奈玛特韦及其中间体的制备方法与流程

1.本发明属于医药化工领域，具体涉及新冠口服抗病毒药物奈玛特韦及其中间体，以及它们的制备方法。


背景技术：

2.2021年12月22日，美国fda宣布，批准辉瑞公司新型covid-19口服抗病毒候选药物paxlovid(奈玛特韦片/利托那韦片组合包装)的紧急授权申请，用于治疗非住院、具有发展成重症疾病高风险成人covid-19感染。这也是fda批准的首款新冠口服抗病毒药物。
3.今年2月12日，中国国家药监局(nmpa)官网公告宣布，根据药品管理法相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，于11日附条件批准了辉瑞公司新冠病毒治疗药物 paxlovid进口注册，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。nmpa要求，上市许可持有人继续开展相关研究工作，限期完成附条件的要求，及时提交后续研究结果。
4.paxlovid由两种主要成分组成：奈玛特韦(英文名nirmatrelvir，代码pf-07321332)是一种新冠病毒3cl蛋白酶抑制剂，能通过阻断新冠病毒3cl蛋白酶的活性，破坏新冠病毒的后续 rna复制过程。另一种成分利托那韦(英文名ritonavir)，则让奈玛特韦能在身体里保持更长时间的活性，更好地抗击病毒。
5.奈玛特韦化学结构：
[0006][0007]
利托那韦化学结构：
[0008][0009]
作为paxlovid的核心成分，原研公司辉瑞在2021年8月6日申请的物质专利 wo2021250648中公开了以化合物(1r,2s,5s)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐(cas no.：565456-77-1)为原料，经水解、缩合、脱水、转晶等步骤制备得到奈玛特韦方法：
[0010][0011]
该方法得到的奈玛特韦收率约94％。
[0012]
鉴于对新冠治疗药物的需求，亟需开发收率更高、更适宜工业化应用的奈玛特韦合成方法。


技术实现要素：

[0013]
本发明提供了合成奈玛特韦的新方法，新中间体及其制备方法。
[0014]
为实现上述目的，本发明提供的技术方案包含：
[0015]
第一方面，本发明提供了一种奈玛特韦的新中间体，其特征在于，具有如下结构(i)，
[0016][0017]
第二方面，本发明提供了上述奈玛特韦新中间体(i)的制备方法，由化合物(ii)在脱保护基试剂作用下脱保护基得到，
[0018]
其中，保护基p为氨基保护基，选自叔丁氧羰基，苄氧羰基、芴甲氧羰基、对甲氧基苄基、苄基、烯丙氧羰基、对甲苯磺酰基保护基等，优选叔丁氧羰基保护基、苄氧羰基保护基，更优选叔丁氧羰基保护基。
[0019]
化合物(ii)脱保护得到化合物(i)可在h2或其它供氢体作用下催化氢化进行，催化剂选自钯炭、雷尼镍，优选钯炭，供氢体还可选用甲酸等，反应温度为15～100℃；也可在有机溶剂中经酸解裂解进行，反应温度为15～100℃；或在碱性环境中水解进行，反应温度为15～100℃。
[0020]
酸解裂解所用酸可选自hbr、三氟乙酸、甲磺酸、hcl，有机溶剂可选自乙酸乙酯、甲
醇、乙醇、苯、甲苯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的一种或两种及两种以上混合溶剂，优选乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环。酸解裂解优选在hcl/1,4-二氧六环条件下进行。
[0021]
碱性环境可选自在碱氢氧化钠、氢氧化钾存在下，优选使用氢氧化钠为碱。
[0022]
化合物(ii)优选在酸作用下经酸解裂解得到化合物(i)。
[0023]
进一步地，本发明提供了化合物(ii’)在二氯甲烷中，加入hcl/1,4-二氧六环，20～30℃下脱保护基得到中间体(i)，
[0024][0025]
第三方面，本发明提供了上述中间体(ii)的制备方法，由化合物(iii)和化合物(iv)或其盐在碱性条件下加入缩合剂反应得到，
[0026]
其中，保护基p为氨基保护基，选自叔丁氧羰基，苄氧羰基、芴甲氧羰基、対甲氧基苄基、苄基、烯丙氧羰基、对甲苯磺酰基保护基等，优选叔丁氧羰基、苄氧羰基，更优选叔丁氧羰基保护基；r为烷基或氢，优选甲基、叔丁基、异丙基、氢，更优选甲基、氢。
[0027]
碱性条件是指反应在选自吡啶、n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶的至少一种有机碱存在下进行。优选在n,n-二异丙基乙胺或三乙胺存在下反应，更优选在n,n-二异丙基乙胺存在下反应。
[0028]
当r为氢时，缩合反应温度范围为-10～50℃；反应溶剂选自2-丁酮、乙腈、dmf、二氯甲烷中的一种或两种及两种以上混合溶剂；优选2-丁酮或乙腈，更优选2-丁酮；反应缩合剂选自hopo(2-羟基吡啶-n-氧化物)、edci[1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、 hobt(1-羟基苯并三唑)、hatu[2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n’,n
’‑
四甲基脲六氟磷酸酯]、 hbtu(苯并三氮唑-n,n,n’,n
’‑
四甲基脲六氟磷酸盐)、pybop(1h-苯并三唑-1-氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐)、cdi(n,n
’‑
羰基二咪唑)、dic(n,n
’‑
二异丙基碳二亚胺)、dcc(n,n
’‑
二环己基碳二亚胺)中的一种或两种及以上搭配；优选hopo、edci、cdi中的一种或两种及以上搭配，更优选hopo和edci搭配。
[0029]
当r为烷基时，反应温度范围为20～150℃；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、dmf、乙腈中的一种或两种及两种以上混合溶剂；缩合剂选自氯化钙，乙醇镁，甲醇镁中的一种。
[0030]
化合物(iv)的盐选自盐酸盐或甲磺酸盐，优选盐酸盐。
[0031]
进一步地，本发明公开了当p为叔丁氧羰基，r为烷基时，化合物(iii-1)和化合物
(iv)或其盐在三乙胺或n，n-二异丙基乙胺碱性条件下，在溶剂乙腈或dmf中，加入缩合剂氯化钙或乙醇镁制备化合物(ii’)方法，
[0032][0033]
更进一步地，本发明公开了当p为叔丁氧羰基，r为甲基，化合物(iii-1’)和化合物(iv)在三乙胺存在下加入缩合剂氯化钙，在乙腈溶剂中，40～60℃制备化合物(ii’)方法，
[0034][0035]
同时，本发明公开了当p为叔丁氧羰基，r为氢，化合物(iii-2)和化合物(iv)在n,n-二异丙基乙胺存在下，加入缩合剂hopo/edci，在2-丁酮中，20～30℃制备化合物(ii’)方法，
[0036][0037]
化合物(iii-2)可由化合物(iii-1)在碱性环境条件下水解转化得到，
[0038]
r为烷基或h。
[0039]
碱性环境即水解反应在选自氢氧化锂或氢氧化钠存在下进行，反应溶剂选自四氢呋喃、水、乙腈或1,4-二氧六环中的一种或两种及以上混合溶剂。
[0040]
优选化合物(iii-1’)在氢氧化锂存在下、水和四氢呋喃的混合溶剂中水解转化得到，
[0041][0042]
第四方面，本发明提供了中间体(ii)的另一制备方法，由化合物(v)在适当温度和溶剂条件下脱水得到，
[0043][0044]
其中，保护基p为氨基保护基，选自叔丁氧羰基，苄氧羰基、芴甲氧羰基、対甲氧基苄基、苄基、烯丙氧羰基、对甲苯磺酰基保护基等，优选叔丁氧羰基、苄氧羰基，更优选叔丁氧羰基。
[0045]
反应温度控制在0～50℃，优选地，反应温度范围控制在25～40℃；反应溶剂选自甲苯、 dmf、四氢呋喃、二氯甲烷、醋酸异丙酯中的一种或两种及两种以上混合溶剂，优选二氯甲烷、醋酸异丙酯，更优选二氯甲烷；脱水剂选自五氧化二磷、三氯氧磷、五氯化磷、伯吉斯试剂、三氟乙酸酐/三乙胺、甲烷磺酰氯，优选伯吉斯试剂、三氟乙酸酐/碱，更优选伯吉斯试剂。
[0046]
进一步地，本发明公开了由化合物(v’)在二氯甲烷、醋酸异丙酯或甲苯溶剂中，脱水剂伯吉斯试剂、三氟乙酸酐或三氯氧磷作用下，25～40℃得到化合物(ii’)方法，
[0047][0048]
更进一步地，本发明公开了由化合物(v’)在伯吉斯试剂作用下，25～30℃，二氯甲烷中脱水得到化合物(ii’)方法，
[0049]
[0050]
第五方面，本发明提供了化合物(v)的制备方法，由化合物(iii)和化合物(vi)或其盐在碱性条件下加入缩合剂反应得到，
[0051][0052]
其中，保护基p为氨基保护基，选自叔丁氧羰基，苄氧羰基、芴甲氧羰基、対甲氧基苄基、苄基、烯丙氧羰基、对甲苯磺酰基保护基等，优选叔丁氧羰基、苄氧羰基，更优选叔丁氧羰基。其中，r为烷基或氢，优选甲基、叔丁基、异丙基、氢，更优选甲基、氢。
[0053]
碱性条件是指反应在至少一种有机碱吡啶、n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶存在下进行，所述有机碱优选n,n-二异丙基乙胺、三乙胺，更优选n,n-二异丙基乙胺。
[0054]
当r为氢时，缩合反应温度范围-10～50℃；反应溶剂选自2-丁酮、乙腈、dmf、二氯甲烷中的一种或两种及两种以上混合溶剂；优选2-丁酮或乙腈，更优选2-丁酮；反应缩合剂选自hopo、edci、hobt、hatu、hbtu、pybop、cdi、dic、dcc中的一种或两种及以上搭配；优选hopo、edci、cdi中的一种或两种及以上搭配，更优选hopo和edci搭配。
[0055]
当r为烷基时，反应温度范围为20～150℃；反应溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，dmf,乙腈中的一种或两种及两种以上混合溶剂；缩合剂选自氯化钙，乙醇镁，甲醇镁中的一种。
[0056]
化合物(vi)的盐选自盐酸盐、甲磺酸盐，优选盐酸盐。
[0057]
进一步地，本发明公开了当p为叔丁氧羰基，r为烷基时，由化合物(iii-1)和化合物(vi) 或其盐在三乙胺或n,n-二异丙基乙胺碱性条件下，在溶剂乙腈或dmf中，加入缩合剂氯化钙或乙醇镁制备化合物(v’)方法，
[0058][0059]
更进一步地，本发明公开了当p为叔丁氧羰基，r为甲基，由化合物(iii-1’)和化合物(vi) 盐酸盐在n,n-二异丙基乙胺存在下加入缩合剂乙醇镁，dmf中，40～50℃缩合制备化合物(v’) 方法，
[0060][0061]
同时，本发明公开了p为叔丁氧羰基，r为氢，化合物(iii-2)和化合物(vi)盐酸盐在n,n
‑ꢀ
二异丙基乙胺存在下加入缩合剂hopo/edci，在2-丁酮中，20～30℃制备化合物(v’)方法，
[0062][0063]
第六方面，本发明提供了由中间体(i)和三氟乙酸乙酯反应制备得到奈玛特韦方法，
[0064]
反应温度为15～80℃，优选25～60℃，更优选30～60℃；反应溶剂选自c1-c6醇或任选取代苄醇，优选甲醇、乙醇，更优选甲醇；反应用碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、吡啶、n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶的至少一种，优选吡啶、三乙胺，更优选三乙胺。
[0065]
进一步地，本发明公开了由化合物(i)在三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或吡啶存在下，25～60℃，甲醇、乙醇或异丙醇溶剂中，和三氟乙酸乙酯反应得到奈玛特韦方法，
[0066][0067]
更进一步地，本发明公开了由化合物(i)的盐酸盐在三乙胺存在下，30～60℃，甲醇为反应溶剂和三氟乙酸乙酯反应得到奈玛特韦方法，
[0068][0069]
第七方面，本发明同时提供了奈玛特韦的另一制备方法，由化合物(vii)和化合物(iv)或其盐在碱性条件下缩合得到，
[0070]
其中r为烷基或h。
[0071]
碱性条件是指反应在n,n-二异丙基乙胺或三乙胺存在下进行，优选在n,n-二异丙基乙胺存在下进行。当r为氢时，缩合反应温度为-10～50℃，在2-丁酮或乙腈中进行，更优选在2
‑ꢀ
丁酮中进行；反应缩合剂选自hopo、edci、cdi中的一种或搭配使用，优选hopo和edci 搭配。当r为烷基时，缩合反应温度为20～150℃，在甲醇、乙醇、异丙醇、dmf或乙腈中进行，优选在乙腈、dmf进行；反应缩合剂使用氯化钙，乙醇镁，甲醇镁中的一种。
[0072]
进一步地，本发明公开了化合物(vii’)和化合物(iv)或其盐在n,n-二异丙基乙胺碱性条件下加入缩合剂hopo/edci，在2-丁酮溶剂中反应得到奈玛特韦方法，
[0073][0074]
更进一步地，本发明公开了化合物(vii’)和化合物(iv)盐酸盐在n,n-二异丙基乙胺存在下，加入缩合剂hopo/edci，2-丁酮中，20～30℃反应得到奈玛特韦方法，
[0075][0076]
另外，化合物(vii’)和化合物(iv)或其盐可在n,n-二异丙基乙胺存在下加入缩合剂hopo/edci，在2-丁酮中，25℃先制备得到奈玛特韦的甲基叔丁基醚溶剂合物，再转化得到奈玛特韦。
[0077][0078]
本发明所采用的原料来源广泛方便，价格便宜，生产成本低，生产过程操作简便，绿色环保。在整个工艺中，所有使用的原料和催化剂易得，反应简单，合成条件温和可控，所得产品产率高，污染较小，适合工业化生产。
具体实施方式
[0079]
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的奈玛特韦及其中间体的合成方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
[0080]
实施例1：化合物(i)的制备
[0081][0082]
向100ml圆底烧瓶中依次加入二氯甲烷(20ml)、化合物(ii’)(10.0g，19.86mmol)，开启搅拌。室温条件(20～30℃)滴加hcl的1,4-二氧六环溶液(4m，24.8ml，99.3mmol)，室温 (20～30℃)搅拌16h后，40℃减压蒸馏，得化合物(i)盐酸盐11.0g。
[0083]
实施例2：奈玛特韦的制备
[0084][0085]
向250ml圆底烧瓶中依次加入甲醇(50ml)、化合物(i)盐酸盐(10.7g，18.87mmol)、三乙胺(7.4g，72.78mmol)，开启搅拌。室温条件(20～30℃)滴加三氟乙酸乙酯(4.3g，30.19mmol)，加毕，加热升温至50℃，保温16h，50℃减压蒸馏。蒸至无液体流出，加水(50ml)稀释，加入1m盐酸调节ph为3～4，水层用乙酸乙酯(50ml*3)萃取。合并有机相，用饱和盐水
洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏后得奈玛特韦6.7g。
[0086]
实施例3：化合物(ii’)的制备
[0087][0088]
向250ml圆底烧瓶中依次加入乙腈(90ml)、化合物(iii-1’)(10.0g，26.16mmol)，开启搅拌。反应瓶中加入化合物(iv)(5.5g，28.78mmol)，加入氯化钙(2.9g，26.16mmol)，冰水浴降温至0～5℃。滴加三乙胺(6.1g，60.43mmol)，加毕，撤掉冰水浴，加热升温至50℃搅拌5h。加盐酸(1m)、饱和盐水的混合溶液(50ml，2:1)淬灭反应液，40℃减压蒸馏至无液体流出，蒸除乙腈。剩余水相用乙酸乙酯(50ml)萃取2次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水混合溶液(50ml，2:1)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。有机相浓缩后得化合物 (ii’)11.6g。
[0089]
实施例4：化合物(ii’)的制备
[0090][0091]
向250ml圆底烧瓶中依次加入2-丁酮(90ml)、化合物(iii-2)(10.0g，27.16mmol)、化合物 (iv)盐酸盐(5.8g，30.80mmol)，开启搅拌。加入hopo(754.0mg，6.79mmol)，降温至0℃。滴加n,n-二异丙基乙胺(10.5g，81.47mmol)后，加入edci(6.3g，32.59mmol)，加毕，加热升温至25℃，保温搅拌16h。反应液用乙酸乙酯、甲基叔丁基醚溶液(83.5ml，1:1)稀释，水、饱和盐水(50ml，2:1)洗涤，有机相用饱和盐水(50ml)洗涤，再用盐酸(1m)、饱和盐水的混合溶液(50ml，2:1)洗涤，有机层用饱和盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏后得化合物(ii’)13.4g。
[0092]
实施例5：化合物(ii’)的制备
[0093][0094]
向250ml圆底烧瓶中依次加入二氯甲烷(90ml)、化合物(v’)(10.0g，19.18mmol)，开启搅拌。将伯吉斯试剂(11.4g，47.69mmol)加入反应瓶。25℃条件下反应1h后，用饱和碳
酸氢钠溶液、饱和盐水混合溶液(50ml，2:1)淬灭，分液。有机相减压蒸馏，所得浓缩液加乙酸乙酯(50ml)、甲基叔丁基醚(50ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水混合溶液(50ml，2:1) 洗涤两次，用1m盐酸、饱和盐水混合溶液(50ml，2:1)洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。有机相浓缩后，柱层析，得化合物(ii’)7.3g。
[0095]
实施例6：化合物(v’)的制备
[0096][0097]
向250ml圆底烧瓶中依次加入dmf(90ml)、化合物(iii-1’)(10.0g，26.16mmol)，开启搅拌。反应瓶中加入化合物(vi)(5.7g，27.47mmol)，加入乙醇镁(30.0g，26.16mmol)和n,n
‑ꢀ
二异丙基乙胺(5.1g，39.24mmol)，加毕，撤掉冰水浴，加热升温至50℃搅拌5h。加盐酸(1m)、饱和盐水的混合溶液(50ml，2:1)淬灭反应液，40℃减压蒸馏至无液体流出，蒸除乙腈。蒸余水相用乙酸乙酯(50ml)萃取2次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水混合溶液 (50ml，2:1)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。有机相浓缩后得化合物(v’)11.8g。
[0098]
实施例7：化合物(v’)的制备
[0099][0100]
向250ml圆底烧瓶中依次加入2-丁酮(90ml)、化合物(iii-2)(15g，40.74mmol)、化合物(vi) 盐酸盐(9.6g，46.20mmol)，开启搅拌。加入hopo(1.13g，10.19mmol)，降温至0℃。滴加 n,n-二异丙基乙胺(15.8g，122.21mmol)后，加入edci(9.4g，48.89mmol)，加毕，加热升温至 25℃，保温搅拌16h。反应液用乙酸乙酯、甲基叔丁基醚溶液(125ml，1:1)稀释，水、饱和盐水(75ml，2:1)洗涤，有机相用饱和盐水(75ml)洗涤，再用盐酸(1m)、饱和盐水的混合溶液 (75ml，2:1)洗涤，有机层用饱和盐水(75ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏后得化合物(ii’)20.8g。
[0101]
实施例8：化合物(iii-2)的制备
[0102][0103]
向100ml圆底烧瓶中依次加入四氢呋喃(52.4ml)、化合物(iii-1’)(20g，52.32mmol)，开启搅拌。配制氢氧化锂(3.8g，156.7mmol)的水(11.3ml)溶液，滴加到反应瓶中。加毕，25℃搅拌2h后，40℃减压蒸馏至无液体流出，蒸除四氢呋喃。加1m盐酸调节ph至ph＝2，加乙酸乙酯(35ml*2)萃取。合并有机相，用饱和盐水(110ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏后得化合物(iii-2)19.2g。
[0104]
实施例9：奈玛特韦
[0105][0106]
向250ml圆底烧瓶中依次加入2-丁酮(90ml)、化合物(vii)(10g，27.46mmol)、化合物(iv) 盐酸盐(5.8g，31.14mmol)，开启搅拌。加入hopo(762.3mg，6.87mmol)，降温至0℃。滴加 n,n-二异丙基乙胺(10.6g，82.37mmol)后，加入edci(6.3g，32.95mmol)，加毕，加热升温至 25℃，保温搅拌16h。反应液用乙酸乙酯、甲基叔丁基醚溶液(84.4ml，1:1)稀释，水、饱和盐水(50ml，2:1)洗涤，有机相用饱和盐水(50ml)洗涤，再用盐酸(1m)、饱和盐水的混合溶液 (50ml，2:1)洗涤，有机层用饱和盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏。浓缩产物加乙酸乙酯、甲基叔丁基醚混合溶液(65ml，1:10)，加热升温至50℃，保温搅拌1h，降温至25℃，保温搅拌12h。过滤，得白色固体，为奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂化物。向奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂化物中加入醋酸异丙酯(18.0ml)，开启搅拌。加热升温至70℃，保温 8h，降温至10℃，保温4h后过滤，得奈玛特韦11.5g。

技术特征：
1.一种奈玛特韦的中间体，其特征在于，具有如下结构(i)，2.一种奈玛特韦中间体(i)的合成方法，其特征在于，由化合物(ii)在脱保护基试剂作用下脱保护基得到，其中p为氨基保护基。3.根据权利要求2所述的奈玛特韦中间体(i)合成方法，其特征在于，所述氨基保护基选自叔丁氧羰基，苄氧羰基、芴甲氧羰基、対甲氧基苄基、苄基、烯丙氧羰基或对甲苯磺酰基保护基。4.根据权利要求2所述的奈玛特韦中间体(i)合成方法，所述脱保护基试剂选自h
2/
催化剂、hbr、三氟乙酸、甲磺酸、hcl。5.根据权利要求4所述的奈玛特韦中间体(i)合成方法，其特征在于，所述脱保护基试剂为hcl/1,4-二氧六环体系。6.根据权利要求2所述的奈玛特韦中间体(i)合成方法，其特征在于，化合物(ii)由化合物(v)在溶剂中经脱水剂脱水得到，7.根据权利要求6所述的奈玛特韦中间体(i)合成方法，其特征在于，所述溶剂选自甲苯、dmf、四氢呋喃、二氯甲烷、醋酸异丙酯中的一种，任意两种或两种以上混合；所述脱水剂选自五氧化二磷、三氯氧磷、五氯化磷、伯吉斯试剂、三氟乙酸酐/三乙胺体系、甲烷磺酰氯。8.根据权利要求2所述的奈玛特韦中间体(i)合成方法，其特征在于，化合物(ii)由化合物(iii)和化合物(iv)或其盐在有机碱存在下，在反应溶剂中加入缩合剂反应得到，
其中r为烷基或h。9.根据权利要求6所述的奈玛特韦中间体(i)合成方法，其特征在于，化合物(v)由化合物(iii)和化合物(vi)或其盐在有机碱存在下，在反应溶剂中加入缩合剂反应得到，其中r为烷基或h。10.根据权利要求8或9所述的奈玛特韦中间体(i)合成方法，其特征在于，所述有机碱选自吡啶、n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶的一种。11.根据权利要求8或9所述的奈玛特韦中间体(i)合成方法，其特征在于，所述的盐为盐酸盐或甲磺酸盐。12.根据权利要求8或9所述的奈玛特韦中间体(i)合成方法，其特征在于，r为h时，所述反应溶剂选自2-丁酮、乙腈、dmf、二氯甲烷中的一种，任意两种或两种以上混合；所述缩合剂选自hopo、edci、hobt、hatu、hbtu、pybop、cdi、dic、dcc中的一种或两种及以上搭配。13.根据权利要求8或9所述的奈玛特韦中间体(i)合成方法，其特征在于，r为烷基时，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、dmf、乙腈中的一种，任意两种或两种以上混合；所述缩合剂选自氯化钙、乙醇镁、甲醇镁中的一种。14.一种奈玛特韦的合成方法，其特征在于，由化合物(i)和三氟乙酸乙酯在碱性条件下缩合得到，15.根据权利要求14所述的奈玛特韦制备方法，其特征在于反应在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂选自c1-c6醇类溶剂或任选取代苄醇。16.根据权利要求14所述的奈玛特韦制备方法，其特征在于碱性条件选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、吡啶、n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶中的至少一种。17.一种奈玛特韦的合成方法，其特征在于，由化合物(vii)和化合物(iv)或其盐在碱
性条件下缩合得到，其中r为烷基或h。18.根据权利要求17所述的奈玛特韦的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自n,n-二异丙基乙胺或三乙胺。19.根据权利要求17所述的奈玛特韦的制备方法，其特征在于，所述的盐为盐酸盐或甲磺酸盐。20.根据权利要求17所述的奈玛特韦的制备方法，其特征在于，r为h时，所述反应溶剂选自2-丁酮或乙腈；所述缩合剂选自hopo、edci、cdi中的一种或搭配使用。21.根据权利要求17所述的奈玛特韦的制备方法，其特征在于，r为烷基时，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、dmf或乙腈；所述缩合剂选自氯化钙，乙醇镁，甲醇镁中的一种。

技术总结
本发明公开了奈玛特韦的新中间体(I)及其制备方法，同时，本发明公开了制备奈玛特韦的新方法，即由新中间体(I)和三氟乙酸乙酯反应得到，或，由化合物(VII)和化合物(IV)或其盐反应得到，所述R取代基为烷基或H。本发明公开的奈玛特韦合成方法工艺路线简单，反应条件温和，产品纯度高、杂质含量少，制备方法简单易操作，成本低，能耗少，对工业化生产具有重要意义。对工业化生产具有重要意义。


技术研发人员：于帅 李永刚 高立国 吴立才 葛璐曦
受保护的技术使用者：浙江九洲药业股份有限公司
技术研发日：2022.03.28
技术公布日：2023/10/11