IRAK4降解剂和其用途的制作方法

irak4降解剂和其用途
1.相关申请的交叉参考
2.本技术要求2021年2月15日提交的美国临时申请第63/149,621号、2021年10月26日提交的美国临时申请第63/263,055号及2021年12月15日提交的美国临时申请第63/265,466号的权益，所述申请中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
3.本发明涉及irak4降解剂5-((1r,4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-n-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-((4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物a)的调配物及剂型，以及其使用方法。


背景技术：

[0004]
泛素-蛋白酶体路径(ubiquitin-proteasome pathway；upp)为调控关键调控蛋白及降解错误折叠或异常蛋白的关键路径。upp为多个细胞过程的中心，并且若缺乏或不平衡，则其引起多种疾病的发病机制。将泛素共价附接于特定蛋白底物经由e3泛素连接酶的作用达成。
[0005]
upp在多种基础细胞过程，包括细胞周期调控、细胞表面受体及离子通道的调节及抗原呈递中重要的短寿命调控蛋白的降解中起关键作用。白介素-1受体相关的激酶-4(irak4)为骨髓分化小体(myddosome)的关键组分，骨髓分化小体为涉及经由铎样受体(tlr)及白介素(il)-1受体介导信号传导的先天性免疫的多蛋白复合物(patra及choi,molecule 2016,21(11):1529)。irak4蛋白质普遍表达于多种不同组织类型中，包括皮肤、淋巴组织、骨髓、肠胃(gi)道及肺。irak4的功能依赖于其激酶活性和其骨架特性，所述功能为tlr或il-1r接合之后骨髓分化小体复合物与骨髓分化因子88(myd88)活化所需的(德纳尔多(de nardo)等人,生物化学杂志(j.bio.chem.)2018,293(39):15195；库欣(cushing)等人,生物化学杂志2014,289(15):10865)。nf-kb活化尤其视irak4的骨架功能而定，并且为由骨髓分化小体活化介导的细胞增殖及促炎性细胞因子及趋化因子产生的关键驱动子。
[0006]
存在许多皮肤、风湿性及gi自身发炎性/自身免疫疾病适应症，所述适应症发病机制涉及il-1家族细胞因子以及tlr刺激并且其中irak4降解剂对这些路径的多效性效果可提供优于当前治疗选项的显著优势。进一步存在多种皮肤适应症，其中存在标靶il-1r/tlr路径的临床概念验证，但仍存在对更有效治疗剂的持续高度未满足的需求。


技术实现要素：

[0007]
已发现本发明的irak4降解剂5-((1r,4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-n-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-((4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物a)调配物和单位剂型在治疗自身免疫/自
身发炎性疾病中具有某些优势。
[0008]
在本公开的一个实施例中，提供一种喷雾干燥调配物，其包含化合物a或其药学上可接受的盐及药学上可接受的聚合物。在一些方面，喷雾干燥调配物包含化合物a游离碱。在其它方面，喷雾干燥调配物包含化合物a hcl。在一些情况下，药学上可接受的聚合物选自pvp-va、hpmc、hpmcp-55、hpmcas-m、tpgs、hpmcas-l及mcc，优选hpmcas-m。喷雾干燥调配物可包括约20％-40％wt/wt化合物a或其药学上可接受的盐和约60％-80％wt/wt的药学上可接受的聚合物。在某些方面，喷雾干燥调配物包含25:75(％wt/wt)化合物a游离碱:hpmcas-m。
[0009]
在本公开的一个实施例中，提供一种包含本文所公开的喷雾干燥调配物的单位剂型。在一些方面，喷雾干燥调配物为约45％-55％wt/wt的单位剂型。在其它方面，单位剂型进一步包含填充剂，其中所述填充剂选自甘露糖醇、微晶纤维素或其混合物。在某些方面，单位剂型进一步包含滑动剂，其中所述滑动剂为胶态二氧化硅。在某些方面，单位剂型进一步包含崩解剂，其中所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠。在某些方面，单位剂型进一步包含溶解度增强剂，其中所述溶解度增强剂为羟丙基-β-环糊精(hpβcd)。在某些方面，单位剂型进一步包含润滑剂，其中所述润滑剂为硬脂酰反丁烯二酸钠。
[0010]
在本发明组合物和方法的另一实施例中，单位剂型包含10-500mg的化合物a或其药学上可接受的盐，例如单位剂型包含25mg或100mg的化合物a或其药学上可接受的盐。
[0011]
在本公开的其它实施例中，提供一种用于治疗患者的自身免疫/自身发炎性疾病或血液恶性病的方法，其包含向所述患者投与(例如经口)治疗有效量的本文所述的喷雾干燥调配物或单位剂型。在一些方面，自身免疫/自身发炎性疾病选自皮肤、风湿性及肠胃自身免疫/自身发炎性疾病。在一些方面，自身免疫/自身发炎性疾病为选自异位性皮炎(atopic dermatitis；ad)和化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurativa；hs)的皮肤自身免疫/自身发炎性疾病。
[0012]
在一些实施例中，所述方法包含向患者投与(例如经口)最多约1600mg的化合物a或其药学上可接受的盐，如最多约1400mg(例如每日)。在一些方面，所述方法包含向患者(例如每日)投与约25至1400mg(例如约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约800mg、约1000mg、约1200mg或约1400mg)的化合物a或其药学上可接受的盐。
[0013]
本公开的这些和其它方面将在参考以下实施方式时为显而易见的。为此目的，本文阐述更详细地描述某些背景信息及程序的各种参考文献，并且所述参考文献各自特此以全文引用的方式并入。
附图说明
[0014]
图1描绘描述涉及制造25％化合物a:75％ hpmcas-m sdd和化合物a 25mg以及100mg包覆膜包衣片剂的操作的制造方法流程图。
[0015]
图2描绘1期化合物a试验设计，所述试验设计包括双盲、安慰剂对照、单一递增剂量(single ascending dose；sad)及多次递增剂量(multiple ascending dose；mad)试验。
[0016]
图3描绘引起sad研究的化合物a药效学(pk)。
[0017]
图4展示化合物a在单一口服剂量持续至少6天之后达成深度及剂量依赖型irak4
降解。
[0018]
图5展示化合物a在单一剂量后达成》95％ irak4降解。
[0019]
图6展示淋巴细胞及单核细胞中的稳固irak4降解：sad 7下的流式细胞测量术结果。
[0020]
图7描绘1期化合物a试验中所用的离体细胞因子刺激方法。
[0021]
图8展示针对全血中的lps(tlr4)刺激或r848(tlr7)刺激的细胞因子诱导的给药后24-48h最多97％最大离体细胞因子抑制效果。
[0022]
图9展示mad研究中的化合物a血浆浓度。
[0023]
图10展示mad研究中淋巴细胞及单核细胞中的稳固irak4降解。*200mg qd的数据仅到第14天。
[0024]
图11展示在mad研究中，较低剂量的化合物a在pbmc中达成》98％ irak4降解。
[0025]
图12展示在mad研究中，较低剂量的化合物a在淋巴细胞及单核细胞中达成》90％irak4降解。
[0026]
图13展示每日一次给药化合物a引起高皮肤暴露。
[0027]
图14展示每日一次给药化合物a使皮肤中的irak4含量降低。
[0028]
图15展示皮肤真皮及表皮中的大体上irak4降解的图像。
[0029]
图16展示在整个九种疾病相关细胞因子及趋化因子中的离体细胞因子抑制。
具体实施方式
[0030]
1.本发明的某些实施例的一般描述
[0031]
化合物a为强效、高度选择性、经口投与的标靶irak4及e3连接酶crbn的异双功能小分子治疗剂以经由泛素-蛋白酶体系统介导irak4的选择性降解。
[0032]
化合物a由通过化学连接子接合的crbn-标靶配体及irak4-标靶配体构成。化合物a经由非共价结合于crbn及irak4形成三元复合物，使e3连接酶(crbn)紧密接近irak4，所述irak4现充当其新底物。此邻近度导致irak4泛素化及蛋白酶体降解以及化合物a的最终释放，所述邻近度随后自由介导更多轮的三元复合物形成及irak4降解。
[0033]
体外和体内研究证实化合物a选择性降解其所需标靶irak4及抑制疾病相关促炎性细胞因子及趋化因子的下游产生的能力。在体外，在小鼠及大鼠脾细胞及犬、猴及人类pbmc的研究中证实化合物a使物种中irak4降解的能力，其中在所有物种(《10nm)中观察到类似的dc
50
值。在人类末梢血液单核细胞(pbmc)、全血及oci-ly10细胞中的一系列体外研究中，化合物a稳固地降低irak4含量，其中dc
50
值始终在低nm范围内。多种体外细胞因子释放分析证实化合物a在pbmc中抑制tlr激动剂(脂多醣及r848)及il-1β诱导的促炎性细胞因子产生(包括il-6、tnf-α、粒细胞-巨噬细胞群落刺激因子及il-8)的能力，其中ic50值也在低nm范围内。最后，用化合物a处理的pbmc的质谱(ms)蛋白质组分析展现化合物对其标靶的选择性，其中irak4为所取样的超过9,000种蛋白质的唯一降解的蛋白质。
[0034]
在体内，鼠类发炎模型展现化合物a诱导的irak4降解影响tlr介导及il-1β介导的th1及th17发炎以及嗜中性粒细胞迁移的能力。在msu-晶体诱发的(tlr 2/4依赖性)发炎的小鼠空气小袋模型中，3天每日两次以30mg/kg至100mg/kg范围内的剂量投与化合物a不仅显著降低脾脏中的irak4含量，并且还显著降低发炎性分泌物，包括减少嗜中性粒细胞及
il-1β。在咪喹莫特牛皮癣模型(tlr 7/8依赖性)中观察到类似的发现，其中投与化合物a引起与皮肤厚度降低相关的脾脏及皮肤中irak4的剂量依赖性降解以及皮肤中的il-1β(p《0.0001)及il-6(p《0.05；仅300mg/kg)显著减少。总体来说，功效与在模型系统中的相关组织中达成至少80％或更多irak4基因敲落相关。
[0035]
小鼠及犬中的体内药物动力学(pk)/药效学(pd)研究通过化合物a展现强效irak4降解。在野生型小鼠中，300mg/kg的化合物a的单一经口剂量引起皮肤中irak4的几乎100％降解及脾脏中大致66％降解，所述降解在给药后持续至少48小时。在皮肤与脾脏中，在每一剂量水平下的tmax之后获得最大pd效果。在犬中，以最多10mg/kg/天的剂量经口投与7天还导致皮肤及pbmc中的irak4明显减少，其中化合物a最低血浆浓度水平低至3nm诱导pbmc中》85％ irak4降解及皮肤中定量限值以下的降解。在犬中最后一次剂量后96小时至168小时注意到irak4含量恢复，展现化合物a诱导的降解的可逆性质。总之，这些研究指出化合物a针对irak4的强效、靶上及可逆作用。
[0036]
在大鼠、犬及猴中进行的体内药物动力学(pk)研究中，化合物apk的特征在于中等到高清除率、稳定状态下的高分布体积、中等终末半衰期及低到中等生物可用性。化合物a展现低溶解度、中等渗透性，并且鉴别为体外p-醣蛋白(p-gp)及乳腺癌耐药性蛋白(bcrp)的底物。化合物a在整个非临床物种及人类中高度结合于血浆蛋白质并且不显著划分为红细胞。在大鼠中的分布研究中，化合物a广泛分布于组织中，但对中枢神经系统(cns)的渗透有限。
[0037]
体外和体内代谢研究展示化合物a经由细胞色素p450(cyp)经历氧化代谢。在胆管插管(bdc)的大鼠中进行的分泌研究展示化合物a的可忽略的肾清除率及作为亲本药物的微量到中度胆及肠分泌。来自人类的肝微粒体中产生的代谢物还在来自大鼠、犬及猴的肝微粒体中检测到。在体外药物-药物相互作用研究中，化合物a展现cyp2c19及cyp3a4的可能的时间依赖性抑制(tdi)并且抑制bcrp流出，并且因此可能为敏感性cyp2c19、cyp3a4及bcrp底物的原创者。反之，化合物a主要通过cyp3a4代谢并且为p-gp及bcrp的底物，并且当与强或中度酶抑制剂或诱导剂共同给药时具有成为受害者的潜能。
[0038]
因此，在一些实施例中，本公开提供一种用于治疗患者的皮肤自身免疫/自身发炎性疾病(如异位性皮炎(ad)和化脓性汗腺炎(hs))的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的化合物a或其药学上可接受的盐。
[0039]
在一些实施例中，本公开提供一种用于治疗患者的ad的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的化合物a或其药学上可接受的盐。
[0040]
在一些实施例中，本公开提供一种用于治疗患者的hs的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的化合物a或其药学上可接受的盐。
[0041]
在一些实施例中，本公开提供如本文所述的调配物和单位剂型，所述调配物和单位剂型包含化合物a或其药学上可接受的盐。
[0042]
在以下公开内容中，阐述某些特定细节以便提供对各种实施例的透彻理解。然而，所属领域的技术人员应理解，本文所描述的方法和用途可在无这些细节的情况下实践。在其它情况中，尚未展示或详细描述熟知结构以避免实施例的不必要的模糊描述。除非上下文另外要求，否则在通篇说明书和随后权利要求书中，词语“包含(comprise)”和其变化形式(如“包含(comprises/comprising)”)应解释为开放的、包括性的含义，即“包括(但不限
于)”。此外，本文所提供的标题仅为方便起见，并且不解释所要求保护的发明的范围或含义。
[0043]
在本说明书通篇提及的“一个实施例(one embodiment)”或“一实施例(an embodiment)”意指，结合所述实施例所述的特定特点、结构或特征包括于至少一个实施例中。因此，短语“在一个实施例中”或“在一实施例中”在整个本说明书中出现未必皆指代同一实施例。此外，可在一或多个实施例中以任何适合的方式组合特定特点、结构或特征。此外，除非上下文另外明确指定，否则如本说明书和所附权利要求书中所使用，单数形式“一(a/an)”及“所述(the)”包括多个指示物。还应注意，除非上下文明确规定，否则术语“或”一般以其包括“和/或”的含义而使用。
[0044]
2.定义
[0045]
如本说明书和所附权利要求书中所使用，除非相反地说明，否则以下术语及缩写具有所指示的含义：
[0046]“化合物a”指代下式的irak4降解剂5-((1r,4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-n-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-((4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺：
[0047]“化合物b”指代下式的irak4降解剂5-((1r,4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-n-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-((4-((3-(1-((s)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺：
[0048]
并且“化合物c”指代下式的irak4降解剂5-((1r,4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-n-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-((4-((3-(1-((r)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺：
[0049]
化合物a的分子结构含有三个手性中心，包括味啉环(r,r)周围的两个固定/稳定中心及一个可差向异构手性中心(r/s)，产生分别称为化合物b和化合物c的两种非对映异构体(s,r,r)-化合物a及(r,r,r)-化合物a。在一些实施例中，化合物a为化合物b。在一些实施例中，化合物a为化合物c。在一些实施例中，化合物a为化合物b与化合物c的混合物。在一些实施例中，化合物a为化合物b与化合物c的大致1:1混合物。两种非对映异构体均在体外和体内快速互换。在一些实施例中，化合物a、化合物b、化合物c或其药学上可接受的盐为非晶形的。在一些实施例中，化合物a、化合物b、化合物c或其药学上可接受的盐呈结晶形式。
[0050]
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指代在合理的医学诊断范围内适用于与人类及低等动物的组织接触而无异常毒性、刺激、过敏反应和其类似情况并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐为所属领域中为所熟知的。举例来说，s.m.伯格(berge)等人在药物科学杂志(j.pharmaceutical sciences),1977,66,1-19中详细描述药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文中。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机及有机酸及碱的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例为氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及过氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用所属领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐和其类似盐。
[0051]
衍生自适当碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵及n
+
(c
1-4
烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐及类似盐。在适当时，其它药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵及使用如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根的相对离子所形成的胺阳离子。
[0052]
如本文所用，术语“约”或“大致”具有在给定值或范围的20％内的含义。在一些实施例中，术语“约”指代在给定值的20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％内。
[0053]
3.示例性方法和用途的描述
[0054]
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗患者的自身免疫/自身发炎性疾病或
血液恶性病的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的化合物a或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，自身免疫/自身发炎性疾病为皮肤自身免疫/自身发炎性疾病。
[0055]
在一些实施例中，本公开提供一种用于治疗患者的皮肤自身免疫/自身发炎性疾病(如异位性皮炎(ad)和化脓性汗腺炎(hs))的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的化合物a或其药学上可接受的盐。
[0056]
在一些实施例中，本公开提供一种用于治疗患者的ad的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的化合物a或其药学上可接受的盐。
[0057]
在一些实施例中，本公开提供一种用于治疗患者的hs的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的化合物a或其药学上可接受的盐。
[0058]
如本文所用，术语“治疗(treatment/treat/treating)”指代逆转、减轻如本文所述的疾病或病症或其一或多种症状，延迟如本文所述的疾病或病症或其一或多种症状发作，或抑制如本文所述的疾病或病症或其一或多种症状进展。在一些实施例中，治疗可在一或多种症状已出现之后投与。在其它实施例中，治疗可在不存在症状的情况下投与。举例来说，治疗可在症状发作之前向敏感个体投与(例如，根据症状病史和/或根据遗传性或其它易感性因素)。还可在症状已消退之后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
[0059]
如本文所用，“需要预防”、“需要治疗”或“有需要”的患者或受试者指代根据适当医学从业者(例如在人类的情况下为医师、护士或护士从业者；在非人类哺乳动物的情况下为兽医)的诊断将合理地受益于给定治疗或疗法的患者或受试者。
[0060]
药物或治疗剂(如化合物a)的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”为药物在单独或与另一治疗剂组合使用时，保护患者或受试者以免疾病(如ad)发作或促进疾病消退的任何量，疾病消退由以下证明：疾病症状的严重程度降低、疾病无症状期的频率及持续时间增加，或防止因病痛引起的损伤或失能。治疗剂促进疾病消退的能力可使用所属领域的技术人员已知的多种方法评估，如在临床试验期间在人类受试者中评估、在预测人体内的功效的动物模型系统中评估或通过在体外分析中分析药剂活性评估。
[0061]
在优选实施例中，治疗有效量的药物(如化合物a)促进消退到消除疾病的点。另外，关于治疗的术语“有效”及“效用”包括药理学效用及生理学安全性。药理学效用指代化合物a治疗患者的疾病的能力。生理学安全性指代由投与药物引起的毒性水平，或细胞、器官和/或生物体水平的其它不良生理学作用(副作用)。
[0062]
如本文所用，术语“治疗效益”或“受益于治疗”指代总存活率、无进展存活期、部分反应、完全反应和整体反应率中的一或多种的改善，并且还可包括疾病症状的严重程度降低、疾病无症状期的频率及持续时间增加，或防止因病痛引起的损伤或失能。
[0063]
如本文所用，术语“患者”意指动物，优选哺乳动物并且最优选人类。
[0064]
如本文所用，术语“受试者”具有与术语“患者”相同的含义。
[0065]
在一些实施例中，患者在筛选时为18岁或更大，如18至55岁(包括端点)，并且除ad或hs之外通常为良好健康。在一些实施例中，“良好健康”定义为通过详细医疗史、体检(包括bp及pr测量)、12导联ecg及临床实验室测试鉴别的非临床相关异常。
[0066]
在一些实施例中，患者在第1天之前经诊断患有ad或hs至少6个月。在一些实施例中，患有as的患者在筛选时或在准入时具有至少25％可治疗的体表面积(不包括头皮及指定静脉进入区)。在一些实施例中，患者在筛选时或在第-1天具有中度(3)或重度(4)的调查
员静态总体评定得分。在一些实施例中，患者的bmi为17.5至35.0kg/m2；并且总体重》50kg(110lb)。
[0067]
在一些实施例中，在调查员观点下，患者不具有任何临床上显著的医学病症、病状、疾病(包括除ad或hs外的活跃或潜在复发性皮肤病状)、可能干扰研究目标的显著体检或实验室发现(例如，可通过研究参与而使患者暴露于不可接受的风险、混淆治疗反应或不良事件评估或以其它方式干扰患者完成研究的能力的病状或发现)。
[0068]
在一些实施例中，患者不具有不稳定ad或hs或对强效力到最强效力局部皮质类固醇以处理ad或hs病征及症状的一致要求。在一些实施例中，患者不患有活跃的全身或局部感染，包括已知的活跃感染的ad或hs。在一些实施例中，患者不具有需要急性或慢性治疗的临床上显著或严重过敏的病史或迹象(例如季节性、宠物皮屑、环境、食物)(不需要治疗或进行中过敏治疗符合一或多种伴随治疗下稳定方案的定义的患有过敏性鼻炎的患者可能符合参与研究)。在一些实施例中，患者不具有近期(在第1天的4周内)日光浴、晒黑床使用或紫外线(uv)光b疗法或补骨脂素加uv a的历史(在研究期间禁止日光浴、晒黑床使用及uv光疗法)。在一些实施例中，患者不具有从筛选到研究结束时与研究参与重叠的任何计划手术或医疗程序。在一些实施例中，患者未患任何癌症或在最近5年内具有癌症病史(除了用手术切除的皮肤或宫颈的鳞状细胞癌、基底细胞癌或原位癌的治愈性治疗以外)。在一些实施例中，患者对研究产品的任何组分不具有已知敏感性。在一些实施例中，患者不具有阳性尿液药物测试。在一些实施例中，患者在筛选之前6个月内不具有对于女性患者来说超过7次饮用/周或对于男性患者来说14次饮用/周的常规饮酒历史(1次饮用＝5盎司[150ml]的红酒或12盎司[360ml]的啤酒或1.5盎司[45ml]的白酒)。在一些实施例中，患者在第一剂研究产品之前的30天或5个半衰期(以较长者为准)内尚未接受研究产品的治疗。在一些实施例中，患者在第一剂研究产品之前的30天或5个半衰期(以较长者为准)内尚未接受cyp3a4及p-gp抑制剂的治疗。在一些实施例中，在至少5分钟仰卧放置之后，患者不具有筛选仰卧bp≥140mm hg(收缩性)或≥90mm hg(舒张性)。若bp≥140mm hg(收缩性)或≥90mm hg(舒张性)，则bp应再重复2次并且应使用3个bp值的平均值以确定患者的合格性。在一些实施例中，患者不患有筛选仰卧12导联ecg，表明qtc间隔》450毫秒或qrs间隔》120毫秒。若qtc超过450毫秒或qrs超过120毫秒，则ecg应再重复2次并且应使用3个qtc或qrs值的平均值以确定患者的合格性。在一些实施例中，如通过特定研究实验室所评定并且通过单一重复测试所确定(若认为必要)，患者在筛选时在临床实验室测试中不具有以下异常中的任一种：a)天冬氨酸转氨酶或alt含量≥1.5
×
uln；b)总胆红素含量≥1.5
×
uln；具有吉伯特氏综合征(gilbert's syndrome)病史的患者可能测量直接胆红素，如果直接胆红素含量≤uln则有资格参加此研究。在一些实施例中，患者在第一剂研究产品之前的14天或5个半衰期内(以较长者为准)不使用处方或非处方药物，包括局部皮质类固醇、维生素及膳食营养补充剂。作为一例外状况，乙酰氨基苯酚/扑热息痛(仅必要时)可以≤1g/天的剂量使用。认为不影响患者安全的非处方药品的限制使用或整体研究结果可在发起人批准之后视情况准许。在第一剂研究产品之前，草本营养补充剂(包括圣约翰草(st.john's wort))必须已中断至少28天。在一些实施例中，患者在给药之前3个月内未供给大致≥400ml的血液(不包括血浆供体及血小板供体)或一个月内未供给≥200ml的血液。在一些实施例中，患者不具有对肝素或肝素诱发的血小板减少症的敏感性病史。在一些实施例中，患者不具有hiv、乙型肝炎、丙
型肝炎或梅毒的病史；hiv、乙型肝炎病毒表面抗原、乙型肝炎病毒核心抗体、丙型肝炎病毒抗体、梅毒或sars-cov-2感染的阳性测试。
[0069]
在一些实施例中，本发明的方法包含经口投与如本文所述的调配物。在一些实施例中，本发明的方法包含投与如本文所述的单位剂型。在一些实施例中，本发明的方法包含向患者每日投与如本文所述的调配物或单位剂型。
[0070]
在一些实施例中，本发明的方法包含向患者每日投与最多约1600mg的化合物a或其药学上可接受的盐，例如最多约25mg、最多约50mg、最多约75mg、最多约100mg、最多约150mg、最多约200mg、最多约300mg、最多约400mg、最多约500mg、最多约600mg、最多约800mg、最多约1000mg、最多约1200mg或最多约1400的化合物a或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明的方法包含向患者每日投与约25-1400mg(例如约50-1400mg、约75-1400mg、约100-1400mg、约150-1400mg、约300-1400mg、约600-1400mg、约25-1000mg、约50-1000mg、约75-1000mg、约100-1000mg、约150-1000mg或约300-1000mg)的化合物a或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明的方法包含向患者每日投与约25-500mg(例如约50-500mg、约75-500mg、约100-500mg、约150-500mg、约300-500mg、约25-250mg、约50-250mg、约75-250mg、约100-250mg或约150-250mg)的化合物a或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明的方法包含向患者每日投与约25mg的化合物a或其药学上可接受的盐，例如以单一25mg单位剂型。在一些实施例中，本发明的方法包含向患者每日投与约50mg的化合物a或其药学上可接受的盐，例如以两个25mg单位剂型。在一些实施例中，本发明的方法包含向患者每日投与约75mg的化合物a或其药学上可接受的盐，例如以三个25mg单位剂型。在一些实施例中，本发明的方法包含向患者每日投与约100mg的化合物a或其药学上可接受的盐，例如以单一100mg单位剂型。在一些实施例中，本发明的方法包含向患者每日投与约150mg的化合物a或其药学上可接受的盐，例如以单一100mg及两个25mg单位剂型。在一些实施例中，本发明的方法包含向患者每日投与约200mg的化合物a或其药学上可接受的盐，例如以两个100mg单位剂型。在一些实施例中，本发明的方法包含向患者每日投与约300mg的化合物a或其药学上可接受的盐，例如以三个100mg单位剂型。在一些实施例中，本发明的方法包含向患者每日投与约600mg的化合物a或其药学上可接受的盐，例如以六个100mg单位剂型。在一些实施例中，本发明的方法包含向患者每日投与约1000mg的化合物a或其药学上可接受的盐，例如以十个100mg单位剂型。在一些实施例中，本发明的方法包含向患者每日投与约1400mg的化合物a或其药学上可接受的盐，例如以十四个100mg单位剂型。在一些实施例中，本发明的方法包含每日一次投与如本文所述的调配物或单位剂型。在一些实施例中，本发明的方法包含每日两次投与如本文所述的调配物或单位剂型。在一些实施例中，本发明的方法包含每日三次投与如本文所述的调配物或单位剂型。在一些实施例中，本发明的方法包含每日四次至十四次投与如本文所述的调配物或单位剂型。
[0071]
在一些实施例中，在患者每日投与约600mg的化合物a或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日两次或bid，即两次独立给药约300mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约600mg的化合物a或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日三次或tid，即三次独立给药约200mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约600mg的化合物a或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日四次或qid，即四次独立给药约150mg剂量。
[0072]
在一些实施例中，在患者每日投与约800mg的化合物a或其药学上可接受的盐的情
况下，给药每日两次或bid，即两次独立给药约400mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约800mg的化合物a或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日三次或tid，即三次独立给药约267mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约800mg的化合物a或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日四次或qid，即四次独立给药约200mg剂量。
[0073]
在一些实施例中，在患者每日投与约1000mg的化合物a或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日两次或bid，即两次独立给药约500mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约1000mg的化合物a或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日三次或tid，即三次独立给药约333mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约1000mg的化合物a或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日四次或qid，即四次独立给药约250mg剂量。
[0074]
在一些实施例中，在患者每日投与约1200mg的化合物a或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日两次或bid，即两次独立给药约600mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约1200mg的化合物a或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日三次或tid，即三次独立给药约400mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约1200mg的化合物a或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日四次或qid，即四次独立给药约300mg剂量。
[0075]
在一些实施例中，在患者每日投与约1400mg的化合物a或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日两次或bid，即两次独立给药约700mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约1400mg的化合物a或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日三次或tid，即三次独立给药约467mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约1400mg的化合物a或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日四次或qid，即四次独立给药约350mg剂量。
[0076]
在一些实施例中，在患者每日投与约1600mg的化合物a或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日两次或bid，即两次独立给药约800mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约1600mg的化合物a或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日三次或tid，即三次独立给药约533mg剂量。在一些实施例中，在患者每日投与约1600mg的化合物a或其药学上可接受的盐的情况下，给药每日四次或qid，即四次独立给药约400mg剂量。
[0077]
在一些实施例中，本发明的方法包含以单一剂量一天一次经口投与约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约800mg、约1000mg、约1200mg或约1400mg的化合物a或其药学上可接受的盐。
[0078]
在某些实施例中，本发明的方法包含每日投与最多约200mg的化合物a或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，本发明的方法包含每日投与最多约200mg的化合物a或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，本发明的方法包含每日投与最多约200mg的化合物a或其药学上可接受的盐。
[0079]
在一些实施例中，本发明的方法包含投与如本文所述的调配物或单位剂型，其中两次连续投与之间存在约4-24小时。在一些实施例中，两次连续投与之间存在约4、约6、约8、约12、约18或约24小时。
[0080]
在一些实施例中，本发明的方法包含投与如本文所述的调配物或单位剂型，其中两次连续投与之间存在约1-7天。在一些实施例中，两次连续投与之间存在约1、约2、约3、约4、约5、约6或约7天。
[0081]
在一些实施例中，本发明的方法包含投与如本文所述的调配物或单位剂型，其中两次连续投与之间存在约1-4周。在一些实施例中，两次连续投与之间存在约1、约2、约3或
约4周。
[0082]
在一些实施例中，本公开提供一种向有需要的患者投与化合物a的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的化合物a或其药学上可接受的盐(例如呈如本文所述的调配物或单位剂型)，其中达成血浆中的化合物a的cmax为最多约50ng/ml。在一些实施例中，投与化合物a或其药学上可接受的盐(例如呈如本文所述的调配物或单位剂型)达成血浆中的化合物a的cmax为最多约30ng/ml。
[0083]
在一些实施例中，血浆中的化合物a的cmax包括约1ng/ml、2ng/ml、3ng/ml、4ng/ml、5ng/ml、6ng/ml、7ng/ml、8ng/ml、9ng/ml、10ng/ml、11ng/ml、12ng/ml、13ng/ml、14ng/ml、15ng/ml、16ng/ml、17ng/ml、18ng/ml、19ng/ml、20ng/ml、21ng/ml、22ng/ml、23ng/ml、24ng/ml、25ng/ml、26ng/ml、27ng/ml、28ng/ml、29ng/ml、30ng/ml、31ng/ml、32ng/ml、33ng/ml、34ng/ml、35ng/ml、36ng/ml、37ng/ml、38ng/ml、39ng/ml、40ng/ml、41ng/ml、42ng/ml、43ng/ml、44ng/ml、45ng/ml、46ng/ml、47ng/ml、48ng/ml、49ng/ml及50ng/ml，或通过使用两种前述浓度作为端点所产生的cmax的任何范围。在一些实施例中，所述方法包含投与化合物a或其药学上可接受的盐(例如呈如本文所述的调配物或单位剂型)，其中达成血浆中的化合物a的cmax为约10ng/ml至约20ng/ml、约15ng/ml至约25ng/ml、约20ng/ml至约30ng/ml或约25ng/ml至约35ng/ml。在一些实施例中，达成如以下表6中所列的血浆中的化合物a的cmax。在一些实施例中，所述方法包含每日投与化合物a或其药学上可接受的盐(例如呈如本文所述的调配物或单位剂型)，其中在第14天达成血浆中的化合物a的cmax为约10ng/ml至约20ng/ml、约15ng/ml至约25ng/ml、约20ng/ml至约30ng/ml或约25ng/ml至约35ng/ml。在一些实施例中，在第14天达成如下表9中所列的血浆中的化合物a的cmax。
[0084]
在一些实施例中，本公开提供一种向有需要的患者投与化合物a的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的化合物a或其药学上可接受的盐(例如呈如本文所述的调配物或单位剂型)，其中在最多约30小时内达成血浆中的化合物a的tmax。
[0085]
在一些实施例中，所达成的血浆中的化合物a的tmax包括约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、25小时、26小时、27小时、28小时、29小时及30小时，或通过使用两种前述时间作为端点所产生的tmax的任何范围。在一些实施例中，所述方法包含投与化合物a或其药学上可接受的盐(例如呈如本文所述的调配物或单位剂型)，其中血浆中的化合物a的tmax在约5小时至约15小时、约10小时至约20小时或约15小时至约25小时内达成。在一些实施例中，达成如下表6及表9中所列的血浆中的化合物a的tmax。
[0086]
在一些实施例中，本公开提供一种向有需要的患者投与化合物a的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的化合物a或其药学上可接受的盐(例如呈如本文所述的调配物或单位剂型)，其中达成血浆中的化合物a的auc为最多约3000ng*h/ml。
[0087]
在一些实施例中，血浆中的化合物a的auc包括约100ng*h/ml、200ng*h/ml、300ng*h/ml、400ng*h/ml、500ng*h/ml、600ng*h/ml、700ng*h/ml、800ng*h/ml、900ng*h/ml、1000ng*h/ml、1100ng*h/ml、1200ng*h/ml、1300ng*h/ml、1400ng*h/ml、1500ng*h/ml、1600ng*h/ml、1700ng*h/ml、1800ng*h/ml、1900ng*h/ml、2000ng*h/ml、2100ng*h/ml、2200ng*h/ml、2300ng*h/ml、2400ng*h/ml、2500ng*h/ml、2600ng*h/ml、2700ng*h/ml、
2800ng*h/ml、2900ng*h/ml及3000ng/ml，或通过使用两种前述浓度作为端点所产生的auc的任何范围。在一些实施例中，所述方法包含投与化合物a或其药学上可接受的盐(例如呈如本文所述的调配物或单位剂型)，其中达成血浆中的化合物a的auc为约500ng*h/ml至约1000ng*h/ml、约1000ng*h/ml至约1500ng*h/ml、约1500ng*h/ml至约2000ng*h/ml或约2000ng*h/ml至约2500ng*h/ml。在一些实施例中，所述方法包含每日投与化合物a或其药学上可接受的盐(例如呈如本文所述的调配物或单位剂型)，其中达成血浆中的化合物a的auc为约100ng*h/ml至约1000ng*h/ml、约150ng*h/ml至约800ng*h/ml、约200ng*h/ml至约600ng*h/ml或约300ng*h/ml至约500ng/ml。在一些实施例中，达成如下表6及表9中所列的血浆中的化合物a的auc。
[0088]
在一些实施例中，本公开提供一种向有需要的患者投与化合物a的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的化合物a或其药学上可接受的盐(例如呈如本文所述的调配物或单位剂型)，其中血浆中的化合物a的t1/2为约20小时至约40小时。在一些实施例中，血浆中的化合物a的t1/2为约20小时至约30小时、约25小时至约35小时或约30小时至约40小时。在一些实施例中，达成如以下表6中所列的血浆中的化合物a的t1/2。
[0089]
在一些实施例中，本公开提供一种向有需要的患者投与化合物a的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的化合物a或其药学上可接受的盐(例如呈如本文所述的调配物或单位剂型)，其中达成pbmc中的大于80％的irak4降解(例如在投与后48小时通过使用质谱测量pbmc或使用流式细胞测量术测量淋巴细胞及单核细胞中的irak4含量)。在一些实施例中，投与约150mg至约1600mg的化合物a或其药学上可接受的盐(例如呈如本文所述的调配物或单位剂型)在投与后48小时产生pbmc中的大于80％的irak4降解。在一些实施例中，投与约600mg至约1600mg的化合物a或其药学上可接受的盐(例如呈如本文所述的调配物或单位剂型)在投与后48小时产生pbmc中的大于90％的irak4降解。在一些实施例中，达成如下表4或表7中所列的pbmc中的irak4降解。
[0090]
在一些实施例中，本公开提供一种向有需要的患者投与化合物a的方法，其包含向所述患者每日投与治疗有效量的化合物a或其药学上可接受的盐(例如呈如本文所述的调配物或单位剂型形式)，其中达成pbmc中的大于81％的irak4降解(例如在第7天或第14天通过使用质谱测量pbmc或使用流式细胞测量术测量淋巴细胞及单核细胞中的irak4含量)。在一些实施例中，每日投与约25mg至约200mg的化合物a或其药学上可接受的盐(例如呈如本文所述的调配物或单位剂型形式)可在第7天或第14天产生pbmc中的大于87％的irak4降解。在一些实施例中，每日投与约50mg至约200mg的化合物a或其药学上可接受的盐(例如呈如本文所述的调配物或单位剂型形式)可在第7天或第14天产生pbmc中的大于93％的irak4降解。在一些实施例中，达成如图11或图12中所列的pbmc中的irak4降解。
[0091]
在一些实施例中，本公开提供一种向有需要的患者投与化合物a的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的化合物a或其药学上可接受的盐(例如呈如本文所述的调配物或单位剂型形式)，其中达成细胞因子的抑制(例如在投与后约24-48小时通过在全血中的r848及lps诱导的离体促炎性细胞因子中测量相对于基线的变化百分比)。在一些实施例中，在投与后约24-48小时达成全血中的细胞因子的约50％至约99％、约65％至约98％或约79％至约97％抑制。在一些实施例中，细胞因子包括ifn-γ、il-12、il-1β、il-10、il-6、tnf-α、il-8、il-17及il-23。在一些实施例中，投与最多约1000mg的化合物a或其药学上可
接受的盐(例如呈如本文所述的调配物或单位剂型形式)可在投与后约24-48小时产生全血中的最多约97％ ifn-γ、最多约93％ il-12、最多约92％ il-1β、最多约89％ il-10、最多约88％ il-6、最多约88％ tnf-α、最多约81％ il-8或最多约79％ il-17的抑制。在一些实施例中，达成如下表5中所列的细胞因子抑制。
[0092]
在一些实施例中，本公开提供一种向有需要的患者投与化合物a的方法，其包含向所述患者每日投与治疗有效量的化合物a或其药学上可接受的盐(例如呈如本文所述的调配物或单位剂型形式)，其中达成抑制细胞因子(例如在第7-14天通过测量全血中r848及lps所诱导离体促炎性细胞因子相对于基线的变化百分比)。在一些实施例中，在第7-14天达成抑制全血中细胞因子约28％至约85％、约40％至约85％或约50％至约85％。在一些实施例中，细胞因子包括ifn-γ、il-12、il-1β、il-10、il-6、tnf-α、il-8、il-17及il-23。在一些实施例中，每日投与最多约200mg的化合物a或其药学上可接受的盐(例如呈如本文所述的调配物或单位剂型形式)可在第7-14天造成抑制全血中最多约85％ifn-γ、最多约72％ il-12、最多约68％ il-1β、最多约50％ il-10、最多约54％ il-6、最多约59％ tnf-α、最多约46％ il-8或最多约46％ il-17。在一些实施例中，达成如图16中所列的细胞因子抑制。
[0093]
4.示例性调配物及剂型的描述
[0094]
化合物a在具有中等渗透性的生理ph范围内展现≤3mg/ml的低水溶解度。由于胆汁盐的存在，在ph 6.5下的生物相关流体(fassif《12mg/ml)中仅观察到溶解度略微增加。化合物a可试验性地分类为bcs ii化合物。在早期非glp研究中，在临床前物种中经口投与具有结晶化合物a hcl的标准调配物时遇到挑战。因此，探索出可以提高表观溶解度并且在大鼠及犬中的glp毒理学方案中潜在地增强化合物a的口服生物可用性的赋能调配方法。
[0095]
评估一系列赋能调配物，即脂质、具有脂质组合的共溶剂、具有不同聚合物的非晶形固体分散液(amorphous solid dispersion；asd)及环糊精溶液，以优化化合物a的药物动力学型态。研发30mg/ml的25％羟丙基-β-环糊精(hpβcd)化合物a溶液，相对于所研究的所有其它调配物，所述溶液在大鼠及犬中提供增加暴露2-4倍。
[0096]
为提高水性媒剂中的表观溶解度，经由喷雾干燥工艺制备含有化合物a及hpβcd的asd，产生喷雾干燥分散液(spray dried dispersion；sdd)。在大鼠及犬两者中，在glp毒理学程序中使用20％化合物a及80％ hpβcd sdd。glp测试制品由sdd溶解于ph3.5的0.1m乙酸盐中调配成溶液，终浓度为25％ hpβcd(w/v)。
[0097]
首次人类(first-in-human；fih)剂型自glp毒理学调配期间所获得的知识建构。使用hpβcd的sdd为努力改进载药的起始基础情况。还研究结晶化合物a以探讨是否可研发比基于hpβcd的sdd片剂较不复杂的剂型。
[0098]
在犬中进行起始fih调配物筛选pk研究。结果指示与基于hpmcas-m的sdd片剂相比，标准立即释放(ir)结晶片剂产生显著较低的暴露。结果还指示如与无hpβcd的sdd片剂相比，添加hpβcd到基于hpmcas-m的sdd片剂进一步提供暴露增强。基于这些结果，选择含有化合物a:具有hpβcd的hpmcas-m(25:75)sdd:化合物a(3:1)的ir片剂剂型用于进一步研发。在努力减少片剂重量中，还研发出具有减少量的hpβcd的另外调配物，其由化合物a:具有hpβcd的hpmcas-m(25:75)sdd:化合物a(1.6:1)构成。
[0099]
进行第二临床前pk犬研究以比较glp tox溶液与两种具有3.0:1及1.6:1比率的hpβcd:化合物a的片剂调配物。此研究结果展现glp tox溶液潜在地归因于剂型的差异(溶液
对固体片剂)而引起比片剂调配物更高的暴露。结果还说明化合物a自两种片剂调配物的暴露相当并且片剂硬度在任一调配物的暴露方面不具有负面影响。然而，1.6:1的hpβcd:化合物a片剂的暴露变化性相较于3.0:1的hpβcd:化合物a片剂更低。此外，1.6:1的hpβcd:化合物a调配物的核心片剂重量小于3.0:1的hpβcd:化合物a(800mg对1000mg)。因此，选择1.6:1的hpβcd:基于化合物a hpmcas-m的sddir片剂调配物以支持fih试验。
[0100]
在一些实施例中，本发明提供一种包含化合物a或其药学上可接受的盐的调配物和/或单位剂型。在一些实施例中，本发明的化合物a调配物为包含化合物a或其药学上可接受的盐的喷雾干燥调配物。在一些实施例中，本发明的化合物a单位剂型为包含化合物a或其药学上可接受的盐的片剂。在一些实施例中，本发明的片剂为立即释放(ir)片剂。
[0101]
在一些实施例中，本发明的片剂包含化合物a游离碱。在一些实施例中，本发明的喷雾干燥调配物包含化合物a游离碱。在一些实施例中，化合物a游离碱为非晶形的。在一些实施例中，化合物a游离碱呈结晶形式。
[0102]
在一些实施例中，本发明的片剂包含化合物a的药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明的喷雾干燥调配物包含化合物a的药学上可接受的盐。在一些实施例中，化合物a的药学上可接受的盐为非晶形的。在一些实施例中，化合物a的药学上可接受的盐呈结晶形式。
[0103]
在一些实施例中，本发明的片剂包含化合物a盐酸(hcl)盐。在一些实施例中，本发明的喷雾干燥调配物包含化合物a hcl盐。在一些实施例中，化合物a hcl盐为非晶形的。在一些实施例中，化合物a hcl盐呈结晶形式。
[0104]
在一些实施例中，本发明的片剂包含通过喷雾干燥制造的化合物a或其药学上可接受的盐的非晶形固体分散液。在一些实施例中，本发明的含分散液的片剂提供化合物a的增强的口服生物可用性。
[0105]
在一些实施例中，本发明的片剂包含一或多种药学上可接受的赋形剂或载剂，包括(但不限于)：粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、滑动剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂及分散剂、防腐剂、溶剂、非水液体、有机酸及二氧化碳源。在一些实施例中，本发明的ir片剂包含一或多种药学上可接受的赋形剂或载剂，包括(但不限于)：淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂及崩解剂。所属领域的技术人员应理解，一些物质在药物组合物中提供超过一种目的。举例来说，一些物质为在压缩之后帮助将片剂固持在一起的粘合剂，但也为一旦片剂达到目标递送部位帮助使片剂破裂分开的崩解剂。赋形剂及使用量的选择可通过调配科学家基于标准程序的经验及考量并且参考在所属领域中可用的著作来容易地确定。
[0106]
适合的粘合剂包括(但不限于)：淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉及预胶凝化淀粉)、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖及乳糖)、聚乙二醇、丙二醇、蜡以及天然及合成胶(例如阿拉伯胶海藻酸钠)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素(hec)、羧甲基纤维素和其类似纤维素)、维格姆(veegum)、卡波姆(carbomer)(例如卡波莫(carbopol))、钠、糊精、瓜尔豆胶(guar gum)、氢化植物油、硅酸镁铝、麦芽糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如kollidon、plasdone)、微晶纤维素等。粘合剂还包括例如阿拉伯胶、琼脂、褐藻酸、卡波姆、角叉菜胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素、角豆胶、聚葡萄胺糖、糖粉、共聚维酮、葡萄糖结合
剂、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、二十二烷酸甘油酯、瓜尔豆胶、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙甲纤维素、菊糖、乳糖、硅酸镁铝、麦芽糊精、麦芽糖、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚卡波非、聚葡萄糖、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶凝化淀粉、硬脂酸、蔗糖及玉米蛋白。
[0107]
适合的填充剂包括(但不限于)：滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝化淀粉和其混合物。
[0108]
在一些实施例中，本发明的片剂包含药学上可接受的聚合物。在一些实施例中，本发明的喷雾干燥调配物包含药学上可接受的聚合物。在一些实施例中，药学上可接受的聚合物为聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(pvp-va)。在一些实施例中，药学上可接受的聚合物为羟丙甲纤维素(hpmc)。在一些实施例中，药学上可接受的聚合物为邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(hpmcp-55)。在一些实施例中，药学上可接受的聚合物为乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素mg级(hpmcas-m)。在一些实施例中，药学上可接受的聚合物为乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素lg级(hpmcas-l)。在一些实施例中，药学上可接受的聚合物为维生素e tpgs(tpgs)。在一些实施例中，药学上可接受的聚合物为微晶纤维素(mcc)。
[0109]
在一些实施例中，喷雾干燥调配物包含约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90或约95％wt/wt的化合物a或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，喷雾干燥调配物包含约10-75％wt/wt的化合物a或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，喷雾干燥调配物包含约10-70、约15-65、约15-60、约20-55、约20-50、约25-45或约25-40％wt的化合物a或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，喷雾干燥调配物包含约25％wt/wt的化合物a。
[0110]
在一些实施例中，喷雾干燥调配物包含约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90或约95％wt/wt的药学上可接受的聚合物。在一些实施例中，喷雾干燥调配物包含约5-95、约10-95、约15-90、约20-90、约25-90、约30-85、约35-85、约40-85、约45-80、约50-80、约55-80或约60-80％wt/wt的药学上可接受的聚合物。在一些实施例中，喷雾干燥调配物中的药学上可接受的聚合物选自pvp-va、hpmc、hpmcp-55、hpmcas-m、tpgs及hpmcas-l。在一些实施例中，喷雾干燥调配物包含约60-80％wt/wt的选自pvp-va、hpmc、hpmcp-55、hpmcas-m及hpmcas-l的药学上可接受的聚合物。在一些实施例中，喷雾干燥调配物包含约75％wt/wt的hpmcas-m。
[0111]
在一些实施例中，本发明提供一种包含约20-30:70-80(％wt/wt)的化合物a或其药学上可接受的盐:hpmcas-m的喷雾干燥调配物。在一些实施例中，本发明提供一种包含约25:75(％wt/wt)化合物a或其药学上可接受的盐:hpmcas-m的喷雾干燥调配物。在一些实施例中，本发明提供一种包含约25:75(％wt/wt)化合物a游离碱:hpmcas-m的喷雾干燥调配物。
[0112]
在一些实施例中，本发明的喷雾干燥调配物选自下文实例1中所述的那些喷雾干燥调配物。在一些实施例中，本发明提供25:75％wt/wt的化合物a:hmpcas-m非晶形固体分散液(asd)。在一些实施例中，本发明提供25:75％wt/wt的化合物a:hmpcas-m喷雾干燥分散液(sdd)。
[0113]
在一些实施例中，本发明的片剂包含本发明的喷雾干燥调配物及药学上可接受的
赋形剂或载剂。在一些实施例中，本发明的片剂包含约25-85％wt/wt的本发明的喷雾干燥调配物。在一些实施例中，本发明的片剂包含约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80或约85％wt/wt的本发明的喷雾干燥调配物。在一些实施例中，本发明的片剂包含约20-80、约25-75、约30-70、约35-70、约40-65或约45-55％wt/wt的本发明的喷雾干燥调配物。
[0114]
在一些实施例中，本发明的片剂包含约5-20％wt/wt的化合物a。在一些实施例中，本发明的片剂包含约5、约7.5、约10、约12.5、约15、约17.5或约20％wt/wt的化合物a。在一些实施例中，本发明的片剂包含约12.5％wt/wt的化合物a。
[0115]
在一些实施例中，本发明的片剂包含约30-50％wt/wt的hmpcas-m。在一些实施例中，本发明的片剂包含约30、约32.5、约35、约37.5或约40％wt/wt的hmpcas-m。在一些实施例中，本发明的片剂包含约37.5％wt/wt的hmpcas-m。
[0116]
在一些实施例中，本发明的片剂包含填充剂。在一些实施例中，填充剂选自甘露糖醇、微晶纤维素或其混合物。在一些实施例中，片剂包含约10-25％wt/wt的填充剂(例如甘露醇、微晶纤维素)。在一些实施例中，片剂包含约10、约15、约20或约25％wt/wt的填充剂。在一些实施例中，片剂包含7.5％甘露糖醇及7.5％微晶纤维素。
[0117]
微晶纤维素的适合的形式包括(但不限于)以avicel-ph-101、avicel-ph-103avicel rc-581、avicel-ph-105(fmc公司,宾西法尼亚州马库斯胡克(marcus hook,pa.))和其混合物形式出售的材料。适合的无水或低水分赋形剂或添加剂包括avicel-ph-103.tm及淀粉1500lm。
[0118]
在一些实施例中，本发明的片剂包含崩解剂。适合的崩解剂包括(但不限于)：琼脂；膨润土；纤维素，如甲基纤维素及羧甲基纤维素；木材产品；天然海绵；阳离子交换树脂；褐藻酸；胶，如瓜尔豆胶及维格姆hv；柑桔渣；交联纤维素，如交联羧甲纤维素；交联聚合物，如交联普维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如羟基乙酸淀粉钠；波拉克林钾(polacrilin potassium)；淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉及预胶凝化淀粉；粘土；对准剂；和其混合物。
[0119]
在一些实施例中，崩解剂为交联羧甲纤维素钠(ac-di-sol)。在一些实施例中，片剂包含约5-15％wt/wt的崩解剂。在一些实施例中，片剂包含约10、约11、约12、约13、约14或约15％wt/wt的崩解剂。在一些实施例中，片剂包含约11-13％wt/wt的崩解剂。在一些实施例中，片剂包含约12％wt/wt的崩解剂。在一些实施例中，崩解剂包含颗粒内及颗粒外填充剂(例如ac-di-sol)。在一些实施例中，崩解剂(例如ac-di-sol)为约9.67％颗粒内和约2.33％颗粒外。
[0120]
在一些实施例中，本发明的片剂包含一或多种滑动剂。适合的滑动剂包括(但不限于)胶态二氧化硅(cab-o-sil)及无石棉滑石。在一些实施例中，滑动剂为胶态二氧化硅。在一些实施例中，片剂包含约0.5-5％wt/wt的滑动剂。在一些实施例中，片剂包含约0.5、约1、约1.5、约2、约3、约4或约5％wt/wt的滑动剂。在一些实施例中，片剂包含约1-3％wt/wt的滑动剂。在一些实施例中，片剂包含约1.5％wt/wt的滑动剂。在一些实施例中，滑动剂包含颗粒内及颗粒外粒状滑动剂(例如胶态二氧化硅)。在一些实施例中，滑动剂(例如胶态二氧化硅)为约1.00％颗粒内和约0.50％颗粒外。
[0121]
在一些实施例中，本发明的片剂包含一或多种润滑剂。适合的润滑剂包括(但不限
于)：硬脂酰反丁烯二酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂和其混合物。其它润滑剂包括例如syloid硅胶(aerosil200，由马里兰州巴尔的摩(baltimore,md)的格雷斯公司(w.r.grace co.)制造)、合成二氧化硅的凝结气溶胶(由得克萨斯州普莱诺(plano,tex)的德固赛公司(degussa co.)出售)、cab-o-sil(由马塞诸塞州波士顿(boston,mass)的卡博特公司(cabot co.)出售的热解二氧化硅产品)和其混合物。
[0122]
在一些实施例中，润滑剂为硬脂酰反丁烯二酸钠。在一些实施例中，片剂包含约0.5-5％wt/wt的滑动剂。在一些实施例中，片剂包含约0.5、约1、约1.5、约2、约3、约4或约5％wt/wt的滑动剂。在一些实施例中，片剂包含约0.5-1.5％wt/wt的滑动剂。在一些实施例中，片剂包含约1％wt/wt的滑动剂。在一些实施例中，滑动剂包含颗粒内及颗粒外滑动剂(例如硬脂酰反丁烯二酸钠)。在一些实施例中，润滑剂(例如硬脂酰反丁烯二酸钠)为约1.00％颗粒内和约0.50％颗粒外。
[0123]
在一些实施例中，本发明的片剂包含溶解度增强剂。在一些实施例中，溶解度增强剂为羟丙基-β-环糊精(hpβcd)。在一些实施例中，片剂包含约10-30％wt/wt的溶解度增强剂。在一些实施例中，片剂包含约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20％wt/wt的溶解度增强剂。在一些实施例中，片剂包含约15-25％wt/wt的溶解度增强剂。在一些实施例中，片剂包含约20％wt/wt的溶解度增强剂(例如hpβcd)。
[0124]
在一些实施例中，本发明提供一种在槽溶解测试中在约10分钟内具有完全释放的ir片剂。在一些实施例中，本发明的ir片剂在槽溶解测试中在约9、约8、约7、约6或约5分钟内具有完全释放。在一些实施例中，本发明的ir片剂在槽溶解测试中在约4分钟内内具有完全释放。在一些实施例中，本发明的ir片剂在槽溶解测试中在约3分钟内具有完全释放。在一些实施例中，本发明的ir片剂在槽溶解测试中在约2分钟内具有完全释放。在一些实施例中，本发明的ir片剂在槽溶解测试中在约1分钟内具有完全释放。
[0125]
在某些实施例中，本发明的片剂使用标准、所属领域中公认的片剂处理程序及设备制造。在某些实施例中，用于形成片剂的方法为包含本文所提供的固体形式的粉末、结晶和/或颗粒组合物单独或与一或多种赋形剂或载剂(如载剂、添加剂、聚合物或其类似物)组合的直接压缩。在某些实施例中，作为直接压缩的替代方案，片剂可使用湿式粒化或干式粒化工艺制备。在某些实施例中，片剂以潮湿或以其它方式易控制材料为起始物质模制而非压缩。在某些实施例中，使用压缩及粒化技术。在一些实施例中，本发明的片剂使用下文实例2中所描述的方法制造(图1)。
[0126]
在某些实施例中，本发明的片剂包含一或多种稀释剂。适合的稀释剂包括磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、无水淀粉、微晶纤维素(例如avicel)、微细纤维素、预胶凝化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、二水合磷酸氢钙、磷酸三钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露糖醇、聚甲基丙烯酸酯(例如eudragit)、氯化钾、氯化钠、山梨糖醇及滑石等。稀释剂还包括例如海藻酸铵、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸纤维素、可压缩糖、糖粉、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、赤藻糖醇、乙基纤维素、果糖、反丁烯二酸、棕榈基硬脂酸甘油酯、异麦芽酮糖醇、高岭土、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、麦芽糖、中长链甘油三酯、微晶纤维素、微晶硅化纤维素、粉
状纤维素、聚葡萄糖、聚甲基丙烯酸酯、聚二甲硅氧烷、海藻酸钠、氯化钠、山梨糖醇、淀粉、预胶凝化淀粉、蔗糖、磺基丁醚-β-环糊精、滑石、黄芪、海藻糖及木糖醇。
[0127]
在一些实施例中，本发明的片剂包含一或多种着色剂。适合的着色剂包括(但不限于)任何经批准、经鉴定、可溶于水的fd&c染料，及悬浮于氧化铝水合物上的不可溶于水的fd&c染料，和其色淀及混合物，例如着色剂。色淀为由可溶于水的染料吸附到重金属的含水氧化物而形成的组合，产生染料的不可溶形式。
[0128]
在一些实施例中，本发明的片剂包含一或多种调味剂。适合的调味剂包括(但不限于)从植物(如果实)提取的天然调味剂，及产生合意的口感的化合物(如胡椒薄荷及柳酸甲酯)的合成掺合物。
[0129]
在某些实施例中，本发明的片剂包含一或多种甜味剂。适合的甜味剂包括(但不限于)蔗糖、乳糖、甘露糖醇、糖浆剂、甘油及人工甜味剂，如糖精及阿斯巴甜糖。
[0130]
在某些实施例中，本发明的片剂包含一或多种乳化剂。适合的乳化剂包括(但不限于)明胶、阿拉伯胶、黄芪、膨润土及表面活性剂，如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯20)、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯8080)及油酸三乙醇胺。
[0131]
在某些实施例中，本发明的片剂包含一或多种悬浮剂及分散剂。适合的悬浮及分散剂包括(但不限于)羧甲基纤维素钠(sodium carboxymethylcellulose)、果胶、黄芪、维格姆、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠(sodium carbomethylcellulose)、羟丙基甲基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮。
[0132]
在某些实施例中，本发明的片剂包含一或多种防腐剂。适合的防腐剂包括(但不限于)甘油、对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸添加剂、苯甲酸钠及醇。
[0133]
在某些实施例中，本发明的片剂包含一或多种润湿剂。适合的润湿剂包括(但不限于)丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯及聚氧化乙烯月桂基醚。
[0134]
在某些实施例中，本发明的片剂包含一或多种溶剂。适合的溶剂包括(但不限于)甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。
[0135]
在某些实施例中，本发明的片剂包含一或多种非水液体。乳液中所用的适合的非水性液体包括(但不限于)矿物油和棉籽油。
[0136]
在某些实施例中，本发明的片剂包含一或多种有机酸。适合的有机酸包括(但不限于)柠檬酸及酒石酸。
[0137]
在某些实施例中，本发明的片剂包含一或多种二氧化碳源。适合的二氧化碳源包括(但不限于)碳酸氢钠及碳酸钠。
[0138]
在某些实施例中，本发明的片剂可为多重压缩片剂、包覆肠溶包衣片剂或包覆糖包衣或包覆膜包衣的片剂。包覆肠溶包衣片剂为压缩片剂，其包覆有抵抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质，由此保护活性成分不受胃的酸性环境影响。肠溶包衣包括(但不限于)脂肪酸、脂肪、柳酸苯基酯、蜡、虫胶、氨化虫胶及邻苯二甲酸乙酸纤维素。糖包衣片剂为由糖衣包覆的压缩片剂，其可有利地遮盖令人不快的口味或气味并且保护片剂免于氧化。包覆膜包衣片剂为压缩片剂，其由水可溶材料的薄层或薄膜覆盖。膜包衣包括(但不限于)羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000及邻苯二甲酸乙酸纤维素。膜包衣提供与糖包衣相同的一般特征。多重压缩片剂为通过超过一次压缩循环制备的压缩片剂，包括分层
片剂及压缩包衣或干燥包衣片剂。在一些实施例中，本发明的片剂包含ii棕色膜包衣。在一些实施例中，本发明的片剂上的ii棕色膜包衣包含呈如表3中所述的重量百分比的组分。在一些实施例中，本发明的片剂包含ii黄色膜包衣。在一些实施例中，本发明的片剂上的ii黄色膜包衣包含呈如表3中所述的重量百分比的组分。
[0139]
本发明的片剂可由呈粉末、结晶或颗粒形式的活性成分单独或与一或多种本文所述的载剂或赋形剂(包括粘合剂、崩解剂、控制释放聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合来制备。
[0140]
本发明的片剂的组分可为颗粒内或颗粒外的。在一些实施例中，片剂包含颗粒内化合物a、hpmcas-m、甘露糖醇、微晶纤维素、羟丙基-β-环糊精(hpβcd)、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠及硬脂酰反丁烯二酸钠。在一些实施例中，片剂包含颗粒外胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠及硬脂酰反丁烯二酸钠。在一些实施例中，本发明提供表2的片剂。
[0141]
在一些实施例中，本发明的片剂包含约10-250mg的化合物a。在一些实施例中，本发明的片剂包含约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90、约100、约110、约120、约130、约140、约150、约160、约170、约180、约190、约200、约210、约220、约230、约240或约250mg的化合物a。在一些实施例中，本发明的片剂包含约25-100mg的化合物a。在一些实施例中，本发明的片剂包含约25mg或100mg的化合物a。
[0142]
在一些实施例中，本发明提供一种约208mg的片剂，其包含：
[0143]
i)约200mg的片芯，其包含
[0144]
颗粒内：约25mg化合物a游离碱、约75mg hpmcas-m、约15mg甘露糖醇、约15mg微晶纤维素、约40mg羟丙基-β-环糊精、约19.34mg交联羧甲纤维素钠、约2mg硬脂酰反丁烯二酸钠和约2mg胶态二氧化硅；及
[0145]
颗粒外：约4.66mg交联羧甲纤维素钠、约1mg硬脂酰反丁烯二酸钠和约1mg胶态二氧化硅；以及
[0146]
ii)约8mg的ii黄色膜包衣，其包含约3.2mg聚乙烯醇、1.616mg macrogol/peg、1.872mg二氧化钛、0.128mg氧化铁及1.184mg滑石。
[0147]
在一些实施例中，本发明提供一种约824mg的片剂，其包含：
[0148]
i)约800mg的片芯，其包含
[0149]
颗粒内：约100mg化合物a游离碱、约300mg hpmcas-m、约45mg甘露糖醇、约45mg微晶纤维素、约160mg羟丙基-β-环糊精、约77.36mg交联羧甲纤维素钠、约8mg硬脂酰反丁烯二酸钠和约8mg胶态二氧化硅；及
[0150]
颗粒外：约18.64mg交联羧甲纤维素钠、约4mg硬脂酰反丁烯二酸钠和约4mg胶态二氧化硅；以及
[0151]
ii)约24mg的ii黄色膜包衣，其包含约9.6mg聚乙烯醇、4.848mg macrogol/peg、5.616mg二氧化钛、0.384mg氧化铁及3.552mg滑石。
[0152]
5.用于治疗疾病的方法和用途
[0153]
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗患者的自身免疫/自身发炎性疾病或血液恶性病的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的化合物a或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，自身免疫/自身发炎性疾病为皮肤自身免疫/自身发炎性疾病。
[0154]
在一些实施例中，自身免疫/自身发炎性疾病包括皮肤的发炎性或过敏性病状，例如牛皮癣、全身性脓疱型牛皮癣(generalized pustular psoriasis；gpp)、寻常型牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、全身性红斑狼疮、寻常天疱疮、落叶状天疱疮(pemphigus foliaceus)、类肿瘤天疱疮、后天大疱性表皮松懈、寻常痤疮、化脓性汗腺炎、斯威特综合征(sweet syndrome)、坏疽性脓皮病及皮肤的其它发炎性或过敏性病状。在一些实施例中，皮肤的发炎疾病选自接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、落叶状天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈或化脓性汗腺炎。
[0155]
在一些实施例中，化合物a还可用于治疗其它疾病或病状，如具有发炎性组分的疾病或病状，例如治疗眼部疾病及病状，如眼部过敏、结膜炎、干眼症及春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；及牵涉自身免疫反应或具有自身免疫组分或病源学的发炎性疾病，包括自身免疫血液病症(例如溶血性贫血、再生不良性贫血、纯红细胞贫血及特发性血小板减少症)、全身性红斑性狼疮症、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉牙肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征(steven-johnson syndrome)、特发性口疮、自身免疫发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎及克罗恩氏病(crohn's disease))、肠易激综合征、乳糜泻、齿根骨膜炎、玻璃膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化、内分泌眼病变、格雷氏病(grave's disease)、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部及后部)、休格伦氏综合征(sjogren's syndrome)、干眼症及春季角膜结膜炎、肺间质纤维化、牛皮癣性关节炎、全身型幼年特发性关节炎、隐热蛋白相关周期性综合征、肾炎、脉管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球性肾炎(存在及不存在肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病变)、慢性肉芽肿病、子宫内膜异位、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、老化、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合征、心肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖、胚胎生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、白塞氏病(behcet's disease)、色素失调症(incontinentia pigmenti)、佩吉特氏病(paget's disease)、胰腺炎、遗传周期性发热综合征、哮喘(过敏性及非过敏性、轻度、中度、重度支气管及运动诱发的)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜酸性粒细胞增多症、过敏、全身性过敏反应、鼻窦炎、眼部过敏、二氧化硅诱发的疾病、copd(损害减少、呼吸道发炎、支气管高反应性、重塑或疾病恶化)、肺病、囊肿性纤维化、酸诱发的肺损伤、肺高血压、多发性神经病、白内障、肌肉发炎以及全身性硬化症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、阿狄森氏病(addison's disease)、扁平苔癣、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病(crohn'sdisease)、膀胱光、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨偌-丝奇恩赖紫癜(henoch-schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白a肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、关节膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜
炎、阴道炎、脉管炎或外阴炎。
[0156]
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的发炎性疾病选自急性及慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎(sjia)、隐热蛋白相关周期性综合征(caps)、成年发作斯蒂尔氏病(adult onset still's disease)、巨噬细胞活化综合征(mas)、原发性及继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hlh)、家族性地中海热、nlrp12自身发炎性综合征及骨关节炎。
[0157]
在一些实施例中，可治疗的发炎性疾病为th17介导的疾病。在一些实施例中，th17介导的疾病选自全身性红斑性狼疮症、多发性硬化症、寻常型牛皮癣、化脓性汗腺炎及发炎性肠病(包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。
[0158]
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的发炎性疾病选自休格伦氏综合征；过敏性病症；骨关节炎；如眼部过敏、结膜炎、干眼症及春季结膜炎的眼部病状；及影响鼻部的疾病，如过敏性鼻炎或慢性鼻窦炎伴鼻息肉(crswnp)。
[0159]
在一些实施例中，本公开提供一种用于治疗患者的皮肤自身免疫/自身发炎性疾病(如异位性皮炎(ad)和化脓性汗腺炎(hs))的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的化合物a或其药学上可接受的盐。
[0160]
在一些实施例中，本公开提供一种用于治疗患者的ad的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的化合物a或其药学上可接受的盐。
[0161]
在一些实施例中，本公开提供一种用于治疗患者的hs的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的化合物a或其药学上可接受的盐。
[0162]
在一些实施例中，本公开提供一种治疗患者的类风湿性关节炎(ra)的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的化合物a或其药学上可接受的盐。
[0163]
在一些实施例中，本公开提供一种用于治疗患者的血液恶性病的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的化合物a或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，血液恶性病为白血病、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、abc dlbcl、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴细胞性白血病、b细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症macroglobulinemia；wm)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、aml或mds。
[0164]
以下实例仅出于说明的目的提供并且不应理解为以任何方式限制本发明。
[0165]
例证
[0166]
化合物a可通过所属领域的一般技术人员已知的方法制备，例如如wo 2019/133531及wo 2020/010227中所描述，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。
[0167]
缩写列表
[0168]
ad
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
异位性皮炎
[0169]
ae
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
不良事件
[0170]
alt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
丙氨酸氨基转移酶
[0171]
bcrp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乳腺癌耐药性蛋白
[0172]
bmi
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
身体质量指数
[0173]
bp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
血压
[0174]
crbn
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
塞勒布隆(cereblon)
[0175]
ddi
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
药物-药物相互作用
[0176]
ecg
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
心电图
[0177]
ecrf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
电子病例报告表
[0178]
fih
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
首次人类
[0179]
fe
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
食物影响
[0180]
ffpe
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
福尔马林固定石蜡包埋
[0181]
fsh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
促卵泡激素
[0182]
gep
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
基因表达分布
[0183]
gi
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
胃肠道
[0184]
glp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
良好实验室规范
[0185]
hdpe
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
高密度聚乙烯
[0186]
hed
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
人类当量剂量
[0187]
hiv
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
人类免疫缺乏病毒
[0188]
hr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
心率
[0189]
hrt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
激素替代疗法
[0190]
hs
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
化脓性汗腺炎
[0191]
hv
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
健康志愿者
[0192]
ic50
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
半数最大抑制浓度
[0193]
icf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
知情同意书
[0194]
ich gcp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
良好临床规范的协调准则的国际委员会
[0195]
iec
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
独立伦理委员会
[0196]
if
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
免疫荧光
[0197]
il
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
白介素
[0198]
irak4
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
白介素-1受体相关的激酶4
[0199]
irb
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
机构审查板
[0200]
mad
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
多次递增剂量
[0201]
mist
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
安全性测试中的代谢物
[0202]
ms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
质谱
[0203]
myd88
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
骨髓分化因子88
[0204]
noael
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
未观察到不良反应的含量
[0205]
pbmc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
末梢血液单核细胞
[0206]
pd
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
药效学
[0207]
p-gp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
p-醣蛋白
[0208]
pk
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
药物动力学
[0209]
ra
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
类风湿性关节炎
[0210]
sad
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
单一递增剂量
[0211]
sars-cov-2
ꢀꢀꢀ
严重急性呼吸道综合征冠状病毒2
[0212]
sdd
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
喷雾干燥分散液
[0213]
sae
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
严重不良事件
[0214]
sap
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
统计分析计划
[0215]
sd
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
标准差
[0216]
soa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
评定时程
[0217]
sop
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
标准操作程序
[0218]
src
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
安全审查委员会
[0219]
teae
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
治疗引发不良事件
[0220]
tlr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
铎样受体
[0221]
tnf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
肿瘤坏死因子
[0222]
uln
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
正常值上限
[0223]
uv
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
紫外线
[0224]
wocbp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
育龄女性
[0225]
定义：
[0226]
ae(t1-t2)
ꢀꢀꢀꢀ
按间隔在每一收集间隔期间尿液中所分泌的量。
[0227]
ae(0-t)
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
在合并收集间隔期间尿液中所分泌的累积量
[0228]
auc(0-∞)
ꢀꢀꢀꢀ
从时间零到无限时间的血浆浓度-时间曲线下的面积。
[0229]
auc(0-last)
ꢀꢀ
从时间零到最后可测量浓度的血浆浓度-时间曲线下的面积。
[0230]
auc(0-tau)
ꢀꢀꢀ
给药间隔期间血浆浓度-时间曲线下的面积。
[0231]
cavg
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
给药间隔内的平均浓度。
[0232]
cl/f
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
表观清除率。
[0233]
cmax
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
所观察到浓度的最大值。
[0234]
ctrough
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
在给药间隔结束时的浓度。
[0235]fꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
摄食/禁食的相对生物可用性。
[0236]
fe(t1-t2)
ꢀꢀꢀꢀ
按间隔在每一收集间隔期间尿液中所分泌的剂量的分数。
[0237]
fe(0-t)
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
在合并收集间隔期间尿液中所分泌的剂量的累积分数
[0238]
mrt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
平均滞留时间。
[0239]
t1/2
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
终末半衰期。
[0240]
tmax
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
达到cmax的时间。
[0241]
rauc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
auc的累积比率。
[0242]
rcmax
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
cmax的累积比率。
[0243]
vz/f
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
表观分布体积。
[0244]
实例1.药品
[0245]
描述：也称为“药品”的化合物a片剂以25mg剂量强度标准圆形片剂及100mg剂量强度经调整的椭圆形片剂形式供应。两种剂量强度均使用共同粒化并且压缩成不同大小的片剂并且包覆膜包衣。添加膜包衣以用于味觉掩蔽及易于吞咽。
[0246]
活性化合物a以非晶形固体分散液(asd)形式含于片剂调配物内。asd通过喷雾干燥制造并且将称作喷雾干燥分散液(sdd)。也称为“药品中间物”的sdd为具有hpmcas-m的25重量％活性化合物a(25％化合物a:75％ hpmcas-m)。
[0247]
药品中间物的组成，包括组分的量及功能以及质量标准提供于表1中。化合物a药
品的组成，包括每单元的量、组分的功能及质量标准提供于表2中。用于试点及cgmp制造片剂的膜包衣的组成提供于表3中。试点片剂膜包衣的组成含有整体上可接受的着色剂的所有组合。除二氧化钛外，cgmp制造片剂使用等效、较低或零含量的这些色素的子集。
[0248]
表1.药品中间物(sdd)的组成：25％化合物a:75％ hpmcas-m
[0249]
组分功能组成(％)化合物aa活性成分25.0乙酰琥珀酸羟丙甲纤维素(hpmcas-m)，nf稳定剂75.0甲醇b，usp/nf喷雾干燥溶剂na二氯甲烷b，usp/nf喷雾干燥溶剂na注射用水b，usp喷雾干燥溶剂na
[0250]a原料药以化合物a hcl形式供应。活性药物成分(api)(化合物a游离碱)与hpmcas-m以25％:75％比率组合，以得到喷雾干燥分散液，也称为“药品中间物”。
[0251]b这些成份为制造助剂并且不以显著量见于药品中。
[0252]
表2.化合物a 25mg及100mg片剂的药品单元组成
[0253][0254][0255]
usp＝美国药典(united states pharmacopeia)，nf＝国家处方集(national formulary)，ep＝欧洲药典(european pharmacopoeia)
[0256]a调节所用甘露糖醇的量以补偿喷雾干燥分散液的所测量效力。
[0257]b在制造期间移除水。其为处理助剂并且不以显著量存在于成品药品中。
[0258]c在膜包衣期间片芯的目标重量增加。
[0259]
表3.用于制造化合物a 25mg及100mg试点及cgmp片剂的ii膜包衣组成
[0260][0261][0262]
usp＝美国药典；nf＝国家处方集；ep＝欧洲药典；jecfa＝食品添加剂的联合评选委员会；
[0263]
jp＝日本药典；jpe＝日本医用赋形剂
[0264]
实例2.药品制造方法
[0265]
描述：药品使用通常用于产生在医药行业中通常可用的sdd及立即释放片剂的方法及设备制造。制造方法及步骤的描述提供于表4中。描述涉及制造25％化合物a:75％hpmcas-m sdd和化合物a 25mg以及100mg包覆膜包衣片剂的操作的制造方法流程图展示于下图1中。
[0266]
可合理地调整所述方法，同时维持相同基本生产步骤以补偿不同批次大小或设备特征，或基于自先前生产批次所获得的经验。
[0267]
表4.药品制造方法
[0268][0269][0270]
实例3.评估健康成年志愿者和患有异位性皮炎(ad)或化脓性汗腺炎(hs)的患者中经口投与化合物a的安全性、耐受性、药物动力学及药效学的1期随机、安慰剂对照、单一及多次递增剂量试验
[0271]
目标：为了评定化合物a在健康志愿者(hv)中以递增剂量水平投与单次及多次口服剂量之后及在患有ad或hs的患者中的多次剂量之后的安全性、耐受性、药物动力学(pk)及药效学(pd)。
[0272]
研究设计的概述：此为在成年hv中及在患有hs或ad的患者中在单一剂量之后及在重复给药之后将表征化合物a的安全性、pk及pd的首次人类(fih)、1期化合物a研究。首先，在成年hv(部分a)中探究单一递增剂量(sad)递增群组中的化合物a的剂量范围。为理解hv中对化合物a的pk及pd的食物影响(fe)，在部分a中指定最多2个sad群组，其中hv将返回第二治疗期，并且将接受最初分配但呈摄食状态的相同治疗。来自至少3个完成的sad组的安全性和pk数据将确定研究的14天多次递增剂量(mad)部分的起始及适当剂量(部分b)。随后将募集最多20名患有ad或hs的患者(至少10名患有ad的患者)的单一群组(部分c)，并且在部分b中完成剂量递增之后，依安全性审查委员会(src)根据安全性、pk及pd数据审查之后选择的剂量及时程，向这些患者投与化合物a并持续14天。
[0273]
部分a：部分a为56名成年hv的双盲、随机、安慰剂对照、sad、依序组研究，其分成7个各有八名hv的群组。将研究七个递增单一剂量(每组1个剂量水平)。可视需要增加一或多个其他群组。在每一组内，6名hv将随机分组以接受化合物a并且2名hv将随机分组以接受安
慰剂。
[0274]
在sad部分中，计划的化合物a剂量为25、75、150、300、600、1000及1400mg。使用来自大鼠及犬中的28天化合物a毒理动力学研究的未观察到不良反应的含量(noael)的药物动力学参数来计算相对于化合物a的所预测人类auc及cmax的暴露比率。这些数据分别基于大鼠及犬noael的auc，其指示25mg的起始剂量为79倍至159倍暴露安全边际。安全边际随着剂量增加而减小。在25mg剂量群组中的hv安全性和pk数据审查之后，后续sad群组的剂量水平可从所提议的那些剂量水平进行调整，但不超过针对每一剂量水平所指示的暴露的指定增加倍数。
[0275]
在每一剂量水平下，首先向2名哨兵hv(1名接受化合物a及1名接受安慰剂)投与研究产品。由调查员审查这些哨兵hv的给药后最多24小时的安全性数据以确保在开始向群组中的其余hv投与研究产品之前可接受的耐受性。群组内hv将错开给药顺序，使得个别hv的给药之间将间隔至少10分钟。在完成每一剂量水平之后，在进行到下一剂量水平之前，将由src审查直到第5天的盲法中期pk数据及直到第14天的安全性数据。若在调查员及安全性医师的判断中所投与前一剂量的安全性分析的结果令人满意，则进行每一后续剂量的投与。
[0276]
另外，还通过选择最多2个sad群组来探究食物摄入对化合物a的pk的影响，所述sad群组将返回第二治疗期，并且将在摄食状态下(在fda标准高脂肪早餐完成30分钟内)接受同一治疗分配。第一处理与第二处理之间的清除期将为14天或5倍化合物a半衰期(以较长者为准)。对群组的选择将基于来自部分a中的先前群组出现的安全性和pk数据。fe研究中的预期暴露将不超过下一经计划sad研究群组中的最高预期暴露，其中确立化合物a的安全性及耐受性(例如，进食状态下的sad 5个暴露将不超过处于禁食状态下的sad 6个突出暴露)。
[0277]
hv将针对符合资格进行筛选以在第-2天进入研究中心之前参与研究最多26天(第-28天)。符合条件的hv将在第-2天进入研究中心并将在所有安排的评定完成之后的第5天出院。出院后，hv将返回到研究中心，以供在第7天、第10天及第14天进行追踪问诊。
[0278]
部分b：部分b为48名成年hv中的双盲、随机、安慰剂对照、mad、依序组研究，分成每一群组具有12名成年hv的4个群组。可视需要添加一或多个另外群组。
[0279]
研究的mad部分将评估连续每日给药14天的4个剂量水平的化合物a。化合物a剂量的选择将由来从研究的sad部分的人类中的安全性、耐受性和pk数据指导。将基于至少前3个sad组中所观察到的pk鉴别第一mad组的初始剂量水平并将为如下剂量，其中所预测的ssaucτ及sscmax低于在确认化合物a为安全并且可耐受的最高剂量sad组中所观察到的暴露量。将基于在前述sad及mad组中所观察到的安全性和pk鉴别后续mad组中增加的剂量水平。每一mad组之间的剂量递增将不超过100％。在最高剂量mad组中所提出的最大每日暴露将不超过sad研究中确立化合物a的安全性及耐受性的最高暴露。
[0280]
在每一组内，9名hv将随机分组以接受化合物a并且3名hv将随机分组以接受安慰剂。
[0281]
计划化合物a或安慰剂将在过夜禁食10小时之后一天一次经口投与，自第1天至第14天(包括端点)。然而，给药间隔及给药持续时间可在审查来自部分a的安全性、pk及pd数据之后改变。
[0282]
作为预防措施，研究的部分a将利用哨兵给药策略。除非来自部分a的安全性和pk
数据另外指示(例如安全性问题)，否则此策略将不用于部分b中。在完成每一mad剂量水平之后，在进行到下一剂量水平之前，直到第15天的pk/pd数据及直到第28天的安全性数据将由src审查。在审查来自前2个mad组的新出现的安全性、pk及pd数据之后，此审查时段可改变任一方式，经受方案修正。
[0283]
hv将针对符合资格进行筛选以在第-2天进入研究中心之前参与研究最多26天(第-28天)。符合条件的hv将在第-2天进入研究中心并且将在所有安排的评定完成之后的第21天出院。在第21天出院后，hv将返回研究中心，以供在第28天进行追踪问诊。在审查新出现的安全性、pk及pd数据之后，可计划另外问诊。
[0284]
部分c：部分c为患有ad或hs的最多20名患者(至少10名患有ad的患者)的单组的开放标记多剂量研究并且将在部分b完成后开始。部分c将基于住院病人及门诊两者进行，并且患者将继续在第28天进行安全性追踪。用于将患者限制于临床单位的剂量方案及要求将通过完成部分b之后的来自安全性、pk及pd数据的src来选择。
[0285]
当前计划患者将自第-42天筛选合格性，并且符合条件参与的那些患者将在第-2天进入临床单位。患者将受限于如部分b中的临床单位，自第-2天至第2天及第13天至第15天，并且所有其它问诊将作为门诊进行；然而，此经受自部分a及b新出现的安全性、pk及pd数据的令人满意的审查，并且遵循与调查员及发起人的协议。可要求患者如部分b中所列举限制。
[0286]
针对个别研究参与者、个别剂量组及整个研究定义主要基于安全性的终止定则，考虑新出现的pk及pd发现。
[0287]
调查员及研究中心的数目：预期大致2名调查员及研究中心参与此研究。第二研究中心将视需要参与以支持入选。
[0288]
研究群体及研究参与者的数目：研究参与者的总数目视确定最小及最大有效剂量所需的群组的数目而定。
[0289]
●
部分a：将筛选大致110名hv以达成分配到研究产品的56名hv。
[0290]
●
部分b：将筛选大致100名hv以达成分配到研究产品的48名hv。
[0291]
●
部分c：将筛选大致40名患有ad或hs的患者以达成最多20名分配到研究产品的患者。
[0292]
纳入标准
[0293]
对于健康志愿者(部分a及b)
[0294]
1.在筛选时，18至55岁(包括端点)的男性hv或女性hv在同意时体重为至少50kg并且身体质量指数(bmi)在18.0与30.0kg/m2(包括端点)的间。
[0295]
2.健康志愿者在筛选时及在第-2天必须确认为严重急性呼吸道综合征冠状病毒2(sars-cov-2)感染测试阴性。
[0296]
3.个人签署及选定日期的知情同意书记录的证据指示已告知hv此研究的所有相关方面。
[0297]
4.男性hv和其具有生育潜能的伴侣必须同意在研究产品投与之后直到90天使用高度有效的避孕方法或2种可接受的避孕方法。若调查员认为男性或女性在生物学上能够有生育能力，并且性生活活跃，则其具有生育潜能。在知情同意当天之前已以手术方式绝育少于6个月的hv和其伴侣必须同意使用任何医学上可接受的避孕方法。
[0298]
5.无生育潜能的女性hv必须符合以下标准中的至少1个：a)达成停经后状态，定义如下：停止规律月经持续至少12个连续月，无替代病理或生理学病因；并且具有确认停经后状态的血清促卵泡激素(fsh)水平；b)经历记录的子宫切除术和/或两侧卵巢切除术；及c)完成医学确诊的卵巢衰竭。
[0299]
6.具有生育潜能的女性hv必须同意以下two的组合直到研究产品投与之后90天：a)阻碍避孕方法：具有或不具有杀精子剂的避孕套(男性或女性)、具有杀精子剂的子宫帽或宫颈帽；b)iud；及c)基于激素的避孕药。
[0300]
7.女性受试者在最后一次研究药物投与90天内可能未怀孕、哺乳或母乳喂养或计划怀孕(包括卵供给)。
[0301]
8.女性受试者在筛检问诊时及在追踪问诊时必须具有血清妊娠测试的阴性结果。
[0302]
9.hv必须愿意并且能够遵守安排问诊、治疗计划、实验室测试和其它研究程序。
[0303]
对于患者(部分c)
[0304]
患者必须符合以下所有纳入标准，才有资格参与研究：
[0305]
1.在筛选时18岁至55岁(包括端点)的男性或女性患者，并且除ad或hs外，通常健康状况良好。良好健康定义为通过详细医疗史、体检(包括bp及pr测量)、12导联ecg及临床实验室测试鉴别的非临床相关异常。
[0306]
2.在筛选时及在第-2天，患者在sars-cov-2感染测试中必须确认为阴性。
[0307]
2.男性患者和其具有生育潜能的伴侣必须同意在研究产品投与之后直到90天使用高度有效的避孕方法或2种可接受的避孕方法。若调查员认为男性或女性在生物学上能够有生育能力，并且性生活活跃，则其具有生育潜能。在知情同意当天之前已以手术方式绝育少于6个月的患者和其伴侣必须同意使用任何医学上可接受的避孕方法。
[0308]
3.无生育潜能的女性患者必须符合以下标准中的至少1个：a)达成停经后状态，定义如下：停止规律月经持续至少12个连续月，无替代病理或生理学病因；并且具有确认停经后状态的血清fsh水平；b)经历记录的子宫切除术和/或两侧卵巢切除术；及c)完成医学确诊的卵巢衰竭。
[0309]
4.具有生育潜能的女性患者必须同意以下two的组合直到研究产品投与之后90天：a)阻碍避孕方法：具有或不具有杀精子剂的避孕套(男性或女性)、具有杀精子剂的子宫帽或宫颈帽；b)iud；及c)基于激素的避孕药。
[0310]
5.女性患者在最后一次研究药物投与90天内可能未怀孕、哺乳或母乳喂养或计划怀孕(包括卵供给)。
[0311]
6.女性患者在筛检问诊时及在追踪问诊时必须具有血清妊娠测试的阴性结果。
[0312]
7.在第1天之前，诊断具有ad或hs至少6个月。
[0313]
8.患有ad的患者：在筛选时或在准入时具有至少25％可治疗的体表面积(不包括头皮及指定静脉进入区)。
[0314]
9.在筛选时或在第-1天，具有中度(3)或重度(4)的调查员静态总体评定得分。
[0315]
10.具有17.5至35.0kg/m2的bmi；及总体重》50kg(110lb)。
[0316]
11.个人签署及选定日期的知情同意书记录的证据指示已告知患者此研究的所有相关方面。
[0317]
12.愿意并且能够遵守安排问诊、治疗计划、实验室测试和其它研究程序的患者。
[0318]
13.用具有ad不受影响、未感染的皮肤的静脉进入位点进行充分静脉进入，以允许重复pk取样。
[0319]
排除标准
[0320]
对于健康志愿者(部分a及b)
[0321]
满足以下标准中的任一个的健康志愿者将从研究排除：
[0322]
1.不符合以上纳入标准的健康志愿者。
[0323]
2.健康志愿者倾向于瘢痕瘤疤痕(仅在部分b中排除)。
[0324]
3.怀孕、尝试怀孕或哺乳的女性hv。
[0325]
4.具有临床上相关病史或存在呼吸道、gi、肾、肝、血液、淋巴、神经、心血管、精神、肌骨胳、泌尿生殖、免疫、皮肤或结缔组织疾病或病症的健康志愿者；
[0326]
5.具有临床上相关手术史的健康志愿者。
[0327]
6.具有临床上相关家族病史的健康志愿者。
[0328]
7.具有相关特异反应病史，包括任何经证实的针对任何药物的显著过敏性反应(风疹或全身性过敏反应)或多种药物过敏(非活性枯草热为可接受的)的健康志愿者。
[0329]
8.具有相关药物过敏反应的病史的健康志愿者。
[0330]
9.具有酒精中毒史的健康志愿者。
[0331]
10.具有药物滥用史的健康志愿者。
[0332]
11.具有可能干扰治疗顺应性的任何已知因素、病状或疾病、研究实施或解释结果(如药物或酒精依赖或精神疾病)的健康志愿者。
[0333]
12.在筛选时及在每一准入时测试对酒精及滥用药物呈阳性的健康志愿者。应注意，在筛选之前至少48小时及在每次返回访问之前不允许摄入酒精；
[0334]
13.一周消耗超过14个单位酒精的健康志愿者。(单位＝1玻璃杯红酒(125ml)＝1个烈酒测量值＝1/2品脱啤酒)。
[0335]
14.在准入前6个月内吸烟或已吸烟者(或等效物)和/或使用或已使用基于尼古丁的产品的健康志愿者。
[0336]
15.展现黄嘌呤消耗过量的健康志愿者(每日超过8杯咖啡或等效物)。
[0337]
16.在筛选时具有显著感染或已知发炎性过程的健康志愿者。
[0338]
17.在筛选或准入时具有急性gi症状(例如恶心、呕吐、腹泻、胃灼热)的健康志愿者。
[0339]
18.在筛选或准入时具有急性感染，如流感的健康志愿者。
[0340]
19.不同意使用高度有效的医学上可接受的避孕方法的健康志愿者。
[0341]
20.来自临床实验室安全测试的结果在筛选时及准入时超出局部参考范围的健康志愿者
[0342]
21.具有阳性乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体、乙型肝炎核心抗体、丙型肝炎抗体或人类免疫缺乏病毒(hiv)抗体、在研究之前3个月内任何时间的sars-cov-2感染或需要抗生素疗法的其它已知感染的健康志愿者。
[0343]
22.具有阳性quantiferon金测试和/或肺结核病史的健康志愿者。
[0344]
23.在至少5分钟仰卧放置之后，不具有筛选仰卧bp≥140mm hg(收缩性)或≥90mm hg(舒张性)的健康志愿者。若bp≥140mm hg(收缩性)或≥90mm hg(舒张性)，则bp应再重复
2次并且应使用3个bp值的平均值以确定hv合格性。
[0345]
24.筛选仰卧12导联ecg的健康志愿者证实qtc间隔》450毫秒或qrs间隔》120毫秒。若qtc超过450毫秒或qrs超过120毫秒，则ecg应再重复2次并且应使用3个qtc或qrs值的平均值以确定hv的合格性。
[0346]
25.在研究产品投与的30天内或小于5个半衰期(以较长者为准)使用任何处方药品的健康志愿者。
[0347]
26.在研究产品投与的30天内或小于5个半衰期(以较长者为准)服用非类固醇消炎药的健康志愿者。
[0348]
27.在第一次给药的7天内已使用不包括常规维生素及乙酰氨基苯酚，但包括巨大剂量(摄入20至600倍建议日剂量)维生素疗法的非处方药物疗法的健康志愿者。
[0349]
28.在此研究第一次给药之前3个月内参与任何研究药物或装置临床研究的健康志愿者。
[0350]
29.先前已参与研究研究产品或装置的健康志愿者，所述研究产品或装置涉及在筛选前1年内标靶任何免疫路径的生物给药。
[0351]
30.在大于3个月之前已接受最后一剂研究产品但随后延长追踪的健康志愿者。
[0352]
31.先前在此研究中的另一研究或另一组中接受kt-474的健康志愿者。
[0353]
32.在筛选前3个月内已丢失或供给血液超过500ml者或意图在研究期间供给血液或血液产品的健康志愿者。
[0354]
33.在进入研究中心之前7天并且持续住宅时段的持续时间，已消耗葡萄柚、葡萄柚汁、塞维利亚橙(seville oranges)、塞维利亚橙果胶及塞维利亚橙果汁或含有葡萄柚或塞维利亚橙的其它产品的健康志愿者。
[0355]
34.为直接参与进行研究的调查员地点工作人员和其家庭成员、由调查员以其它方式监督的地点工作人员或直接参与进行所述研究的雇员，包括其家庭成员的健康志愿者。
[0356]
35.纯素食的或具有医疗膳食限制的健康志愿者。
[0357]
36.无法与调查员可靠地通讯的健康志愿者。
[0358]
37.不大可能与研究需求合作的健康志愿者。
[0359]
对于患者(部分c)
[0360]
满足以下标准中的任一个的患者将从研究排除：
[0361]
1.在调查员观点下，具有任何临床上显著的医学病症、病状、疾病(包括除ad或hs外的活性或潜在复发性皮肤病状)、可能干扰研究目标的显著体检或实验室发现(例如，可通过研究参与而使患者暴露于不可接受的风险、混淆治疗反应或不良事件评估或以其它方式干扰患者完成研究的能力的病状或发现)。
[0362]
2.具有不稳定ad或hs或对强效力到最强效力局部皮质类固醇以管控ad或hs病征及症状的一致要求。
[0363]
3.具有活性全身或局部感染，包括已知主动感染的ad或hs。
[0364]
4.具有需要急性或慢性治疗的临床上显著或严重过敏的病史或迹象(例如季节性、宠物皮屑、环境、食物)(不需要治疗或进行中过敏治疗符合一或多种伴随治疗下稳定方案的定义的患有过敏性鼻炎的患者可能符合参与研究)。
[0365]
5.具有近期(在第1天的4周内)日光浴、晒黑床使用或紫外线(uv)光b疗法或补骨脂素加uv a的历史(在研究期间禁止日光浴、晒黑床使用及uv光疗法)。
[0366]
6.从筛选到研究结束时，具有将与研究参与重叠的任何计划手术或医疗程序。
[0367]
7.患有任何癌症或具有过去5年内的癌症病史(除了用手术切除的鳞状细胞癌、基底细胞癌或皮肤或宫颈的原位癌治疗以外)。
[0368]
8.具有对研究产品的组分中的任一种的已知敏感性。
[0369]
9.阳性尿液药物测试。
[0370]
10.在筛选之前6个月内，对于女性患者来说超过7次饮用/周或对于男性患者来说14次饮用/周的常规饮酒历史(1次饮用＝5盎司[150ml]的红酒或12盎司[360ml]的啤酒或1.5盎司[45ml]的白酒)。
[0371]
11.在第一剂研究产品之前30天或5个半衰期内(以较长者为准)，用研究产品治疗。
[0372]
12.在第一剂研究产品之前30天或5个半衰期内(以较长者为准)，用cyp3a4及p-gp抑制剂治疗。
[0373]
13.在至少5分钟仰卧放置之后，筛选仰卧bp≥140mm hg(收缩性)或≥90mm hg(舒张性)。若bp≥140mm hg(收缩性)或≥90mm hg(舒张性)，则bp应再重复2次并且应使用3个bp值的平均值以确定患者的合格性。
[0374]
14.筛选仰卧12导联ecg证实qtc间隔》450毫秒或qrs间隔》120毫秒。若qtc超过450毫秒或qrs超过120毫秒，则ecg应再重复2次并且应使用3个qtc或qrs值的平均值以确定患者的合格性。
[0375]
15.如通过特定研究实验室所评定并且通过单一重复测试所确定(若认为必要)，患者在筛选时在临床实验室测试中不具有以下异常中的任一种：a)天冬氨酸转氨酶或alt含量≥1.5
×
uln；b)总胆红素含量≥1.5
×
uln；具有吉伯特氏综合征病史的患者可具有直接测量胆红素并且对于此研究来说将为符合条件的，前提条件是直接胆红素含量≤uln。
[0376]
16.在第一剂研究产品之前的14天或5个半衰期内(以较长者为准)不使用处方或非处方药物，包括局部皮质类固醇、维生素及膳食补充剂。作为一例外状况，乙酰氨基苯酚/扑热息痛(仅必要时)可以≤1g/天的剂量使用。认为不影响患者安全的非处方药品的限制使用或整体研究结果可在发起人批准之后的逐状况情况下准许。在第一剂研究产品之前，草本营养补充剂(包括圣约翰草)必须已中断至少28天。
[0377]
17.怀孕女性患者；哺乳女性患者；不愿意或不能使用如本方案中所概述的高度有效避孕方法持续研究期间及最后一剂研究产品之后至少90天的具有生育潜能的女性患者。
[0378]
18.在给药之前3个月内供给大致≥400ml的血液(不包括血浆供体及血小板供体)或一个月内供给≥200ml的血液。
[0379]
19.对肝素或肝素诱发的血小板减少症具有敏感性的病史。
[0380]
20.hiv、乙型肝炎、丙型肝炎或梅毒的病史；hiv、乙型肝炎病毒表面抗原、乙型肝炎病毒核心抗体、丙型肝炎病毒抗体、梅毒或sars-cov-2感染的阳性测试。
[0381]
21.不愿意或无法符合本方案中的标准。
[0382]
22.为直接参与进行研究的调查员地点工作人员和其家庭成员、由调查员以其它方式监督的地点工作人员或直接参与进行所述研究的雇员，包括其家庭成员的患者。
[0383]
23.其它急性或慢性医学或精神病状，包括可能增加与研究参与或研究产品投与相关的风险或可能干扰研究结果的解释的近期(在过去一年内)或活跃自杀观念或行为或实验室异常，并且调查员的inniv诊断使患者不适于进入此研究。
[0384]
处理组及研究持续时间：2个处理组为化合物a组及安慰剂组。
[0385]
●
部分a：筛选(26天)、处理之前的约束(2天)、处理(1天)、处理之后的约束(5天)及追踪(13天)。
[0386]
●
部分b：筛选(26天)、处理之前的约束(2天)、处理(14天)、处理之后的约束(7天)及追踪(7天)。
[0387]
●
部分c：筛选(40天)、处理之前的约束(2天)、处理(14天)及追踪(14天)。
[0388]
研究目标：
[0389]
主要目标：
[0390]
●
确定化合物a当以递增剂量水平在hv中投与单次及多次口服剂量投与时并且遵循患有ad或hs的患者中的多次剂量的安全性及耐受性
[0391]
次要目标：
[0392]
●
为表征化合物a和其非对映异构体化合物b和化合物c在hv中单次及多次剂量的化合物a之后及在患有ad或hs患者中的多次剂量之后的pk图谱。
[0393]
探索目标：
[0394]
●
表征在hv中的单次及多次剂量之后及在患有ad或hs的患者中的多次剂量之后化合物a的pd图谱。
[0395]
●
表征在hv和患有ad或hs的患者中多次剂量之后皮肤中的化合物a的浓度。
[0396]
●
评估在hv中单一剂量的化合物a之后食物对化合物a和其非对映异构体化合物b和化合物c的pk图谱的影响。
[0397]
●
评估hv中的多次剂量的化合物a之后化合物a的代谢物图谱。
[0398]
●
在hv和患有ad或hs患者中的多次剂量的化合物a之后，对于候选生物标记针对信使核糖核酸(mrna)评定血液及皮肤。
[0399]
研究终点：
[0400]
主要终点：
[0401]
●
治疗引发(严重)不良事件([s]ae)
[0402]
●
伴随药物疗法
[0403]
●
临床实验室测试
[0404]
○
血液学
[0405]
○
凝结
[0406]
○
化学方法
[0407]
○
尿样分析及尿液显微法
[0408]
●
生命体征
[0409]
○
脉搏率(bpm)
[0410]
○
收缩血压(bp)(mm hg)
[0411]
○
舒张bp(mm hg)
[0412]
○
呼吸速率
[0413]
○
温度
[0414]
●
安全性心电图及动态心电图
[0415]
○
心跳速率(bpm)、pr、qrs、qt、qtcf
[0416]
次要终点：
[0417]
●
hv和患有ad或hs的患者中的药物动力学评估
[0418]
将按需要计算以下(但不限于)化合物a、化合物b和化合物c的血浆pk参数：
[0419]
○
从时间零至无限时间的血浆浓度-时间曲线下面积[auc(0-∞)](仅单一剂量)、从时间零至最后可测量浓度的血浆浓度-时间曲线下面积[auc(0-last)]、给药间隔期间的浓度-时间曲线下面积[auc(0-τ)]、最大观察浓度(cmax)、到cmax的时间(tmax)、表观清除率(cl/f)、表观分布体积(vz/f)、终末半衰期(t1/2)、平均滞留时间(mrt)及剂量归一化auc及cmax
[0420]
○
仅重复给药后，累积比率(rauc,rcmax)、给药间隔内的平均浓度(cavg)及给药间隔结束时的浓度(ctrough)
[0421]
○
非对映异构体比率：非对映异构体化合物b相对于化合物c的比率(每一取样时间的cmax、auc及浓度)
[0422]
将按需要计算sad及mad组中的化合物a、化合物b和化合物c的以下(但不限于)尿液pk参数：
[0423]
○
采集间隔及累积量：尿液中分泌的不变药物[ae(t1-t2),ae(0-t)]，不变药物的分率[fe(t1-t2),fe(0-t)]
[0424]
○
肾清除率(clr)
[0425]
探索终点：
[0426]
主要终点：
[0427]
●
药效学终点
[0428]
○
通过flow的全血中的irak4含量(部分a、b及c)
[0429]
○
通过质谱分析(ms)，末梢血液单核细胞中的irak4含量(部分a、b及c)
[0430]
○
通过ms及免疫荧光法进行皮肤穿刺活检体中的irak4含量(部分b及c)
[0431]
○
皮肤穿孔活检体中通过ms及基因表达谱(gep)的促炎性细胞因子及趋化因子(部分b及c)
[0432]
○
在通过流式荧光检测术离体刺激全血之后的促炎性细胞因子及趋化因子产生(部分a及b)
[0433]
○
通过流式荧光检测术的血浆高敏c-反应蛋白含量(部分b及c)
[0434]
○
通过流式荧光检测术及酶联免疫吸附分析的血浆血清淀粉状蛋白a及促发炎细胞因子，其可包括(但不限于)肿瘤坏死因子-α、白介素(il)-6、il-1β、il-4及il-5(仅部分c)
[0435]
○
pbmc中通过rnaseq的mrna含量变化(部分b及c)
[0436]
●
药物动力学终点
[0437]
○
适合于fe研究的化合物a、化合物b和化合物c的auc(0-∞)、auc(0-last)、cmax、tmax、cl/f、vz/f、t1/2、mrt、f(相对生物可用性进食/禁食)及剂量归一化auc及cmax。
[0438]
○
代谢图谱(代谢物于安全性测试[mist]分析)将在研究完成之后对来自2个高剂
量hv mad组的pk样品进行并且将不为临床研究报告的一部分。
[0439]
○
皮肤穿孔活检体中的化合物a浓度(部分b及c)
[0440]
统计方法：
[0441]
安全性及耐受性
[0442]
所有数据将全部列出。接受至少1剂的化合物a或安慰剂的所有研究参与者的安全性数据的报告将包括ae的发生率及类型，以及从给药前至给药后时间点的bp、心跳速率、口腔温度、临床实验室数据、体检、神经检查数据及12导联心电图数据的绝对值及变化。
[0443]
药物动力学
[0444]
将对接受一定剂量的化合物a的所有研究参与者进行pk数据的分析。将概述化合物a、化合物b和化合物c的药物动力学参数，并且将针对每一剂量组产生描述性统计(包括平均值、中值、标准差及变化系数)。将针对auc及cmax进行剂量比例的图形评定。将基于auc及cmax评定食物影响的相对生物可用性。
[0445]
药效学
[0446]
将对接受至少一剂化合物a或安慰剂的所有研究参与者进行药效学分析。irak4含量的分析及促炎性细胞因子及趋化因子评定的调节将视为探索性的。差异模型的混合效应分析将用于相对于安慰剂比较活性的治疗前irak4含量。基线irak4含量将用作模型的共变量。经安慰剂处理的研究参与者将在整个群组中汇集并且用作单一处理组以用于与每一活性处理组比较。
[0447]
1期sad结果：
[0448]
1期sad结果包括来自七个化合物a单剂量组的数据，包含57名以6:2随机分组以单一口服剂量化合物a或安慰剂的健康志愿者受试者。数据展现通过质谱所测量的pbmc中维持高达6天的稳固的剂量依赖型irak4降低，导致在给药后48小时时在前三个剂量水平实现94-96％的相对于基线的中值irak4降低，实现强机制证明(表4)。流式细胞测量术展现化合物a对irak4含量的影响与淋巴细胞及单核细胞中的类似。
[0449]
表4.使用质谱在给药后48小时pbmc中的相对于基线的百分比irak4变化
[0450][0451]
通过在给药后24-48小时时与pbmc中的中值irak4减少≥85％相关的剂量及暴露下对全血中离体r848介导或lps介导的多种促炎性细胞因子的诱导的抑制确立生物学证明，其中平均最大细胞因子抑制高达97％(表5)。化合物a展现口服生物可用性、每日给药的半衰期支持及在1000mg之后在较高剂量及平稳处成比例的小于剂量的剂量依赖性血浆暴露。化合物a安全并且良好耐受的；轻度到中度、自身局限性头痛及gi症状为最常见报告治疗相关不良事件，并且未报告严重不良事件。
[0452]
表5.第7组处的全血中的通过r848及lps诱导的离体促炎性细胞因子的在24-48小时时的相对于基线的平均最大百分比变化.
[0453]
促炎性细胞因子ifnγil1βil6il8il10il12il17tnfαr848-97％
2-92％
1-88％
1-54％-89％
1-93％
1-79％
1-88％2lps-42％-68％
1-62％
1-81％
1-83％
1-35％
2-43％
2-42％2[0454]1＝p值《0.01；2＝p值《0.05，用于与安慰剂比较
[0455]
循环pbmc中的体内≥85％的irak4基因敲落引起稳固tlr/il-1r路径抑制，如通过全血对tlr激动剂的离体反应的最多97％抑制所证明。当前试验的多次递增剂量(mad)部分中评估化合物a的每日给药；基于药物的pk特性及所观察到的pk-pd关系，类似水平的irak4降解及具有大体上较低日剂量的细胞因子抑制为可能的。irak4基因敲落对多种自身免疫发炎疾病中所涉及的多个不同促炎性细胞因子的强效广泛作用强调化合物a成为第一类口服消炎药物的潜能，尤其对于安全、广泛活性小分子消炎剂的不断变化的外部环境。
[0456]
pk结果概述于表6及图3中。
[0457]
表6.pk结果
[0458]
sad编号剂量cmax(ng/ml)tmax(h)auc(ng.h/ml)t1/2(h)125mg3.49(61.2)8.0(6.0-8.0)112(65.4)25.2(27.0)275mg9.08(36.6)7.0(6.0-8.0)288(36.7)28.7(10.1)3150mg12.7(25.7)9.0(8.0-10.0)483(21.9)31.6(22.1)4300mg17.4(29.6)8.0(8.0-24.0)848(30.4)26.6(13.1)5600mg24.2(27.5)12.0(6.00-24.0)1520(17.4)30.1(47.2)61000mg27.8(34.4)20.0(6.0-24.0)1950(63.5)40.2(25.9)71600mg27.3(36.2)24.0(12.0-48.0)1920(43.0)36.4(46.9)
[0459]
在单一给药后观察到一致pk：cmax在7-24小时之间达成，半衰期＝25-40小时。在1000mg剂量之后平稳观察到增加的剂量依赖性暴露，伴随低到中度受试者间暴露变化。
[0460]
irak4降解结果展示于表7及图4-6中。在循环pbmc中通过质谱来检测降解。在48-72小时处终止的irak4含量(第3-4天)并且在所有剂量组中，irak4降低给药后持续至少6天。sad 5/6/7达成定量下限(lloq)。
[0461]
表7.使用质谱在给药后48小时pbmc中的百分比irak4减少
[0462] n平均irak4变化中值irak4变化p值安慰剂13-1％-2％
‑‑
25mg6-26％-39％0.175mg6-73％-75％《0.0001150mg6-81％-82％《0.0001300mg6-84％-89％《0.0001600mg7-96％-96％《0.00011000mg5-93％-94％《0.00011600mg6-95％-95％《0.0001
[0463]
相对于安慰剂的p值
[0464]
盲法sad安全性：无sae。所有处理相关ae(表8)恢复或消退。在任何其它组中无研究处理相关ae。
[0465]
临床上相关实验室异常：sad 5：n＝1；alt升高(2.5
×
uln)-缓慢消退到基线并且ast升高(3.8
×
uln)，约第21天消退。
[0466]
ecg结果：无显著ecg变化并且无临床上显著qtcf延长。
[0467]
表8.研究处理相关ae*
[0468][0469]
*根据调查员评定
[0470]
sad概述：
[0471]
单一剂量在sad 1期研究中为良好耐受的，其中轻度自我限制性头痛及gi症状为在≥600mg剂量下所见的最常见处理相关ae。投与化合物a为稳固的、剂量依赖性的并且维持(最多6天)pbmc中irak4降低，其中中值94-96％ kd(达到定量限值)在600mg后48小时平稳。通过证明全血中的广泛并且强效的离体细胞因子抑制来确立生物学证明。8种不同促炎性细胞因子的r848或lps诱导的最多79-97％抑制，包括：观察到ifn-g(97％)、il-12(93％)、il-1b(92％)、il-10(89％)、il-6(88％)、tnf-a(88％)、il-8(81％)及il-17(79％)。在化合物a暴露对应于pbmc中》85％降解的情况下可见最大细胞因子作用。化合物asad 1期结果证实在安慰剂对照研究中用于靶蛋白降解的机制证明及生物学证明。
[0472]
1期mad结果：
[0473]
1期mad结果包括来自四个化合物a多剂量组mad 1-4(25mg、50mg、100mg及200mg qd)的数据。研究的mad部分展示每日一次给药化合物a引起较高稳态暴露(图9)。
[0474]
表9.稳态(第14天)pk参数
[0475][0476]
除tmax之外对所有参数报告的几何平均值(％cv)，其中呈现中值(范围)。累积比率表示第1天至第14天的暴露的倍数变化。
[0477]
化合物a展示在第14天暴露的3至4倍增加并且第14天c
trough
出现在预期》90％irak4降解的范围内。在给药第7天达成稳态。
[0478]
图10展示化合物a以多次每日口服剂量(14天)实现完全及持续irak4降解。在循环pbmc中通过质谱来检测irak 4降解。在第7天与第14天之间实现稳态irak4降低并且在第28天(最后一次给药后2周)恢复到基线。mad组中的3组(mad 2至4)接近或超过定量下限(lloq)。
[0479]
图11展示较低剂量的化合物a通过质谱实现》98％ irak4降解及在100mg给药后pbmc中irak4减少的平稳阶段。
[0480]
图12展示通过流式细胞测量术检测在≥100mg下化合物a在单核细胞中达成》90％降解并且在第14天在200mg给药中观察到单核细胞中的最大降解
[0481]
图13展示每日一次给药引起超出血浆的高皮肤暴露。结果展示直到第14天的暴露增加，其中皮肤中的c
trough
含量比第14天的血浆高约10倍。
[0482]
图14展示在通过质谱测定的第14天的皮肤中以200mg给药的化合物a使irak4减少接近lloq，在200mg下基因敲落高达90％。与pbmc相比，皮肤的基线irak4含量大体上较低。pbmc中的类似降解展示化合物a的作用与基线表达水平无关。
[0483]
图15展示皮肤真皮及表皮中的大体上irak4降解。
[0484]
图16展示在第7-14天在整个九种疾病相关细胞因子及趋化因子中的离体细胞因子抑制。
[0485]
mad概述：
[0486]
在14天内高达200mg(mad 4)的多次日剂量为安全的并且良好耐受的。第7天达到稳态血浆水平，其中第14天的暴露相较于第1天增加大致3倍。pbmc中的完整irak4基因敲落与sad相当，在大体上较低剂量下达成：在第7天与第14天之间，在50-200mg下，在稳态下》95％降低。mad结果展示，对应于单核细胞中》90％降解，在100mg下的离体细胞因子诱导的最强抑制，其与1000-1600mg sad给药相当。在直到第14天在皮肤中观察到药物积聚，导致给药前含量相比于血浆高约10倍。在第14天在皮肤中达成的剂量依赖性irak4降解》65％，与皮肤化合物a含量相关；与血液相比，对于irak4 kd在皮肤中似乎需要较高暴露。
[0487]
尽管已描述多个本发明实施例，但显而易知，可改变基础实例以提供利用本发明化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明的范围应由申请及随附权利要求书界定，而非由本文借助于实例呈现的具体实施例界定。

技术特征：
1.一种喷雾干燥调配物，其包含化合物a或其药学上可接受的盐及药学上可接受的聚合物；其中化合物a为5-((1r,4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-n-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-((4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。2.根据权利要求1所述的喷雾干燥调配物，其包含化合物a游离碱。3.根据权利要求1所述的喷雾干燥调配物，其包含化合物a hcl。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的喷雾干燥调配物，其中所述药学上可接受的聚合物选自pvp-va、hpmc、hpmcp-55、hpmcas-m、tpgs、hpmcas-l及mcc。5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的喷雾干燥调配物，其包含约20％-40％wt/wt化合物a或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的喷雾干燥调配物，其包含约60％-80％wt/wt的药学上可接受的聚合物。7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的喷雾干燥调配物，其包含25:75(％wt/wt)化合物a游离碱:hpmcas-m。8.一种单位剂型，其包含根据权利要求1至7中任一权利要求所述的喷雾干燥调配物。9.根据权利要求8所述的单位剂型，其中所述喷雾干燥调配物占所述单位剂型的约45％-55％wt/wt。10.根据权利要求8或9所述的单位剂型，其进一步包含填充剂，其中所述填充剂选自甘露糖醇、微晶纤维素或其混合物。11.根据权利要求8至10中任一权利要求所述的单位剂型，其进一步包含滑动剂，其中所述滑动剂为胶态二氧化硅。12.根据权利要求8至11中任一权利要求所述的单位剂型，其进一步包含崩解剂，其中所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠。13.根据权利要求8至12中任一权利要求所述的单位剂型，其进一步包含溶解度增强剂，其中所述溶解度增强剂为羟丙基-β-环糊精(hpβcd)。14.根据权利要求8至13中任一权利要求所述的单位剂型，其进一步包含润滑剂，其中所述润滑剂为硬脂酰反丁烯二酸钠。15.根据权利要求8至14中任一权利要求所述的单位剂型，其包含约10-500mg的化合物a或其药学上可接受的盐。16.根据权利要求8至15中任一权利要求所述的单位剂型，其包含约25mg或约100mg的化合物a或其药学上可接受的盐。17.根据权利要求8至16中任一权利要求所述的单位剂型，其为约208mg的片剂，其包含：i)约200mg的片芯，其包含颗粒内：约25mg化合物a游离碱、约75mg hpmcas-m、约15mg甘露糖醇、约15mg微晶纤维素、约40mg羟丙基-β-环糊精、约19.34mg交联羧甲纤维素钠、约2mg硬脂酰反丁烯二酸钠和约2mg胶态二氧化硅；及
颗粒外：约4.66mg交联羧甲纤维素钠、约1mg硬脂酰反丁烯二酸钠和约1mg胶态二氧化硅；以及ii)约8mg的ii黄色膜包衣，其包含约3.2mg聚乙烯醇、1.616mgmacrogol/peg、1.872mg二氧化钛、0.128mg氧化铁及1.184mg滑石。18.根据权利要求8至16中任一权利要求所述的单位剂型，其为约824mg的片剂，其包含：i)约800mg的片芯，其包含颗粒内：约100mg化合物a游离碱、约300mg hpmcas-m、约45mg甘露糖醇、约45mg微晶纤维素、约160mg羟丙基-β-环糊精、约77.36mg交联羧甲纤维素钠、约8mg硬脂酰反丁烯二酸钠和约8mg胶态二氧化硅；及颗粒外：约18.64mg交联羧甲纤维素钠、约4mg硬脂酰反丁烯二酸钠和约4mg胶态二氧化硅；以及ii)约24mg的ii黄色膜包衣，其包含约9.6mg聚乙烯醇、4.848mgmacrogol/peg、5.616mg二氧化钛、0.384mg氧化铁及3.552mg滑石。19.一种用于治疗患者的自身免疫/自身发炎性疾病或血液恶性病的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的根据权利要求1至7中任一权利要求所述的喷雾干燥调配物或根据权利要求8至18中任一权利要求所述的单位剂型。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述自身免疫/自身发炎性疾病选自皮肤、风湿性及肠胃自身免疫/自身发炎性疾病。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述自身免疫/自身发炎性疾病为选自异位性皮炎(ad)和化脓性汗腺炎(hs)的皮肤自身免疫/自身发炎性疾病。22.根据权利要求18至21中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包含向所述患者投与最多约1600mg的化合物a或其药学上可接受的盐。23.根据权利要求19至22中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包含向所述患者投与最多约1400mg的化合物a或其药学上可接受的盐。24.根据权利要求19至23中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包含向所述患者每日投与约25-1400mg(例如约25mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约500mg、约1000mg或约1400mg)的化合物a或其药学上可接受的盐。25.根据权利要求19至23中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包含每日投与最多100mg、最多150mg或最多200mg的化合物a或其药学上可接受的盐。26.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的喷雾干燥调配物或根据权利要求8至18中任一权利要求所述的单位剂型，其用以制造用于治疗患者的自身免疫/自身发炎性疾病或血液恶性病的药剂。27.根据权利要求26所述的用途，其中所述自身免疫/自身发炎性疾病选自皮肤、风湿性及肠胃自身免疫/自身发炎性疾病。28.根据权利要求27所述的用途，其中所述自身免疫/自身发炎性疾病为选自异位性皮炎(ad)和化脓性汗腺炎(hs)的皮肤自身免疫/自身发炎性疾病。29.根据权利要求26至28中任一权利要求所述的用途，其中所述方法包含向所述患者投与最多约1600mg的化合物a或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求26至29中任一权利要求所述的用途，其中所述方法包含向所述患者投与最多约1400mg的化合物a或其药学上可接受的盐。31.根据权利要求26至30中任一权利要求所述的用途，其中所述方法包含向所述患者每日投与约25-1400mg(例如约25mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约500mg、约1000mg或约1400mg)的化合物a或其药学上可接受的盐。32.根据权利要求26至30中任一权利要求所述的用途，其中所述方法包含每日投与最多100mg、最多150mg或最多200mg的化合物a或其药学上可接受的盐。

技术总结
本发明提供IRAK4降解剂、其调配物和单位剂型以及其使用方法。剂型以及其使用方法。


技术研发人员：J
受保护的技术使用者：凯麦拉医疗公司
技术研发日：2022.02.15
技术公布日：2023/10/8