗性化合物的细胞，所述分泌治疗性化合物的细胞用于通过将所述细胞植入根据本发明的用于植入的装置中来治疗疾病。据本发明的用于植入的装置中来治疗疾病。


技术研发人员：F
受保护的技术使用者：豪夫迈
技术研发日：2022.02.17
技术公布日：2023/10/7