一种二苯基庚烷类化合物及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种二苯基庚烷类化合物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.益智(alpinia oxyphylla miq.)为多年生草本植物，生长于林下荫湿处，主要分布在广东、海南等省区。益智是姜科植物益智的干燥成熟果实，其形状通常是纺锤形或椭圆形，长约1.2-2厘米，直径约1-1.3厘米。其表面呈棕色，有13-20条不规则的间歇性凸起线，果皮薄而硬，紧贴着种子。种子球内有一个浅棕色隔膜将其分成三个腔室，每个腔室内含有6-11颗种子。种子本身呈不规则的多面体形状，直径为3-4毫米，具有淡黄色的假种皮。
3.益智作为“四大南药”之一，用药历史悠久，其入药始载于《本草拾遗》，臧器曰：“止呕哕，
……
含之摄涎秽”。《证类本草》记述益智用于治疗“遗精虚漏，小便余沥”，突出了益智的暖肾作用。《本草纲目》记载了益智具有治疗小便数频、心虚尿滑及赤白二浊、白浊腹满、腹痛、腹泻、口臭，崩漏、胎漏等功效。以益智入药的经典名方缩泉丸、益智仁散具有补肾缩尿的功效，益智的复方制剂健脑丸、智杞颗粒、益智醒脑汤在临床上常用于治疗记忆衰退、神经衰弱等症状。现代药理研究表明益智具有神经保护作用、肾保护作用、抗利尿、抗炎、抗氧化等广泛的药理作用。作为一种安全性高的药食两用的植物资源，目前对于益智仁的产品开发少之又少，使得益智仁的应用受到限制。
4.因此，对益智仁的组成作进一步研究，以期获得一种具有药用效果的益智仁活性成分，不仅有利于了解益智仁中化合物组成，还对深入开发应用益智仁具有重要意义。


技术实现要素：

5.本发明旨在对益智仁中抗炎活性成分进行更深入的研究，发现其活性成分。
6.有鉴于此，本发明提出了一种二苯基庚烷类化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、前药分子、代谢物，该化合物结构如式i所示：
[0007][0008]
进一步地，上述化合物可以是，
[0009][0010]
本发明的另一目的在于提供一种上述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0011]
a)取益智仁，50～70％乙醇回流提取，除去溶剂，得总浸膏；
[0012]
b)所述总浸膏溶于水，经大孔吸附树脂柱色谱分离，依次以水、45～55％乙醇、65～75％乙醇、90～100％乙醇洗脱，分别收集各洗脱液，减压浓缩，得到水洗脱部位、45～55％乙醇、65～75％乙醇、90～100％乙醇洗脱；每个梯度洗脱4个柱体积(下同)；
[0013]
c)取所述65～75％乙醇洗脱部位，经硅胶柱色谱分离，用环己烷-乙酸乙酯梯度洗脱收集得到3a-3j共10个馏分，馏分3f经ods柱色谱甲醇-水梯度洗脱得到3f1-3f5共5个馏分，馏分3f5经制备液相色谱分离得到馏分3f5a-3f5k共11个馏分，3f5e经制备液相分离得到化合物1；进一步地，化合物1经制备液相分离可得到化合物1a和1b。
[0014]
具体地，所述益智仁可以是益智的干燥成熟果实。
[0015]
进一步地，所述步骤a)包括：取干燥的益智仁，经3-5倍量的50～70％乙醇回流提取1-3次，每次1-3小时，合并提取液，减压除去溶剂，得所述总浸膏。
[0016]
优选地，所述步骤b)包括：依次水、50％乙醇、70％乙醇、95％乙醇洗脱，分别收集各洗脱液，减压浓缩至无醇味，得到水洗脱部位、50％乙醇洗脱部位、70％乙醇洗脱部位和95％乙醇洗脱部位。
[0017]
所述步骤c)的所述环己烷-乙酸乙酯梯度洗脱为，以100～90:0～10到0:100体积比进行梯度洗脱；所述甲醇-水梯度洗脱为，以30～50:70～50到100:0体积比进行梯度洗脱。
[0018]
具体地，所述大孔吸附树脂包括d101型大孔吸附树脂、hp-20型大孔吸附树脂、hpd-100型大孔吸附树脂、hpd-100a型大孔吸附树脂或hpd-300型大孔吸附树脂的一种或几种。
[0019]
进一步地，所述步骤c)的所述环己烷-乙酸乙酯梯度洗脱为，以98:2、95:5、9:1、85:15、8:2、7:3、6:4、1:1、0:1体积比进行梯度洗脱；所述甲醇-水梯度洗脱为，以40:60、45:55、50:40、55:45、65:35、80:20、100:0体积比进行梯度洗脱。
[0020]
进一步地，所述步骤a)为用60％乙醇回流提取2次，每次2小时。
[0021]
具体地，所述制备液相色谱的条件包括：规格为c
18
,5μm,10
×
250mm phenomenex gemini；分离馏分3f5的流动相为体积比为55:45的甲醇-水；分离3f5e的流动相体积比例为35:65的乙腈-水；检测波长为223nm，流速3ml/min。。
[0022]
进一步地，所述方法还包括：对所述化合物1进行制备液相分离，规格为enantinpak y3,5μm,c18,250
×
4.60mm柱；其中，流动相体积比例为40:60的乙腈-水，检测波长为223nm，流速1ml/min。
[0023]
本发明的目的在于提供上述化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、前药分子、代谢物在制备抗炎药物中的应用。
[0024]
本发明还提出了一种包括如前所述的二苯基庚烷类化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、前药分子、代谢物的药物。
[0025]
进一步地，所述药物含有治疗有效量的上述式(i)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、前药分子、代谢物以及一种或多种药学上可接受的载体。
[0026]
具体地，所述药物可以是药剂学上所说的任何一种剂型，包括片剂、胶囊剂、软胶囊、凝胶剂、口服剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、静脉乳剂、脂质体注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。
[0027]
进一步地，所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂和水等，填充剂如淀粉、蔗糖，乳糖、微晶纤维素等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如羧甲基淀粉钠，羟丙纤维素，交联羧甲基纤维素，琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇，十二烷基硫酸钠；吸附载体如高龄土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶和聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
[0028]
本发明所述的二苯基庚烷类化合物是研究人员在益智仁中发现的新化学成分，并且发现此化合物在各批次的益智仁中均稳定存在。发明人通过理化性质和现代波谱学手段(ms、1h-nmr、
13
c-nmr等等)，对上述方法分离得到的化合物进行了结构鉴定，证实其为结构如式(i)所示的新化合物。本发明还运用lps诱导raw 264.7细胞炎症模型等活性筛选体系进行活性评价，发现该化合物对小鼠巨噬细胞系raw 264.7有一定的保护作用，可以显著抑制no的释放，显示出较强的抗炎作用。具有良好的研究开发前景。
附图说明
[0029]
图1为本发明化合物1的hr-esi-q-tof-ms谱图；
[0030]
图2为本发明化合物1的1h-nmr谱图
[0031]
图3为本发明化合物1的
13
c-nmr谱图；
[0032]
图4为本发明化合物1的
13
c-nmr和dept-135谱图；
[0033]
图5为本发明化合物1的h
1-h
1 cosy谱图；
[0034]
图6为本发明化合物1的hsqc谱图；
[0035]
图7为本发明化合物1的hmbc谱图；
[0036]
图8为本发明化合物1的noesy图谱；
[0037]
图9为本发明化合物1的uv谱图；
[0038]
图10为本发明化合物1的ir谱图；
[0039]
图11为本发明化合物1的手性柱拆分化合物1a/1b的hplc图谱；
[0040]
图12为本发明化合物1a和1b的x-ray图谱；
[0041]
图13为本发明化合物1a和1b的抑制no释放的ic
50
曲线。
具体实施方式
[0042]
以下结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式进行更加详细的说明，以便能够更好地理解本发明的方案以及其各个方面的优点。然而，以下描述的具体实施方式和实施例仅是说明的目的，而不是对本发明的限制。
[0043]
以下将结合实验例的内容进行具体描述。
[0044]
特别需要指出的是，针对本发明所做出的类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
[0045]
本发明如未注明具体条件者，均按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用原料药或辅料，以及所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。益智(alpiniae oxyphyllae fructus)为益智于2020年购自安国市世元商贸有限公司，产地海南省。
[0046]
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
[0047]
实施例1本发明化合物的制备
[0048]
步骤(1)：取益智的干燥成熟果实，用50％乙醇回流提取2次，每次2小时，合并提取液，减压除去溶剂，得总浸膏。总浸膏溶于水，经hp-20大孔吸附树脂柱色谱分离，依次以水、50％乙醇、70％乙醇、95％乙醇洗脱，每个梯度洗脱4个柱体积(下同)，分别收集各洗脱液，减压浓缩至无醇味，得到水洗脱部位、50％乙醇洗脱部位、70％乙醇洗脱部位和95％乙醇洗脱部位；
[0049]
步骤(2)：取步骤(1)的70％乙醇洗脱部位，经硅胶柱色谱分离，用环己烷-乙酸乙酯98:2、95:5、9:1、85:15、8:2、7:3、6:4、1:1、0:1体积比进行梯度洗脱，收集得到10个馏分(3a-3j)，馏分3f经ods柱色谱甲醇-水(40:60、45:55、50:40、55:45、65:35、80:20、100:0,v/v)梯度洗脱得到3f1-3f5共5个馏分，馏分3f5经制备液相色谱ⅰ分离得到馏分3f5a-3f5k共11个馏分，3f5e经制备液相色谱ⅱ分离得到化合物1，化合物1经制备液相色谱ⅲ分离得到化合物1a和1b。
[0050]
其中，上述步骤(2)所述的制备液相色谱ⅰ和ⅱ的条件为，制备型色谱柱：phenomenex gemini，c
18
,5μm,10
×
250mm，制备型高效液相色谱仪为日本岛津，泵：lc-6ad(shimadzu,liquid chromatograph)；检测器：spd-20a(prominence uv/vis detector)；工作站：lc solution。所述的制备液相色谱ⅲ的条件为，拆分色谱柱：enantinpak y3(c18,5μm,4.60
×
250mm)柱，制备型高效液相色谱仪为日本岛津，泵：lc-6ad(shimadzu,liquid chromatograph)；检测器：spd-20a(prominence uv/vis detector)；工作站：lc solution。馏分3f5的流动相为体积比为55:45的甲醇-水，检测波长223nm,流速3ml/min；化合物1的流动相为体积比例为35:65的乙腈-水，检测波长为223nm，流速3ml/min。化合物1a和化合物1b的流动相为体积比例为：40:60的乙腈-水，检测波长为223nm，流速1ml/min。
[0051]
实施例2本发明化合物的制备
[0052]
(1)取益智仁的干燥成熟果实，用60％乙醇回流提取2次，每次2小时，合并提取液，减压除去溶剂，得总浸膏。总浸膏溶于水，经hp-20大孔吸附树脂柱色谱分离，依次以水、45％乙醇、65％乙醇、90％乙醇洗脱，分别收集各洗脱液，减压浓缩至无醇味，得到水洗脱部
位、45％乙醇洗脱部位、65％乙醇洗脱部位和90％乙醇洗脱部位；
[0053]
(2)取步骤(1)的65％乙醇洗脱部位，经硅胶柱色谱分离，用环己烷-乙酸乙酯梯度洗脱(98:2、95:5、9:1、85:15、8:2、7:3、6:4、1:1、0:1v/v)，收集得到10个馏分(3a-3j)，馏分3f经ods柱色谱甲醇-水(40:60、45:55、50:40、55:45、65:35、80:20、100:0,v/v)梯度洗脱得到3f1-3f5共5个馏分，馏分3f5经制备液相色谱分离得到馏分3f5a-3f5k共11个馏分，3f5e经制备液相分离得到化合物1，化合物1经制备液相分离得到化合物1a和1b。
[0054]
其中，上述步骤(2)所述的制备液相色谱ⅰ和ⅱ的条件为，制备型色谱柱：phenomenex gemini，c
18
,5μm,10
×
250mm，制备型高效液相色谱仪为日本岛津，泵：lc-6ad(shimadzu,liquid chromatograph)；检测器：spd-20a(prominence uv/vis detector)；工作站：lc solution。所述的制备液相色谱ⅲ的条件为，拆分色谱柱：enantinpak y3(c18,5μm,4.60
×
250mm)柱，制备型高效液相色谱仪为日本岛津，泵：lc-6ad(shimadzu,liquid chromatograph)；检测器：spd-20a(prominence uv/vis detector)；工作站：lc solution。馏分3f5的流动相为体积比为55:45的甲醇-水，检测波长223nm,流速3ml/min；化合物1的流动相为体积比例为35:65的乙腈-水，检测波长为223nm，流速3ml/min。化合物1a和化合物1b的流动相为体积比例为40:60的乙腈-水，检测波长为223nm，流速1ml/min。
[0055]
实施例3本发明化合物的制备
[0056]
(1)取益智干燥成熟果实，用70％乙醇回流提取2次，每次2小时，合并提取液，减压除去溶剂，得总浸膏。总浸膏溶于水，经hp-20大孔吸附树脂柱色谱分离，依次以水、55％乙醇、75％乙醇、100％乙醇洗脱，分别收集各洗脱液，减压浓缩至无醇味，得到水洗脱部位、55％乙醇洗脱部位、75％乙醇洗脱部位和100％乙醇洗脱部位；
[0057]
(2)取步骤(1)的75％乙醇洗脱部位，经硅胶柱色谱分离，用环己烷-乙酸乙酯梯度洗脱(98:2、95:5、9:1、85:15、8:2、7:3、6:4、1:1、0:1v/v)，收集得到10个馏分(3a-3j)，馏分3f经ods柱色谱甲醇-水(40:60、45:55、50:40、55:45、65:35、80:20、100:0,v/v)梯度洗脱得到3f1-3f5共5个馏分，馏分3f5经制备液相色谱分离得到馏分3f5a-3f5k共11个馏分，3f5e经制备液相分离得到化合物1，化合物1经制备液相分离得到化合物1a和1b。
[0058]
其中，上述步骤(2)所述的制备液相色谱ⅰ和ⅱ的条件为，制备型色谱柱：phenomenex gemini，c
18
,5μm,10
×
250mm，制备型高效液相色谱仪为日本岛津，泵：lc-6ad(shimadzu,liquid chromatograph)；检测器：spd-20a(prominence uv/vis detector)；工作站：lc solution。所述的制备液相色谱ⅲ的条件为，拆分色谱柱：enantinpak y3(c18,5μm,4.60
×
250mm)柱，制备型高效液相色谱仪为日本岛津，泵：lc-6ad(shimadzu,liquid chromatograph)；检测器：spd-20a(prominence uv/vis detector)；工作站：lc solution。馏分3f5的流动相为体积比为55:45的甲醇-水，检测波长223nm,流速3ml/min；化合物1的流动相为体积比例为35:65的乙腈-水，检测波长为223nm，流速3ml/min。化合物1a和化合物1b的流动相为体积比例为：40:60的乙腈-水，检测波长为223nm，流速1ml/min。
[0059]
实施例4本发明化合物的结构鉴定
[0060]
黄色油状体。hr-esi-ms给出m/z 329.1758[m+h]
+
(计算值为329.1753)，确定化合物分子式为c
20h24
o4，计算不饱和度为9。
[0061]
如表1以及图1-图12所示，化合物1的1h-nmr(600mhz,in cdcl3)图谱中，观察到单取代苯环氢信号[δ
h 7.28(2h,m,h-3
″
,5
″
),7.19(3h,m,h-2
″
,4
″
,6
″
)]，1,2,4-取代的苯环
氢信号[δ
h 6.95(1h,br s,h-2
′
),6.88(2h,d,j＝7.7hz,h-5
′
,6
′
)]，3个sp3杂化的连氧次甲基氢信号[δ
h 4.77(1h,dd,j＝11.8,2.0hz,h-1),4.35(1h,m,h-3),3.96(1h,m,h-5)]，1甲氧基氢信号[δh3.91(3h,s,3
′‑
och3)]，以及若干个sp3杂化的亚甲基氢信号。
13
c-nmr(150mhz,in cdcl3)谱结合detp 135谱共显示20个碳信号，包括：1个甲氧基信号(δ
c 56.0)，4个亚甲基信号(δ
c 40.6,38.6,38.0,31.8)，11个次甲基信号(δ
c 128.6
×
2,128.5
×
2,125.8,118.9,114.2,108.9,73.4,71.3,65.2)，4个季碳信号(δ
c 146.5,144.9,142.5,135.2)。综合1d-nmr推测化合物1为二苯基庚烷类化合物。
[0062]
hmbc谱中观察到h-1与c-2,3,5,1
′
,2
′
,6
′
相关，h-7与c-5,6,1
″
,2
″
,6
″
相关；综合1h-1
h cosy谱中h-1/h
2-2/h-3/h
2-4/h-5相关，从而确定两个苯环通过吡喃环连接。
[0063]
noesy图谱中，观察到h-1与h-5相关，表明两者位于同侧。通过手性hplc将化合物1分离为一对对映异构体1a和1b。结合x单晶衍射测试中采集cu kα衍射数据，确定1a和1b的绝对构型分别为1s,3s,5s和1r,3r,5r，分别鉴定为(1s,3s,5s)-3-hydroxy-1,5-epoxy-1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-7-phenylhept an-3-ol和(1r,3r,5r)-3-hydroxy-1,5-epoxy-1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-7-phenylhept an-3-ol，结构如下：
[0064][0065]
表1化合物1的1h和
13
c nmr数据
[0066][0067]
multiplets and or overlapped signals are reported without designating multiplicity
[0068]
运用同样方法对各实施例化合物进行鉴定，结果均相同。
[0069]
实施例5本发明化合物体外抗pge2实验
[0070]
1.材料
[0071]
1.1药物化合物1a和1b；
[0072]
1.2细胞模型小鼠巨噬细胞系raw 264.7，来源于中医科学院；培养条件：dmem+10％胎牛血清(fbs)，37℃，5％ co2。
[0073]
2.原理和方法
[0074]
2.1实验原理
[0075]
革兰阴性菌外膜的脂多糖(lps)(美国sigma公司，批号：114m4009)是介导感染性炎症损伤的最主要的病原分子之一，许多疾病与lps诱导的持续亚临床炎症密切相关。在动物和细胞实验中，lps被广泛用来诱导炎症的发生。
[0076]
巨噬细胞在炎症反应中起着至关重要的作用，被刺激后，巨噬细胞产生炎症因子和介质激活是炎症的关键过程，对它们的抑制作用常常作为评价药物抗炎活性的重要指标。
[0077]
2.2药物对分泌no的抑制试验
[0078]
1、实验步骤
[0079]
将细胞用移液枪吹下，含10％fbs的dmem培养基调整细胞密度为2
×
105个/ml；均匀接种至96孔板，每孔100μl，种板后放入培养箱培养24小时。随后，取出96孔板，吸去上清液，加入无血清的dmem培养基配制的含药培养基，实验设置具体如下：
[0080]
(1)溶剂对照组(-组)：每孔加入100μl含千分之一dmso的无血清dmem培养基；
[0081]
(2)模型组(+组)：每孔加入100μl终浓度为0.5μg/ml的lps的无血清的dmem培养基；
[0082]
(3)给药样品组(包括化合物1a和1b、阳性对照氢化可的松)：每孔加100μl含相应浓度样品及0.5μg/ml的lps的培养基；
[0083]
加药完毕后将96孔板放入co2细胞培养箱培养24小时。
[0084]
2、实验结果
[0085]
(1)根据griess方法(beyotime biotechnology，s0021)测量培养基中作为no生成指标的亚硝酸盐浓度。将无细胞上清液和griess试剂(硝酸盐还原试验试剂)以相同量的50μl完全混合；最终产物的吸光度在540nm处在微板读取器上测量。根据标准校准曲线计算亚硝酸盐浓度和抑制率，各实验组与对照组中亚硝酸盐浓度的结果详见图13；
[0086]
(2)测试化合物对lps诱导的no产生的抑制作用描述为ic
50
值，其结果详见表2。
[0087]
表2化合物对lps诱导bv-2细胞no生成的抑制作用
[0088][0089]
实验数据表明，本方案从益智仁中分离所得二苯基庚烷类化合物1a和1b对lps诱导raw264.7细胞中no的产生均有抑制作用(详见图13)。通过检测其中部分化合物对lps诱导raw264.7细胞中no的抑制作用的ic
50
值发现，化合物1a对lps诱导raw264.7细胞中no的抑制作用的ic
50
值为31.84μm，其抗炎作用强于1b，化合物1b对lps诱导raw264.7细胞中no的抑制作用的ic
50
值为44.63μm。
[0090]
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体技术方案和/或特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术方案的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本技术要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种二苯基庚烷类化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、前药分子、代谢物，该化合物结构如式i所示：2.根据权利要求1所述化合物，该化合物结构如下：3.一种如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a)取益智仁，50-70％乙醇回流提取，除去溶剂，得总浸膏；b)所述总浸膏溶于水，经大孔吸附树脂柱色谱分离，依次以水、45～55％乙醇、65～75％乙醇、90～100％乙醇洗脱，分别收集各洗脱液，减压浓缩，得到水洗脱部位、45～55％乙醇、65～75％乙醇、90～100％乙醇洗脱；c)取所述65～75％乙醇洗脱部位，经硅胶柱色谱分离，用环己烷-乙酸乙酯梯度洗脱收集得到3a-3j共10个馏分，馏分3f经ods柱色谱甲醇-水梯度洗脱得到3f1-3f5共5个馏分，馏分3f5经制备液相色谱分离得到馏分3f5a-3f5k共11个馏分，3f5e经制备液相分离得到化合物1。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)包括：取益智果实，经3-5倍量的60％乙醇回流提取1-3次，每次1-3小时，合并提取液，减压除去溶剂，得所述总浸膏；所述步骤b)包括：依次以水、50％乙醇、70％乙醇、95％乙醇洗脱，分别收集各洗脱液，减压浓缩至无醇味，得到水洗脱部位、50％乙醇洗脱部位、70％乙醇洗脱部位和95％乙醇洗脱部位；所述步骤c)的所述环己烷-乙酸乙酯梯度洗脱为，以100:0到0:100体积比进行梯度洗脱；所述甲醇-水梯度洗脱为，以40:60到100:0体积比进行梯度洗脱。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述大孔吸附树脂包括d101型大孔吸附树脂、hp-20型大孔吸附树脂、hpd-100型大孔吸附树脂、hpd-100a型大孔吸附树脂或hpd-300型大孔吸附树脂的一种或几种。6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c)的所述环己烷-乙酸乙酯梯度洗脱为，以98:2、95:5、9:1、85:15、8:2、7:3、6:4、1:1、0:1体积比进行梯度洗脱；所述甲
醇-水梯度洗脱为，以40:60、45:55、50:40、55:45、65:35、80:20、100:0体积比进行梯度洗脱。7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)为用60％乙醇回流提取2次，每次2小时；所述馏分3f5的制备液相色谱的条件包括：规格为c
18
,5μm,10
×
250mm phenomenex gemini；分离馏分3f5的流动相为体积比为55:45的甲醇-水；分离3f5e的流动相体积比例为35:65的乙腈-水；检测波长为223nm，流速3ml/min。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括：对所述化合物1进行制备液相分离，其中，规格为enantinpak y3,5μm,c18,250
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4.60mm柱，流动相体积比例为40:60的乙腈-水，检测波长为223nm，流速1ml/min。9.如权利要求1所述的二苯基庚烷类化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、前药分子、代谢物在制备抗炎药物中的应用。10.包括权利要求1所述的二苯基庚烷类化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、前药分子、代谢物的药物。

技术总结
本发明公开了一种二苯基庚烷类化合物，其是在益智仁中发现的新化学成分。本发明还通过理化性质和现代波谱学手段，对上述方法分离得到的化合物进行了结构鉴定。本发明还运用LPS诱导RAW 264.7细胞炎症模型等活性筛选体系进行活性评价，发现该化合物对小鼠巨噬细胞系RAW 264.7有一定的保护作用，可以显著抑制NO的释放，显示出较强的抗炎作用。显示出较强的抗炎作用。显示出较强的抗炎作用。


技术研发人员：肖伟 李海波 董洁 董雪红 胡晗绯 曹亮 王振中
受保护的技术使用者：江苏康缘药业股份有限公司
技术研发日：2023.06.13
技术公布日：2023/10/11