神经活性类固醇治疗性功能障碍的用途的制作方法

神经活性类固醇治疗性功能障碍的用途
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2021年1月28日提交的美国临时申请号63/142,840和2021年1月28日提交的美国临时申请63/142,833的权益。上述申请的全部内容通过引用整体并入本文。
发明领域
3.本发明涉及通过施用本文所述的化合物(1)或化合物(2)来治疗性功能障碍，例如治疗引起的性功能障碍，和/或维持患者的性功能的方法。


背景技术：

4.性功能障碍(sd)是一种在性反应周期的任何阶段都可能发生的问题。sd使个体无法从性活动中感受到满足。传统的性反应周期包括兴奋、稳定、高潮和消退。欲望和唤起都是性反应兴奋阶段的一部分。性功能障碍可以影响任何年龄的人。身体和/或医疗状况以及心理障碍都可能导致性功能问题。一些药物的副作用，包括抗抑郁药，也会影响性功能。
5.治疗引起的性功能障碍是一种与施用各种抗抑郁药有关的不良反应。三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、选择性五羟色胺再摄取抑制剂(ssris)和五羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snris)都与性反应周期的每个阶段(兴奋、唤起和高潮)的损伤以及对性频率和性快感的影响有关。研究表明，与安慰剂相比，西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、度洛西汀、文拉法辛、丙咪嗪和苯乙肼与显著更高的sd率相关。
6.sd可以通过治疗潜在的生理、医学和/或心理问题来解决。其他治疗sd的方法包括药物治疗(例如，西地那非他达拉非伐地那非阿瓦那非氟班色林和布雷默浪丹使用机械辅助(例如，真空装置，阴茎植入物)，性治疗，行为治疗，心理治疗，以及教育和交流。目前用于治疗或减少治疗引起的sd的方法包括等待自发性缓解或耐受性，减少剂量，休药期，非药物干预(例如，运动，心理治疗)，切换到不同的抗抑郁药，和/或添加药物来治疗性不良反应。
7.需要新的和改进的治疗sd的方法，包括治疗引起的sd。同样需要的是预防和治疗cns相关疾病的试剂，所述试剂同时表现出通常与抗抑郁药相关的副作用(特别是性功能障碍)的减少或无副作用。本文所述的试剂和使用所述试剂的方法都是针对这一目的。


技术实现要素：

8.本发明提供了治疗有需要的患者的性功能障碍的方法，包括向患者施用治疗有效量的选自下述式的化合物：
[0009][0010]
本发明的另一方面提供了治疗有需要的患者的性功能障碍的方法，包括向患者施用治疗有效量的选自下述式的化合物的药学上可接受的盐：
[0011][0012]
在一些实施方案中，所施用的化合物是下述式的化合物：
[0013][0014]
在一些实施方案中，所施用的药学上可接受的盐是下述式的化合物的药学上可接受的盐：
[0015][0016]
在一些实施方案中，所施用的化合物是下述式的化合物：
[0017][0018]
在一些实施方案中，所施用的药学上可接受的盐是下述式的化合物的药学上可接受的盐：
[0019][0020][0021]
在一些实施方案中，患者有(或患有)cns相关障碍。在一些实施方案中，该cns相关障碍选自睡眠障碍、情绪障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、药物滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣和癫痫持续状态。在一些实施方案中，该cns相关障碍是情绪障碍。在一些实施方案中，该情绪障碍是重度抑郁障碍。
[0022]
在某些方面，该化合物以约20mg至约60mg的剂量施用，每天一次。在一些实施方案中，该化合物以约50mg的剂量施用，每天一次，持续约14天。在一些实施方案中，该化合物以约60mg的剂量施用，每天一次，持续约14天。
[0023]
在某些方面，该化合物的药学上可接受的盐以约20mg至60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次。在一些实施方案中，该化合物的药学上可接受的盐以约50mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续约14天。在一些实施方案中，该化合物的药学上可接受的盐以约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续约14天。
[0024]
在某些方面，性功能障碍通过性功能变化问卷-14进行评估。在一些实施方案中，第42天性功能变化问卷-14评分并不大于基线时性功能变化问卷-14评分。在一些实施方案中，患者为女性，在施用后15天、28天或42天的性功能变化问卷-14评分不大于41分。在一些实施方案中，患者为男性，在施用后15天、28天或42天的性功能变化问卷-14评分不大于47分。
[0025]
在一些实施方案中，该性功能障碍包括性快感、性欲、性频率、性兴趣、性唤起、性兴奋和性高潮中一种或多种的减少或丧失。
[0026]
本发明的另一方面提供了治疗患有重度抑郁障碍的患者的性功能障碍的方法，该方法包括施用治疗有效量的选自下述式的化合物：
[0027][0028]
本发明的另一个方面提供了治疗患有严重抑郁障碍的患者的性功能障碍的方法，该方法包括施用治疗有效量的选自下述式的化合物的药学上可接受的盐:
[0029][0030]
在某些方面，所施用的化合物是下述式的化合物：
[0031][0032]
在某些方面，所施用的药学上可接受的盐是下述式的化合物的药学上可接受的盐:
[0033][0034]
在某些方面，所施用的化合物是下述式的化合物：
[0035][0036]
在某些方面，所施用的药学上可接受的盐是下述式的化合物的药学上可接受的盐:
[0037][0038]
在某些方面，该化合物以约20mg至60mg的剂量施用，每天一次。在一些实施方案中，该化合物以约50mg的剂量施用，每天一次，持续约14天。在一些实施方案中，该化合物以约60mg的剂量施用，每天一次，持续约14天。
[0039]
在某些方面，该化合物的药学上可接受的盐以约20mg至约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次。在一些实施方案中，该化合物的药学上可接受的盐以约50mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续约14天。在一些实施方案中，该化合物的药学上可接受的盐以约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续约14天。
[0040]
在某些方面，性功能障碍是通过性功能变化问卷-14来评估的。在一些实施方案中，第42天性功能变化问卷-14评分不大于基线时性功能变化问卷-14评分。在一些实施方案中，患者为女性，在施用后15天、28天或42天的性功能变化问卷-14评分不大于41分。在一些实施方案中，患者为男性，在施用后15天、28天或42天的性功能变化问卷-14评分不大于47分。
[0041]
本发明的另一个方面提供了在患有情绪障碍的患者中维持性功能的方法，其包括向患者施用治疗有效量的选自下述式的化合物：
[0042][0043]
本发明的另一个方面提供了在具有情绪障碍的患者中维持性功能的方法，其包括向患者施用治疗有效量的选自下述式的化合物的药学上可接受的盐:
[0044][0045]
在某些方面，所施用的化合物是下述式的化合物:
[0046][0047]
在某些方面，所施用的药学上可接受的盐是下述式的化合物的药学上可接受的盐:
[0048][0049]
在某些方面，所施用的化合物是下述式的化合物:
[0050][0051]
在某些方面，所施用的药学上可接受的盐是下述式的化合物的药学上可接受的盐:
[0052][0053][0054]
在某些方面，该情绪障碍是重度抑郁障碍。
[0055]
在某些方面，该化合物以约20mg至约60mg的剂量施用，每天一次。在一些实施方案中，该化合物以约50mg的剂量施用，每天一次，持续约14天。在一些实施方案中，该化合物以约60mg的剂量施用，每天一次，持续约14天。
[0056]
在一些方面，该化合物的药学上可接受的盐以相约20mg至约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次。在一些实施方案中，该化合物的药学上可接受的盐以约50mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续约14天。在一些实施方案中，该化合物的药学上可接受的盐以约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续约14天。
[0057]
在某些方面，该性功能障碍是通过性功能变化问卷-14来评估的。在一些实施方案中，第42天性功能变化问卷-14评分不大于基线时性功能变化问卷-14评分。在一些实施方案中，患者为女性，在施用后15天、28天或42天的性功能变化问卷-14评分不大于41分。在一些实施方案中，患者为男性，在施用后15天、28天或42天的性功能变化问卷-14评分不大于47分。
[0058]
本发明的另一个方面提供了治疗目前正在接受或已经接受化学心理疗法疗程的患者中由治疗引起的性功能障碍的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的选自下述式的化合物:
[0059][0060]
本发明的另一个方面提供了治疗目前正在接受或已经接受化学心理疗法疗程的患者中由治疗引起的性功能障碍的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的选自下述式的化合物的药学上可接受的盐:
[0061][0062]
在某些方面，所施用的化合物是下述式的化合物:
[0063][0064]
在某些方面，所施用的药学上可接受的盐是下述式的化合物的药学上可接受的盐:
[0065][0066]
在某些方面，所施用的化合物是下述式的化合物:
[0067][0068][0069]
在某些方面，所施用的药学上可接受的盐是下述式的化合物的药学上可接受的盐:
[0070][0071]
在一些实施方案中，该化学心理疗法是抗抑郁药。在一些实施方案中，该抗抑郁药选自选择性五羟色胺再摄取抑制剂、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类、单胺氧化酶抑制剂或非典型抗抑郁药。
[0072]
在一些实施方案中，患者有(或患有)cns相关障碍。在一些实施方案中，该cns相关障碍选自睡眠障碍、情绪障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、药物滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣和癫痫持续状态。在一些实施方案中，该cns相关障碍是情绪障碍。在一些实施方案中，该情绪障碍是重度抑郁障碍。
[0073]
在某些方面，该化合物以约20mg至约60mg的剂量施用，每天一次。在一些实施方案中，该化合物以约50mg的剂量施用，每天一次，持续约14天。在一些实施方案中，该化合物以约60mg的剂量施用，每天一次，持续约14天。
[0074]
在某些方面，该化合物的药学上可接受的盐以约20mg至约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次。在一些实施方案中，该化合物的药学上可接受的盐以约50mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续约14天。在一些实施方案中，在该化合物的药学上可接受的盐以约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续约14天。
[0075]
在某些方面，该性功能障碍是通过性功能变化问卷-14来评估的。在一些实施方案中，第42天性功能变化问卷-14评分不大于基线时性功能变化问卷-14评分。在一些实施方案中，患者为女性，在施用后15天、28天或42天的性功能变化问卷-14评分不大于41分。在一些实施方案中，患者为男性，在施用后15天、28天或42天的性功能变化问卷-14评分不大于47分。
附图说明
[0076]
图1是显示根据实施例1的mountain研究设计的示意图。
[0077]
图2是显示了根据实施例1，在基线和第15、28和42天接受30mg化合物(1)或安慰剂的患者的平均性功能变化问卷-14(csfq-14)总得分相对于基线(
±
标准误差)的变化的图。
[0078]
图3是显示了根据实施例1，在基线和第15、28和42天，跨治疗组(化合物(1)与安慰剂)的性功能障碍患者的百分比的图。
[0079]
图4是显示了根据实施例1，在第15、28和42天，跨治疗组(化合物(1)与安慰剂)的各种csfq-14分量表上的女性优势比(odds ration)的图。
[0080]
图5是显示了根据实施例1，在第15、28和42天，跨治疗组(化合物(1)与安慰剂)的各种csfq-14分量表上的男性优势比的图。
[0081]
发明详述
[0082]
本发明总体涉及通过施用选自下述式的化合物治疗有需要的患者的性功能障碍和治疗引起的性功能障碍的方法：
[0083][0084]
本发明还涉及通过施用选自下述式的化合物的药学上可接受盐治疗有需要的患者的性功能障碍和治疗引起的性功能障碍的方法:
[0085][0086]
本发明还涉及通过向患者施用治疗有效量的选自下述式的化合物(1)和化合物(2)治疗有需要的患者的重度抑郁障碍的方法，其中该患者在治疗期间保持性功能：
[0087][0088]
本发明还涉及通过向患者施用治疗有效量的选自下述式的化合物(1)和化合物(2)的药学上可接受的盐治疗有需要的患者的重度抑郁障碍的方法，其中该患者在治疗期间保持性功能：
[0089][0090]
i.定义
[0091]
如本文所用，“化合物(1)”是指具有下述式(或结构)的化合物:
[0092][0093]
化合物(1)也被称为zuranolone，3α-羟基-3β-甲基-21-(4-氰基吡唑-1-基)-5β-19-去甲孕烷-20-酮，其iupac名称:1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(cas注册号1632051-40-1)。化合物(1)的化学合成方法，在美国专利号9,512,165和pct申请公开号wo 2014/169833中描述，其中每一项均通过引用整体并入本文。化合物(1)的几种结晶形式和制备所述形式的方法在美国专利申请公开号us2019/0177359和pct申请公开号wo 2018/039378中进行了描述，其中每一项通过引用整体并入本文。
[0094]
如本文所用，“化合物(2)”是指具有下述式(或结构)的化合物:
[0095][0096]
化合物(2)也被称为3α-羟基-3β-甲氧基甲基-21-(5-甲基-2h-四唑-2-基)-19-去甲-5α-孕烷-20-酮，其iupac名称为:1-((3r,5s,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-1h-环戊烷并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2h-四唑-2-基)乙-1-酮(cas注册号1832596-09-4)。化合物(2)的化学合成方法在pct申请公开号wo 2015/180679中描述，其通过引用整体并入本文。
[0097]
化合物(1)和化合物(2)是神经活性类固醇，已被证明是靶向突触和突触外gabaa受体的gabaa受体的正变构调节剂。化合物(1)和化合物(2)作为gabaa受体的正变构调节剂，可作为治疗cns相关障碍，如抑郁、产后抑郁和重度抑郁障碍，以及治疗神经系统病症，如特发性震颤、癫痫和帕金森病的治疗剂。
[0098]
如本文所用，术语“调节”是指gabaa受体功能的抑制或增强。“调节剂”(例如，调节gabaa受体功能的化合物或其药学上可接受的盐)可以是例如gabaa受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂。
[0099]
如本文所用，除非另有说明，术语“治疗(treat)”，“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”考虑在受试者患有特定的疾病、障碍或病症时发生的动作，该动作降低了疾病、障碍或病症(或其任何症状)的严重程度，或阻碍或减缓了疾病、障碍或病症的进展(“治疗性治疗”)，并且还考虑在受试者开始患有特定的疾病、障碍或病症之前发生的预防动作。
[0100]
术语“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换使用。
[0101]
如本文所用，化合物(或其药学上可接受的盐)的“有效量”是指足以引起期望的生物反应，例如，治疗性功能障碍，例如，治疗治疗引起的性功能障碍的量。如本领域普通技术人员将理解的，本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)的有效量可根据诸如期望的生物终点、化合物的药代动力学、正在治疗的疾病、给药方式以及受试者的年龄、体重、健康和状况等因素而变化。有效量包括治疗性和预防性治疗。
[0102]
如本文所用，除非另有说明，化合物(或其药学上可接受的盐)的“治疗有效量”是足以在疾病、障碍或病症的治疗中提供治疗益处，或延迟或最小化与该疾病、障碍或病症相关的一种或多种症状的量。化合物(或其药学上可接受的盐)的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合的治疗剂的量，其在疾病、障碍或病症的治疗中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可包括改善整体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或病因、或增强另一治疗剂的治疗功效的量。
[0103]
在替代实施方案中，本发明考虑施用本发明化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的组合物，作为受试者开始患有特定疾病、障碍或病症之前的预防。如本文所用，除非另有说明，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症，或与疾病、障碍或
病症相关的一种或多种症状，或防止其复发的量。化合物的预防有效量是指治疗剂的量(单独或与其他试剂组合)，其在预防疾病，障碍或病症方面提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。
[0104]“患者”是人类(例如，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻成人、中年人或老年人))。
[0105]
如本文所用，术语“约”，当指数值或范围时，允许在值或范围内有一定程度的可变性，例如在规定的值或规定的范围的界限的10％以内或5％以内。
[0106]
如本文所用，术语“剂量当量”是指生物等效的剂量。例如，化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐对于25mg剂量的化合物(1)或化合物(2)的剂量当量是提供25mg剂量的化合物(1)或化合物(2)的游离碱的生物等效的剂量所需的药学上可接受的盐的量(按重量计)。
[0107]
如本文所用，术语“单位剂型”被定义为指将化合物(1)或化合物(2)施用于患者的形式。具体地说，单位剂型可以是例如丸剂、胶囊或片剂。在一些实施方案中，单位剂型是胶囊。在一些实施方案中，单位剂型是片剂。
[0108]
如本文所用，“固体剂型”是指固体形式的药物剂量，例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、小袋剂、可重构粉剂、干粉吸入剂和咀嚼片。
[0109]“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的监管机构或美国以外的国家的相应机构批准或可批准的，或在美国药典或其它公认药典中列出的用于动物，更具体地说，用于人类。
[0110]“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，其在药学上可接受并且具有该母体化合物的所需药理活性。特别地，这种盐是无毒的，可以是无机的或有机酸加成盐和碱加成盐。具体而言，这类盐包括:(1)酸加成盐，与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡萄糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸等形成；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子取代时形成的盐，例如碱金属离子、碱土离子或铝离子；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、n-甲基葡萄糖胺等配位。盐还包括，仅作为示例，钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等盐；当化合物含有基本官能团时，无毒的有机或无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“药学上可接受的阳离子”是指酸性官能团的可接受的阳离子反离子。这些阳离子的实例有钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。参见，例如，berge,et al.,j.pharm.sci.(1977)66(1):1
–
79。
[0111]“性功能障碍”(或“sd”)可包括但不限于性快感、性欲、性频率、性兴趣、性唤起、性兴奋和性高潮的减少或丧失、勃起困难、阴茎勃起障碍(priapism)、性高潮障碍(dysorgasmia)、性快感缺失症、性交困难、自发性高潮、射精障碍(延迟、抑制、逆行、自发、量减少)、性抑制解除(sexual disinhibition)和性满足。
[0112]“性功能”包括但不限于性快感、性欲、性频率、性兴趣、性唤起、性兴奋和性高潮。
[0113]
性功能障碍是可在性反应周期的任何阶段发生的问题。sd可以阻止个体从性活动中感受到满足。性反应周期传统上包括兴奋、稳定、高潮和消退。欲望和唤起都是性反应兴奋阶段的一部分。
[0114]
性功能障碍是重度抑郁障碍(mdd)和抗抑郁药治疗的普遍症状，该症状通常在治疗开始后约1至约3周出现。根据服用抗抑郁药的类型，估计患病率从4％到73％不等。
[0115]
ii.治疗方法
[0116]
本文描述的是在患者中治疗性功能障碍和/或维持性功能的方法，和/或在治疗有需要的患者重度抑郁障碍期间维持性功能的方法，该方法包括向患者施用选自化合物(1)和化合物(2)的化合物；或其药学上可接受的盐。
[0117]
一方面，本发明提供了治疗有需要的患者的性功能障碍的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的选自化合物(1)和化合物(2)的化合物。
[0118]
一方面，本发明提供了治疗有需要的患者的性功能障碍的方法，包括向患者施用治疗有效量的选自化合物(1)和化合物(2)的药学上可接受的盐。
[0119]
一方面，本发明提供了治疗患有情绪障碍的患者的性功能障碍的方法，该方法包括施用治疗有效量的选自化合物(1)和化合物(2)的化合物。
[0120]
另一方面，本发明提供了治疗患有情绪障碍的患者的性功能障碍的方法，该方法包括施用治疗有效量的选自化合物(1)和化合物(2)的药学上可接受的盐。
[0121]
在一些实施方案中，该情绪障碍是重度抑郁障碍。
[0122]
一方面，本发明提供了治疗患有重度抑郁障碍的患者性功能障碍的方法，该方法包括施用治疗有效量的选自化合物(1)和化合物(2)的化合物。
[0123]
另一方面，本发明提供了治疗患有重度抑郁障碍的患者性功能障碍的方法，该方法包括施用治疗有效量的选自化合物(1)和化合物(2)的药学上可接受的盐。
[0124]
一方面，本发明提供了治疗有需要的患者的重度抑郁障碍的方法，包括给患者施用治疗有效量的选自化合物(1)和化合物(2)的化合物，其中患者在治疗期间保持性功能。
[0125]
另一方面，本发明提供了治疗有需要的患者的重度抑郁障碍的方法，包括给患者施用治疗有效量的选自化合物(1)和化合物(2)的药学上可接受的盐，其中患者在治疗期间保持性功能。
[0126]
一方面，本发明提供了在具有情绪障碍的患者中维持性功能的方法，包括给患者施用治疗有效量的选自化合物(1)和化合物(2)的化合物。
[0127]
另一方面，本发明提供了在具有情绪障碍的患者中维持性功能的方法，包括给患者施用治疗有效量的选自化合物(1)和化合物(2)的药学上可接受的盐。
[0128]
在一些实施方案中，该情绪障碍是重度抑郁障碍。
[0129]
在一些实施方案中，所施用的化合物是化合物(1)。
[0130]
在一些实施方案中，所施用的药学上可接受的盐是化合物(1)的药学上可接受的盐。
[0131]
在一些实施方案中，所施用的化合物是化合物(2)。
[0132]
在一些实施方案中，所施用的药学上可接受的盐是化合物(2)的药学上可接受的盐。
[0133]
在一些实施方案中，性功能包括性快感、性欲、性频率、性兴趣、性唤起、性兴奋或
性高潮。
[0134]
一些实施方案中，在治疗期间保持性功能是指患者在治疗期间没有性功能损害。在一些实施方案中，在治疗期间保持性功能是指患者在治疗期间性功能无显著差异。在一些实施方案中，在治疗期间维持性功能是指患者没有治疗出现的性功能障碍。在一些实施方案中，不论性别患者在治疗期间都保持性功能，例如，女性或男性患者。
[0135]
性功能障碍评估
[0136]
性功能障碍(sd)可通过14项性功能变化问卷(csfq-14)进行评估。csfq-14给出了三个与性反应周期阶段(例如，欲望、唤起和高潮)相对应的量表得分。csfq-14有5个分量表，分别测量愉悦、欲望/频率、欲望/兴趣、唤起/兴奋和高潮/完成。在一些实施方案中，csfq-14总得分在试验开始后的基线、第15天、第28天和/或第42天进行评估。
[0137]
在一些实施方案中，女性患者的csfq-14总得分小于或等于41表示性功能障碍。
[0138]
在一些实施方案中，男性患者的csfq-14总得分小于或等于47表示性功能障碍。
[0139]
在某些实施方案中，第42天的csfq-14总得分不大于基线时的csfq-14总得分。在一些实施方案中，患者为女性，并且患者在给药后15天的csfq-14总得分不超过41分。在一些实施方案中，患者为女性，并且患者在给药后28天的csfq-14总得分不超过41分。在一些实施方案中，患者为女性，并且患者在给药后42天的csfq-14总得分不超过41分。在一些实施方案中，患者为女性，并且患者在给药后15天、28天或42天的csfq-14总得分不超过41分。在一些实施方案中，患者为男性，并且患者在给药后15天的csfq-14总得分不超过47分。在一些实施方案中，患者为男性，并且患者在给药后28天的csfq-14总得分不超过47分。在一些实施方案中，患者为男性，并且患者在给药后42天的csfq-14总得分不超过47分。在一些实施方案中，患者为男性，并且患者在给药后15天、28天或42天的csfq-14总得分不超过47分。
[0140]
在一些实施方案中，本文描述的方法提供通过csfq-14总得分的增加来测量的治疗效果。在一些实施方案中，治疗效果是在开始施用化合物(1)或化合物(2)后，csfq-14总得分相对于基线增加。在一些实施方案中，治疗效果是在女性患者中施用化合物(1)或化合物(2)后，csfq-14总得分相对于基线增加约2.5至约5.0，或约3.0至约4.0，或约3.0至约3.5。在一些实施方案中，治疗效果是在男性患者施用化合物(1)或化合物(2)后，csfq-14总得分相对于基线增加约1.0至约5.0，或约1.5至约3.5，或约2.0至约3.5。
[0141]
在一些实施方案中，本文描述的方法在约42天、约28天或约15天内提供治疗效果(例如，通过csfq-14总得分的增加来测量)。在一些实施方案中，治疗效果是在治疗期结束时(例如，开始施用化合物(1)或化合物(2)后约42天、约28天或约15天)csfq-14总得分相对于基线增加。在一些实施方案中，治疗效果是在女性患者的治疗期结束时(例如，开始施用化合物(1)或化合物(2)后约42天、约28天或约15天)，csfq-14总得分相对于基线增加约2.5至约5.0，或约3.0至约4.0，或约3.0至约3.5。在一些实施方案中，治疗效果是在男性患者的治疗期结束时(例如，开始施用化合物(1)或化合物(2)后约42天、约28天或约15天)，csfq-14总得分相对于基线增加约1.0至约5.0，或约1.5至约3.5，或约2.0至约3.5。
[0142]
在一些实施方案中，治疗效果是在施用化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐后，csfq-14总得分相对于基线增加。在一些实施方案中，治疗效果是在女性患者施用化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐后，csfq-14总得分相对于基线增加约2.5至约
5.0，或约3.0至约4.0，或约3.0至约3.5。在一些实施方案中，治疗效果是在男性患者中施用化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐后，csfq-14总得分相对于基线增加约1.0至约5.0，或约1.5至约3.5，或约2.0至约3.5。
[0143]
在一些实施方案中，治疗效果是在治疗期结束时(例如，在开始施用化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐后约42天、约28天或约15天)csfq-14总得分相对于基线增加。在一些实施方案中，治疗效果是在女性患者的治疗期结束时(例如，在开始施用化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐后约42天、约28天或约15天)，csfq-14总得分相对于基线增加约2.5至约5.0，或约3.0至约4.0，或约3.0至约3.5。在一些实施方案中，治疗效果是在男性患者的治疗期结束时(例如，在开始施用化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐后约42天、约28天或约15天)，csfq-14总得分相对于基线增加约1.0至约5.0，或约1.5至约3.5，或约2.0至约3.5。
[0144]
在一些实施方案中，本文描述的方法提供通过csfq-14总得分测量的治疗效果或预防效果，其中用化合物(1)或化合物(2)治疗的患者与未用化合物(1)或化合物(2)治疗的患者相比具有相同、相似或无显著差异的csfq-14总得分。在一些实施方案中，本文描述的方法提供通过csfq-14总得分测量的治疗效果或预防效果，其中与未用化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐治疗的患者相比，用化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐治疗的患者具有相同、相似(约
±
10％以内)或无显著差异(例如，通过p值测量)的csfq-14总得分。
[0145]
cns相关障碍
[0146]
在一些实施方案中，患者具有(或患有)cns相关障碍。示例性cns相关障碍包括但不限于，睡眠障碍[例如失眠]，情绪障碍[例如，抑郁症(例如，重度抑郁障碍(mdd)或产后抑郁症(ppd))，精神抑郁障碍(例如，轻度抑郁症)，双相情感障碍(例如，i和/或ii)，焦虑障碍(例如，广泛性焦虑障碍(gad)，社交焦虑障碍)，压力，创伤后应激障碍(ptsd)，强迫症(例如，强迫障碍(ocd))]，精神分裂症谱系障碍[例如，精神分裂症，精神分裂情感障碍]，惊厥障碍[例如，癫痫(例如，癫痫持续状态(se))，癫痫发作]，记忆和/或认知障碍[例如，注意力障碍(例如，注意力缺陷多动障碍(adhd))，痴呆(例如，阿尔茨海默氏型痴呆，刘易斯体型痴呆(lewis body type dementia)，血管性痴呆]，运动障碍[例如，亨廷顿氏病(huntington’s disease)，帕金森病(parkinson’s disease)]，人格障碍[例如，反社会人格障碍，强迫性人格障碍]，自闭症谱系障碍(asd)[如自闭症，自闭症的单基因原因，如突触病，如rett综合征，脆性x染色体综合征，angelman综合征]，疼痛[如神经性疼痛，损伤相关疼痛综合征，急性疼痛，慢性疼痛]，创伤性脑损伤(tbi)，血管疾病[如中风，缺血，血管畸形]，药物滥用障碍和/或戒断综合征[如:除了阿片类药物，可卡因，和/或酒精]，和耳鸣。
[0147]
在某些实施方案中，该cns相关障碍是睡眠障碍、情绪障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、药物滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣或癫痫持续状态。在某些实施方案中，该cns相关障碍是抑郁症。在某些实施方案中，该cns相关障碍是情绪障碍。在某些实施方案中，该cns相关障碍是重度抑郁障碍。在某些实施方案中，该重度抑郁障碍是中度的重度抑郁障碍。在某些实施方案中，该重度抑郁障碍是严重的重度抑郁障碍。
[0148]
情绪障碍
[0149]
情绪障碍是，例如，临床抑郁症、出生后抑郁症(postnatal depression)或产后抑郁症(postpartum depression)、围产期抑郁症、非典型抑郁症、忧郁性抑郁症、精神病性重度抑郁障碍、紧张性抑郁症、季节性情感障碍、心境恶劣、双重抑郁症、抑郁性人格障碍、反复性短暂抑郁症、轻度抑郁障碍、双相情感障碍或躁狂抑郁症、慢性医学症状引起的抑郁症，治疗抵抗性抑郁症、难治性抑郁症、自杀倾向、自杀意念或自杀行为。
[0150]
临床抑郁症也被称为重度抑郁症、重度抑郁障碍(mdd)、严重抑郁症、单极性抑郁症、单极性障碍和复发性抑郁症，是指特征在于普遍和持续的情绪低落，伴随着低自尊和对通常令人愉快的活动失去兴趣或乐趣的精神障碍。一些临床抑郁症患者睡眠困难，体重减轻，通常感到焦虑不安和易怒。临床抑郁症会影响一个人的感觉、思维和行为，并可能导致各种情绪和身体问题。患有临床抑郁症的人可能在日常活动中有困难，让人觉得好像生活不值得过下去。
[0151]
在某些实施方案中，该患者患有重度抑郁障碍。在一些实施方案中，该重度抑郁障碍是中度的重度抑郁障碍。在某些实施方案中，该重度抑郁障碍是严重的重度抑郁障碍。
[0152]
围产期抑郁症是指怀孕期间的抑郁症。症状包括易怒、哭泣、感觉不安、睡眠困难、极度疲惫(情绪和/或身体)、食欲改变、注意力难以集中、焦虑和/或担忧增加、与婴儿和/或胎儿的疏远感以及对以前愉快的活动失去兴趣。
[0153]
出生后抑郁症(postnatal depression,pnd)也被称为产后抑郁症(postpartum depression,ppd)，是一种影响分娩后女性的临床抑郁症。症状包括悲伤、疲劳、睡眠和饮食习惯的改变、性欲减退、哭泣发作、焦虑和易怒。
[0154]
非典型抑郁症(ad)的特征是情绪反应(如矛盾的快感缺乏)和积极，体重明显增加或食欲增加。ad患者也可能有过度睡眠或嗜睡(睡眠过度)，肢体沉重的感觉，以及严重的社交障碍，这是对感知到的人际排斥过度敏感的结果。
[0155]
忧郁型抑郁症的特征是在大多数或所有活动中失去愉悦(快感缺乏)，对令人愉快的刺激没有反应，比悲伤或伤感更明显的抑郁情绪，体重过度减轻，或过度内疚。
[0156]
精神病性重度抑郁障碍(pmd)或精神病性抑郁症是指重度抑郁发作，特别是具有忧郁的性情，其中个体经历精神病性症状，如妄想和幻觉。
[0157]
紧张性抑郁症是指包括运动行为障碍和其他症状的重度抑郁障碍。个体可能会变得缄默和昏睡，或者不动，或者表现出毫无目的或奇怪的动作。
[0158]
季节性情感障碍(sad)是指一种季节性抑郁症，其中个体具有在秋季或冬季出现的季节性模式的抑郁发作。
[0159]
心境恶劣指的是与单极抑郁症相关的症状，其中同样的身体和认知问题也很明显。它们不那么严重，而且往往持续更长时间(例如，至少2年)。
[0160]
双重抑郁症指的是持续至少2年的相当抑郁的情绪(心境恶劣)，并伴有重度抑郁期。
[0161]
抑郁性人格障碍(dpd)是指具有抑郁特征的人格障碍。
[0162]
反复性短暂抑郁症(rbd)是指个体每月大约有一次抑郁发作的症状，每次发作持续2周或更短，通常少于2-3天。
[0163]
轻度抑郁障碍或轻度抑郁症是指至少两种症状持续两周的抑郁症。
[0164]
双相情感障碍或躁狂抑郁障碍引起极端的情绪波动，包括情绪高涨(躁狂或轻度
躁狂)和情绪低落(抑郁)。在躁狂期间，个体可能感到或表现出反常的快乐、精力充沛或易怒。他们经常做出考虑不周的决定，很少考虑后果。对睡眠的需求通常会减少。在抑郁期间，患者可能会哭泣，与他人眼神交流不足，对生活持消极态度。患有这种疾病的人在20年内自杀的风险很高，超过6％，而自我伤害的发生率为30-40％。其他精神健康问题，如焦虑障碍和物质使用障碍通常与双相情感障碍有关。
[0165]
慢性医学症状引起的抑郁症是指由慢性医学症状如癌症或慢性疼痛、化疗、慢性压力等引起的抑郁症。
[0166]
治疗抵抗性抑郁症指的是个体已经接受抑郁症治疗，但症状没有改善的情况。例如，抗抑郁药或心理(physchological)咨询(心理治疗)并不能缓解治疗抵抗性抑郁症患者的抑郁症状。在某些情况下，治疗抵抗性抑郁症患者的症状会有所改善，但又会复发。难治性抑郁症发生在对标准药物治疗(包括三环抗抑郁药、maois、ssris、双重和三重摄取抑制剂和/或抗焦虑药物)以及非药物治疗(如心理治疗、电惊厥治疗、迷走神经刺激和/或经颅磁刺激)有抵抗的抑郁症患者。
[0167]
术后抑郁症是指外科手术后的抑郁感觉(例如，由于不得不面对一个人的死亡)。例如，个人可能会感到持续的悲伤或情绪空虚，对通常喜欢的爱好和活动失去乐趣或兴趣，或者持续感到毫无价值或绝望。
[0168]
与妇女健康症状或障碍相关的情绪障碍是指与妇女健康症状或障碍相关(例如，由其引起)的情绪障碍(例如，抑郁症)。
[0169]
自杀倾向、自杀意念、自杀行为是指个人的自杀倾向。自杀意念涉及对自杀的想法或不寻常的关注。自杀意念的范围差别很大，从短暂的想法到广泛的想法，详细的计划，角色扮演，不完整的尝试。症状包括谈论自杀，获得自杀的手段，退出社会联系，全神贯注于死亡，对一种情况感到困惑或绝望，越来越多地使用酒精或药物，做有危险的或自我毁灭的事情，和人说再见好像和他们不会再次相见。
[0170]
抑郁症的症状包括持续的焦虑或悲伤的感觉、无助感、绝望、悲观、毫无价值、无精打采、坐立不安、睡眠困难、失眠、易怒、疲劳、运动挑战、对愉快的活动或爱好失去兴趣、注意力不集中、乏力、缺乏自尊、缺乏积极的想法或计划、过度睡眠、过度饱食、食欲丧失、失眠、自残、自杀念头、还有自杀企图。症状的存在、严重程度、频率和持续时间可能因病例而异。抑郁症的症状及其缓解可由医生或心理学家确定(例如，通过心理状态检查)。
[0171]
抑郁症及其相关的行为模式可能导致其他疾病过程，如代谢综合征，从而加剧女性性功能障碍。一些服用抗抑郁药的女性的不良性影响包括性欲和性唤起问题。
[0172]
已知的抑郁量表，如汉密尔顿抑郁等级量表(ham-d或hamd-17)、临床总体印象改善量表(cgi)和蒙哥马利-奥斯伯格抑郁等级量表(madrs)可用于识别患有重度抑郁障碍的患者。
[0173]
在一些实施方案中，患者在用化合物(1)或化合物(2)治疗前的ham-d总得分至少为24分。在一些实施方案中，患者在用化合物(1)或化合物(2)治疗前的ham-d总得分至少为22分。在一些实施方案中，患者在用化合物(1)或化合物(2)治疗前的ham-d总得分至少为20分。在一些实施方案中，患者在使用化合物(1)或化合物(2)治疗前的ham-d总得分介于14和18之间并包括14和18。在一些实施方案中，患者在用化合物(1)或化合物(2)治疗前的madrs总得分至少为32分。在一些实施方案中，患者在用化合物(1)或化合物(2)治疗前的madrs总
得分至少为28分。
[0174]
本发明的另一方面提供了治疗目前正在接受或已经接受化学心理疗法疗程的患者的由治疗引起的性功能的方法，包括向患者施用治疗有效量的选自化合物(1)和化合物(2)的化合物。
[0175]
在另一方面，本发明提供了治疗目前正在接受或已经接受化学心理疗法疗程的患者的由治疗引起的性功能的方法，包括向患者施用治疗有效量的选自化合物(1)和化合物(2)的化合物的药学上可接受的盐。
[0176]
在一些实施方案中，所施用的化合物是化合物(1)。在一些实施方案中，所施用的药学上可接受的盐是化合物(1)的药学上可接受的盐。
[0177]
在一些实施方案中，所施用的化合物是化合物(2)。在一些实施方案中，所施用的药学上可接受的盐是化合物(2)的药学上可接受的盐。
[0178]“治疗引起的性功能障碍”或“治疗出现的性功能障碍”是指因接受治疗cns相关障碍的药物而导致的性功能障碍。三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、选择性五羟色胺再摄取抑制剂(ssris)和五羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snris)都与治疗引起的性功能障碍有关。
[0179]
在一些实施方案中，所述化学心理疗法是一种抗抑郁药。在一些实施方案中，该抗抑郁药选自选择性五羟色胺再摄取抑制剂(ssri)、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(neri)、三环类、单胺氧化酶抑制剂或非典型抗抑郁药。
[0180]
ssris类药物包括提高大脑中五羟色胺的水平的抗抑郁药。示例性ssris包括但不限于西酞普兰(celexa)、艾司西酞普兰(lexapro)、氟西汀(prozac)、氟伏沙明(luvox)、帕罗西汀(paxil)和舍曲林(zoloft)。
[0181]
示例性neris包括但不限于:阿托莫西汀(strattera)、瑞波西汀(edronax,vestra)、丁氨苯丙酮(wellbutrin,zyban)、度洛西汀、地昔帕明(norpramin)、氨甲达林(uk-3540-1)、达尔达林(uk-3557-15)、依地西汀(ly-2216684)、噁泼西汀、氯他拉明(lm-1404)、尼索西汀(ly-94,939)、他洛普仑(tasullopram)(lu 3-010)、他舒普仑(lu 5-005)、坦达明(ay-23,946)和维洛沙秦(vivalan)。
[0182]
示例性三环抗抑郁药包括但不限于:阿米替林(elavil,endep)、氧阿米替林(amioxid,ambivalon,equilibrin)、氯米帕明(anafranil)、地西帕明(norpramin,pertofrane)、二苯西平(noveril,victoril)、二甲他林(istonil)、度硫平(prothiaden)、多塞平(adapin,sinequan)、丙咪嗪(tofranil)、洛非帕明(lomont,gamanil)、美利曲辛(dixeran,melixeran,trausabun)、硝沙西平(sintamil)、去甲替林(pamelor,aventyl)、诺西替林(agedal,elronon,nogedal)，奥匹哌醇(insidon)，哌泊非嗪(azafen/azaphen)，普罗替林(vivactil)和三甲丙咪嗪(surmontil)。
[0183]
示例性单胺氧化酶抑制剂包括但不限于异卡波肼(marplan)、苯乙肼(nardil)、反苯环丙胺(parnate)、司来吉兰(eldepryl、zelapar、emsam)、美曲吲哚(inkazan)、吗氯贝胺(aurorix、manerix)、坡尔吲哚(pirazidol)、托洛沙酮(humoryl)和二苯美伦(alnert、celeport)。
[0184]
剂量
[0185]
在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)以约10mg至约100mg的剂量施用。在一
些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)以约15mg至约75mg的剂量施用。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)以约20mg至约60mg的剂量施用。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)以约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg或约60mg的剂量施用。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)以约50mg的剂量施用。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)以约60mg的剂量施用。
[0186]
在一些实施方案中，化合物(1)以约10mg至约100mg的剂量施用。在一些实施方案中，化合物(1)以约15mg至约75mg的剂量施用。在一些实施方案中，化合物(1)以约20mg至约60mg的剂量施用。在一些实施方案中，化合物(1)以约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg或约60mg的剂量施用。在一些实施方案中，化合物(1)以约50mg的剂量施用。在一些实施方案中，化合物(1)以约60mg的剂量施用。
[0187]
在一些实施方案中，化合物(2)以约10mg至约100mg的剂量施用。在一些实施方案中，化合物(2)以约15mg至约75mg的剂量施用。在一些实施方案中，化合物(2)以约20mg至约60mg的剂量施用。在一些实施方案中，化合物(2)以约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg或约60mg的剂量施用。在一些实施方案中，化合物(2)以约50mg的剂量施用。在一些实施方案中，化合物(2)以约60mg的剂量施用。
[0188]
在一些实施方案中，化合物(1)以约50mg的剂量施用。
[0189]
在一些实施方案中，化合物(2)以约60mg的剂量施用。
[0190]
在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)以约10mg至约100mg的剂量施用，每天一次。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)以约20mg至约60mg的剂量施用，每天一次。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)以约50mg的剂量施用，每天一次。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)以约60mg的剂量施用，每天一次。例如，化合物(1)以约10mg至约100mg的剂量施用，每天一次。在其它实例中，化合物(1)以约20mg至约60mg的剂量施用，每天一次。在一些实例中，化合物(1)以约50mg的剂量施用，每天一次。并且，在其它实例中，化合物(1)以约60mg的剂量施用，每天一次。在另一些实施例中，化合物(2)以约10mg至约100mg的剂量施用，每天一次。在其它实例中，化合物(2)以约20mg至约60mg的剂量施用，每天一次。在一些实例中，化合物(2)以约50mg的剂量施用，每天一次。并且，在其他实例中，化合物(2)以约60mg的剂量施用，每天一次。
[0191]
在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续少于2周。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续1天。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续2天。在一些实施方案中，化合物(1)以约50mg的剂量施用，每天一次，持续约14天。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续约28天。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续约42天。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续至少6个月。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续至少1年。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续终生。
[0192]
在一些实施方案中，化合物(1)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续少于2周。在一些实施方案中，化合物(1)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续1天。
在一些实施方案中，化合物(1)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续2天。在一些实施方案中，化合物(1)以约50mg的剂量施用，每天一次，持续约14天。在一些实施方案中，化合物(1)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续约28天。在一些实施方案中，化合物(1)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续约42天。在一些实施方案中，化合物(1)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续至少6个月。在一些实施方案中，化合物(1)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续至少1年。在一些实施方案中，化合物(1)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续终生。
[0193]
在一些实施方案中，化合物(2)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续少于2周。在一些实施方案中，化合物(2)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续1天。在一些实施方案中，化合物(2)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续2天。在一些实施方案中，化合物(2)以约50mg的剂量施用，每天一次，持续约14天。在一些实施方案中，化合物(2)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续约28天。在一些实施方案中，化合物(2)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续约42天。在一些实施方案中，化合物(2)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续至少6个月。在一些实施方案中，化合物(2)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续至少1年。在一些实施方案中，化合物(2)以约50mg或约60mg的剂量施用，每天一次，持续终生。
[0194]
在一些实施方案中，患者在夜间施用化合物(1)或化合物(2)。在一些实施方案中，不迟于患者睡觉前1小时施用化合物(1)或化合物(2)。在一些实施方案中，不迟于患者睡觉前15分钟施用化合物(1)或化合物(2)。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)被长期施用。
[0195]
在一些实施方案中，患者在夜间施用化合物(1)。在一些实施方案中，不迟于患者睡觉前1小时施用化合物(1)。在一些实施方案中，不迟于患者睡觉前15分钟施用化合物(1)。在一些实施方案中，化合物(1)被长期施用。
[0196]
在一些实施方案中，患者在夜间施用化合物(2)。在一些实施方案中，不迟于患者睡觉前1小时施用化合物(2)。在一些实施方案中，不迟于患者睡觉前15分钟施用化合物(2)。在一些实施方案中，化合物(2)被长期施用。
[0197]
在其他实施方案中，该化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐以约10mg至约100mg游离碱化合物的剂量当量施用。在一些实施方案中，该化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐以约15mg至约75mg游离碱化合物的剂量当量施用。在一些实施方案中，该化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐以约20mg至约60mg游离碱化合物的剂量当量施用。在一些实施方案中，该化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐以约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg或约60mg游离碱化合物的剂量当量施用。在一些实施方案中，该化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐以约50mg游离碱化合物的剂量当量施用。在一些实施方案中，该化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐以约60mg游离碱化合物的剂量当量施用。
[0198]
在一些实施方案中，该化合物(1)的药学上可接受的盐以约50mg游离碱化合物的剂量当量施用。
[0199]
在一些实施方案中，该化合物(2)的药学上可接受的盐以约60mg游离碱化合物的剂量当量施用。
[0200]
在一些实施方案中，该化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐以约10mg至约100mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次。在一些实施方案中，该化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐以约20mg至约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次。在一些实施方案中，该化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐以约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg或约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次。在一些实施方案中，该化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐以约50mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次。在一些实施方案中，该化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐以约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次。
[0201]
在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐以约50mg或约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续少于2周。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐以约50mg或约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续1天。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐以约50mg或约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续2天。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐以约50mg或约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续约14天。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐以约50mg或约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续约28天。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐以约50mg或约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续约42天。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐以约50mg或约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续至少6个月。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐以约50mg或约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续至少1年。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐以约50mg或约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续终生。
[0202]
在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐在夜间施用。在一些实施方案中，不迟于患者睡觉前1小时施用化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，不迟于患者睡觉前15分钟施用化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物(1)或化合物(2)的药学上可接受的盐被长期施用。
[0203]
iii.药物组合物
[0204]
本公开另一方面提供了包含化合物(1)或化合物(2)(也称为“活性成分”)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于治疗患者的性功能障碍和/或维持性功能。在另一方面，本公开提供了包含活性成分的药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于治疗患者性功能障碍和/或维持患者性功能。在某些实施方案中，药物组合物包含有效量的活性成分或活性成分的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的活性成分或活性成分的药学上可接受的盐。
[0205]
本文提供的药物组合物可以通过多种途径施用，包括但不限于口服(肠内)施用、胃肠外(注射)施用、直肠施用、经皮施用、皮内施用、鞘内施用、皮下(sc)施用、静脉(iv)施用、肌肉内(im)施用和鼻内施用。在一些实施方案中，该药物组合物是口服施用的。
[0206]
本发明的药物组合物可使用多种给药方法进一步递送。例如，在某些实施方案中，药物组合物可以作为推注剂(bolus)给予，例如，为了将该化合物在血液中的浓度提高到有效水平。推注剂量的位置取决于所需的活性成分遍及全身的系统水平，例如，肌肉内或皮下
推注剂量允许活性成分缓慢释放，而直接推注递送到静脉(例如，通过iv滴注)允许更快的递送，从而迅速将血液中活性成分的浓度提高到有效水平。在其他实施方案中，药物组合物可作为连续输注，例如通过iv滴注施用，以提供受试者体内活性成分的稳态浓度的维持。此外，在还有些实施方案中，药物组合物可首先作为推注剂量施用，然后连续输注。
[0207]
用于口服给药的组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉末的形式。然而，更常见的是，该组合物以单位剂型呈现，以方便准确给药。术语“单位剂型”是指物理上离散的单位，适合作为人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量，每个单位含有被计算产生所需的治疗效果的预定数量的活性物质，并与合适的药物赋形剂相结合。典型单位剂型包括液体组合物的预填充、预测量的安瓿或注射器，对于固体组合物，则包括丸剂、片剂、胶囊或类似物。在这种组合物中，化合物通常是较小的组分(按重量计约0.1至约50％或更优选地按重量计约1至约40％)，其余部分是有助于形成所需剂量形式的各种媒介物或赋形剂和加工助剂。
[0208]
上述组分用于口服施用、注射或局部施用的组合物仅仅是代表性的。其他材料，以及加工技术等，在remington’s pharmaceutical sciences,17th edition,1985,mack publishing company,easton,pennsylvania的第8部分中进行了阐述，并通过引用并入本文。
[0209]
本发明的组合物也可以以缓释形式或从缓释药物递送系统施用。代表性缓释材料的描述可以在remington’s pharmaceutical sciences找到。
[0210]
化合物(1)或化合物(2)或其药学上可接受的盐可作为单独的活性剂施用，或者它们可与其他活性剂组合施用。一方面，本发明提供了化合物(1)或化合物(2)或其药学上可接受的盐与另一种药理学活性剂的组合。组合施用可以通过本领域技术人员显而易见的任何技术进行，包括例如单独、连续、同时和交替施用。
[0211]
尽管本文提供的药物组合物的描述主要针对适合于施用于人的药物组合物，但本领域技术人员将理解，此类组合物通常适用于施用于各种各样的动物。对适于施用于人类的药物组合物进行修饰以使该组合物适合于施用于各种动物是是很容易理解的，并且通常熟练的兽医药理学家可以通过普通实验来设计和/或执行这种修饰。药物组合物的制剂和/或制造中的一般考虑因素可以在例如remington:the science and practice of pharmacy 21st ed.,lippincott williams&wilkins,2005中找到。
iv.实施例
[0212]
为了使本文描述的发明能够更充分地理解，阐述了以下实施例。本技术中描述的实施例用于说明本文提供的结晶固体形式，并且不得以任何方式解释为限制其范围。
[0213]
实施例1.化合物(1)的3期随机、双盲、安慰剂对照的mountain研究中重度抑郁障碍患者没有与治疗相关的性功能障碍
[0214]
引言
[0215]
性功能障碍是重度抑郁障碍(mdd)的常见症状，通常在治疗开始后1-3周出现症状。根据所施用的抗抑郁药的类型，估计患病率从4％到73％不等(jacobsen,et al.cns spectr.2020；25(1):50-63；and lorenz t,et al.mayo clin proc.2016；91(9):1280-1286)。失调的γ-氨基丁酸(gaba)信号传导可通过扰乱关键神经网络中的适应信号，如控制
情绪、唤起、行为和认知的那些而助长抑郁症的发展(luscher b,et al.f1000research.2019；8:751；maguire j.front cell neurosci.2019；13:83；mv,et al.front cell neurosci.2019；13:87；fischer as,et al.biol psychiatry cogn neurosci neuroimaging.2016；1(3):262-270；and brown re,et al.front neurol.2015；6:135)。神经活性类固醇与gabaa受体的结合导致突触和突触外gabaa受体群的增强，并导致gabaa受体表面表达增加。含有δ亚基的突触外gabaa受体对苯二氮卓类药物不敏感(althaus al,et al.neuropharmacology.2020；181:108333；and martinez botella g,et al.j med chem.2017；60(18):7810-7819)。
[0216]
化合物(1)是正在研究的神经活性类固醇和gaba受体正向变构调节剂，作为用于mdd的口服，每天一次、为期2周的疗法，其正在接受评估(althaus al,et al.neuropharmacology.2020；181:108333；martinez botella g,et al.j med chem.2017；60(18):7810-7819；hoffmann e,et al.clin pharmacokinet.2020；59(1):111-120；sage therapeutics,inc.data on file.mlib-2982；and clayton,a.h.presented at sobp 2020virtual meeting)。
[0217]
用于评估与安慰剂(pbo)相比，用20mg或30mg的化合物(1)治疗14天的有效性、安全性和耐受性的多中心、双盲、随机、安慰剂对照的3期mountain试验(nct03672175)的结果之前已经提供(clayton,a.h.presented at sobp 2020virtual meeting)。
[0218]
该分析评估了与pbo治疗相比，用30mg化合物(1)治疗对性功能的影响，如通过在mountain试验中的性功能变化问卷-14(csfq-14)所测量。
[0219]
方法
[0220]
患有mdd(hamd-17总得分≥22并且madrs总得分≥32)的成人门诊患者(18-65岁；n＝581)以1:1:1的比例随机分组到化合物(1)20mg(数据未显示)、化合物(1)30mg或pbo，每晚一次，持续2周，随访至第42天(研究设计见图1)。允许在试验第1天前以相同剂量服用≥60天的标准护理抗抑郁药。排除标准包括与当前抑郁发作、治疗抵抗性抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症和/或情感分裂障碍病史相关的自杀未遂。
[0221]
探索性、事后分析包括使用14项自我报告csfq-14在基线、第15、28和42天评估性功能。
[0222]
在基线、第15天、第28天和第42天，用经验证的14项、患者报告的csfq-14得分来评估作为探索性终点的男性和女性的性功能。csfq-14还有5个用于测量愉悦、欲望/频率、欲望/兴趣、唤起/兴奋和高潮/完成的分量表，对其也进行了评估。性功能障碍对于女性被定义为csfq-14
ts
≤41，男性≤47。采用重复测量混合模型和广义估计方程对基线hamd-17总得分≥24分的患者(n＝323)进行分析。
[0223]
结果
[0224]
该分析包括227名女性和96名男性，例如，基线hamd-17总得分≥24。在基线，化合物(1)30mg和pbo在女性患者中的平均基线csfq-14
ts
分别为31.7(n＝121)和33.7(n＝105)，在男性患者中的平均基线csfq-14
ts
分别为42.1(n＝45)和40.9(n＝51)。所有的组在基线都满足性功能障碍有效水平。
[0225]
在试验期间没有观察到与安慰剂相比的性功能损害，并且在女性中在第15天(+4.0[0.83]和+2.7[0.74])，第28天(+3.3[0.80]和+3.1[0.82])和第42天(+3.6[0.87]和+
2.9[0.88])，在相对于基线csfq-14
ts
提高的最小二乘均数(标准误差)变化中，化合物(1)30mg和pbo治疗的患者之间也没有显著差异。在男性中，分别在第15天(+1.3[1.28]和+1.7[1.23])，第28天(+1.7[1.31]和+2.0[1.30])和第42天(+2.2[1.33]和+3.5[1.54])，治疗组之间没有观察到统计学上的显著差异。(见图2)。
[0226]
对于化合物(1)30mg-和pbo-治疗的患者，通过csfq-14
ts
阈值评估的所有性功能障碍患者的百分比分别相对于基线时的82.4％(266/323)下降到第42天时的66.5％(181/272)，治疗组之间性功能障碍的优势比没有显著差异。(见图3)。
[0227]
如下表1所示，在化合物(1)30mg-和pbo-治疗的患者之间，在性功能障碍的优势比方面没有观察到显著差异(例如，女性csfq总得分≤41分和男性≤47分代表性功能障碍)。
[0228]
使用的模型是用于二元响应模型的广义估计方程(gee)，其具有治疗因子(化合物(1)30mg或安慰剂)、基线csfq-14总得分、在基线的抗抑郁药的使用(是或否)、评估时间点、以及具有可交换协方差结构的按时间点治疗的相互作用。
[0229]
优势比是用化合物(1)治疗的受试者相对于用安慰剂治疗的受试者患有csfq性功能障碍的可能性的估计。
[0230]
表1.性功能障碍的优势比
[0231][0232]
此外，如在个体csfq-14分量表中所评估，对于患有性功能障碍患者的百分比，化合物(1)30mg和pbo中之间没有显著差异。
[0233]
如图4所示，在整个个体csfq-14分量表上，对于患有性功能障碍的女性患者的百分比，化合物(1)30mg和pbo中之间没有显著差异，除了第15天的性欲/频率和第28天的性高潮/完成。
[0234]
如图5所示，在整个个体csfq-14分量表上，对于含有性功能障碍的男性患者的百分比，化合物(1)30mg和pbo之间没有显著差异，除了第42天的唤起/兴奋。
[0235]
结论
[0236]
这种对csfq-14
ts
的事后分析表明，在mountain试验中接受化合物(1)30mg或pbo的女性或男性患者之间的性功能没有差异。对个体csfq-14分量表得分的分析也显示出类似的趋势，接受化合物(1)30mg或pbo的患者之间没有一致性的差异，无论性别如何。
[0237]
这些数据表明，用化合物(1)30mg治疗与治疗出现的性功能障碍(抗抑郁药的相关副作用)无关。这些总体发现支持了进一步开发化合物(1)用于mdd治疗的潜在用途，其根据需要采用口服，每天一次，2周治疗的形式。
[0238]
等同形式和范围
[0239]
在权利要求书中，除非相反指示或者从上下文显而易见，否则冠词如“一个”和“所述”可能是指一个或一个以上。除非相反指示或者从上下文显而易见，否则如果一个、超过一个或所有的群组成员存在于、使用于或者另外与给定产物或过程相关，则包括“或”介于一个或多个群组成员的权利要求或说明书被视为满意的。本发明包括其中确切一个群组成员存在于、使用于或者另外与给定产物或过程相关的实施方案。本发明包括其中一个以上或所有的群组成员存在于、使用于或者另外与给定产物或过程相关的实施方案。
[0240]
此外，本发明涵盖其中来自一个或多个所列出的权利要求的一种或多种限制、要素、条款和描述性术语被引入另一个权利要求中的所有变化、组合和排列。例如，依赖于另一个权利要求的任何权利要求可被修改为包括在依赖于相同基础权利要求的任何其它权利要求中存在的一种或多种限制。在要素以列表形式(例如，以马库什组格式)呈现时，也公开了所述要素的每个子组，并且可从所述组中除去任何要素。应该理解的是，一般来说，在本发明或本发明的方面被称为包含特定要素和/或特征时，本发明的某些实施方案或本发明的方面由这些要素和/或特征组成或基本上由这些要素和/或特征组成。为简化目的，那些实施方案未明确阐述于本文这些措词中。此外注意到，术语“包含”和“含有”旨在是开放的并且允许包括另外的要素或步骤。在给出范围时，端点包括在内。此外，除非另有说明或者另外从上下文显而易见和本领域普通技术人员理解，否则在本发明的不同实施方案中以范围表示的值可取所述范围内的任何特定值或子范围，到所述范围的下限的单位的十分之一，除非上下文另有明确说明。
[0241]
本技术提及各种已授权专利、已公开专利申请、期刊文章和其它出版物，所有这些都以引用的方式并入本文中。如果任何所并入参考文献与本说明书之间存在冲突，则以本说明书为准。另外，落在现有技术范围内的本发明的任何特定实施方案可明确地从任何一个或多个权利要求中排除。因为这些实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，所以它们可被排除，即使本文中未明确阐述所述排除。本发明的任何特定实施方案可出于任何原因从任何权利要求中排除，而无论是否与现有技术的存在有关。
[0242]
其它实施方案
[0243]
本领域技术人员应认识到或能够仅使用常规实验来确定本文所述的特定实施方案的许多等效方案。本文所述的本实施方案的范围并不旨在局限于上述说明书，而是如所附权利要求中所阐述。本领域普通技术人员应理解，可在不脱离如以下权利要求中所限定的本发明的精神或范围的情况下对本说明书作出各种改变和修改。

技术特征：
1.治疗有需要的患者的性功能障碍的方法，其包括向患者施用治疗有效量的选自下述式的化合物:2.权利要求1所述的方法，其中所述化合物是下述式的化合物:3.权利要求1所述的方法，其中所述化合物是下述式的化合物:4.治疗有需要的患者的性功能障碍的方法，包括向患者施用治疗有效量的选自下述式的化合物的药学上可接受的盐:
5.权利要求4所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是下述式的化合物的药学上可接受的盐:6.权利要求4所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是下述式的化合物的药学上可接受的盐:7.权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述患者具有cns相关障碍。8.权利要求7所述的方法，其中所述cns相关的障碍选自睡眠障碍、情绪障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、药物滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣和癫痫持续状态。9.权利要求8所述的方法，其中所述cns相关障碍是情绪障碍。10.权利要求9所述的方法，其中所述情绪障碍是重度抑郁障碍。11.权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述化合物以约20mg至约60mg的剂量施用，每天一次。12.权利要求11所述的方法，其中所述化合物以约50mg的剂量施用，每天一次，持续约14天。13.权利要求11所述的方法，其中所述化合物以约60mg的剂量施用，每天一次，持续约14天。14.权利要求4-6任一项所述的方法，其中所述化合物的药学上可接受的盐以约20mg至约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次。15.权利要求14所述的方法，其中所述化合物的药学上可接受的盐以约50mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续约14天。16.权利要求14所述的方法，其中所述化合物的药学上可接受的盐以约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续约14天。17.权利要求1-16任一项所述的方法，其中所述性功能障碍包括性快感、性欲、性频率、
性兴趣、性唤起、性兴奋和性高潮中的一种或多种的减少或丧失。18.治疗患有重度抑郁障碍的患者性功能障碍的方法，所述方法包括施用治疗有效量的选自下述式的化合物:19.权利要求18所述的方法，其中所述化合物是下述式的化合物:20.权利要求18所述的方法，其中所述化合物是下述式的化合物:21.治疗患有重度抑郁障碍的患者的性功能障碍的方法，所述方法包括施用治疗有效量的选自下述式的化合物的药学上可接受的盐：
22.权利要求21所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是下述式的化合物的药学上可接受的盐:23.权利要求21所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是下述式的化合物的药学上可接受的盐:24.权利要求18-20任一项所述的方法，其中所述化合物以约20mg至约60mg的剂量施用，每天一次。25.权利要求24所述的方法，其中所述化合物以约50mg的剂量施用，每天一次，持续约14天。26.权利要求24所述的方法，其中所述化合物以约60mg的剂量施用，每天一次，持续约14天。27.权利要求21-23任一项所述的方法，其中所述化合物的药学上可接受的盐以约20mg至约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次。28.权利要求27所述的方法，其中所述化合物的药学上可接受的盐以约50mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续约14天。29.权利要求27所述的方法，其中所述化合物的药学上可接受的盐以约60mg游离碱化
合物的剂量当量施用，每天一次，持续约14天。30.权利要求18-29任一项所述的方法，其中所述的性功能障碍包括性快感、性欲、性频率、性兴趣、性唤起、性兴奋和性高潮中的一种或多种的减少或丧失。31.维持患有情绪障碍的患者性功能的方法，其包括向患者施用治疗有效量的选自下述式的化合物:32.权利要求31所述的方法，其中所述化合物是下述式的化合物:33.权利要求31所述的方法，其中所述化合物是下述式的化合物:34.维持患有情绪障碍的患者性功能的方法，其包括向患者施用治疗有效量的选自下述式的化合物的药学上可接受的盐:
35.权利要求34所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是下述式的化合物的药学上可接受的盐:36.权利要求34所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是下述式的化合物的药学上可接受的盐:37.权利要求31-36任一项所述的方法，其中所述情绪障碍是重度抑郁障碍。38.权利要求31-33任一项所述的方法，其中所述化合物以约20mg至约60mg的剂量施用，每天一次。39.权利要求38所述的方法，其中所述化合物以约50mg的剂量施用，每天一次，持续约14天。40.权利要求38所述的方法，其中所述化合物以约60mg的剂量施用，每天一次，持续约14天。41.权利要求34-36任一项所述的方法，其中所述化合物的药学上可接受的盐以约20mg至约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次。42.权利要求41所述的方法，其中所述式化合物的药学上可接受的盐以约50mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续约14天。
43.权利要求41所述的方法，其中所述式化合物的药学上可接受的盐以约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续约14天。44.权利要求31-43任一项所述的方法，其中所述的性功能包括性快感、性欲、性频率、性兴趣、性唤起、性兴奋和性高潮中的一种或多种。45.治疗患者的治疗引起的性功能障碍的方法，所述患者目前正在接受或已经接受过化学心理疗法疗程，其包括向患者施用治疗有效量的选自下述式的化合物:46.权利要求45所述的方法，其中所述化合物是下述式的化合物:47.权利要求45所述的方法，其中所述化合物是下述式的化合物:48.治疗患者的治疗引起的性功能障碍的方法，所述患者目前正在接受或已经接受化学心理疗法疗程，其包括向患者施用治疗有效量的选自下述式的化合物的药学上可接受的盐:
49.权利要求48所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是下述式的化合物的药学上可接受的盐:50.权利要求48所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是下述式的化合物的药学上可接受的盐:51.权利要求45-50任一项所述的方法，其中所述化学心理疗法是抗抑郁药。52.根据权利要求51所述的方法，其中所述抗抑郁药选自选择性五羟色胺再摄取抑制剂、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类、单胺氧化酶抑制剂或非典型抗抑郁药。53.权利要求45-52中任一项所述的方法，其中所述患者具有cns相关障碍。54.权利要求53所述的方法，其中所述cns相关障碍选自睡眠障碍、情绪障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、药物滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣和癫痫持续状态。55.权利要求54所述的方法，其中所述cns相关障碍是情绪障碍。56.权利要求55所述的方法，其中所述情绪障碍是重度抑郁障碍。57.权利要求45-47中任一项所述的方法，其中所述化合物以约20mg至约60mg的剂量施用，每天一次。
58.权利要求57所述的方法，其中所述化合物以约50mg的剂量施用，每天一次，持续约14天。59.权利要求57所述的方法，其中所述化合物以约60mg的剂量施用，每天一次，持续约14天。60.权利要求48-50中任一项所述的方法，其中所述化合物的药学上可接受的盐以约20mg至约60mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次。61.权利要求60所述的方法，其中在所述化合物的药学上可接受的盐以约50mg游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续约14天。62.权利要求60所述的方法，其中在所述化合物的药学上可接受的盐以约60mg所述游离碱化合物的剂量当量施用，每天一次，持续约14天。63.权利要求41-62中任一项所述的方法，其中所述的性功能障碍包括性快感、性欲、性频率、性兴趣、性唤起、性兴奋和性高潮中的一种或多种的减少或丧失。

技术总结
本发明涉及通过向患者施用神经活性类固醇来治疗患者的性功能障碍和/或维持性功能的方法。方法。


技术研发人员：博瑟阿帕利 E
受保护的技术使用者：萨奇治疗股份有限公司
技术研发日：2022.01.27
技术公布日：2023/10/8