一种2-哌嗪乙腈衍生物及2-哌嗪乙腈的制备方法与流程

一种2-哌嗪乙腈衍生物及2-哌嗪乙腈的制备方法
[技术领域]
[0001]
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种2-哌嗪乙腈衍生物、2-哌嗪乙腈的制备方法。
[

背景技术：
]
[0002]
下式(v)所示的(s)-2-哌嗪乙腈是新型非小细胞肺癌新药阿达格拉西布(adagrasib)合成 的关键中间体。阿达格拉西布(adagrasib)是一种研究性、高选择性的有效口服小分子 krasg12c抑制剂，通过优化以维持靶向抑制，这一特性对于治疗每24
–
48小时再生一次的 krasg12c突变癌症非常重要。adagrasib的研究表明，该药半衰期长，组织分布广泛，耐受 性好，同时adagrasib在非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌和其他krasg12c突变的实体瘤 中显示出单药疗效。
[0003][0004]
目前，已有多篇文献报道了上述2-哌嗪乙腈或其类似物的制备方法。例如:专利文献 wo2017/201161；us2019/0144444中报道了如下制备方法：
[0005][0006]
其中，丙烯基腈为管制类化学品，毒性高，易聚合，反应体系杂乱，杂质含量高，造成 产品的收率低。
[0007]
该专利文献中还报道了如下制备方法,专利文献cn113004269a中也报道了相似的制备方 法：
[0008][0009]
其中，起始原料(r)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯无商业化来源，大宗使用需要定制合 成，价格昂贵。同时，该路线还需要使用剧毒的氰化钾试剂作为氰基来源，毒性高，安全风 险大。
[0010]
因此，寻找一种步骤简单、原料廉价易得、生产成本低、收率高的制备2-哌嗪乙腈的方 法是目前急需解决的技术问题。
[

技术实现要素：
]
[0011]
为了解决上述问题，本发明提供了一种2-哌嗪乙腈衍生物的制备方法，这种方法不使用 丙烯基腈，使得反应有序，仅通过一步亲核反应即可获得2-哌嗪乙腈衍生物，本发明还公开 了一种2-哌嗪乙腈的制备方法，这种方法原料易得，操作简便，获得的2-哌嗪乙腈的总收率 高，适合放大，有利于工业化生产。
[0012]
本发明的第一个技术方案如下：
[0013]
一种2-哌嗪乙腈衍生物的制备方法，将式ii化合物与式iii化合物在有机膦试剂、偶 氮活化试剂的条件进行亲核反应得到式i化合物；其反应式如下：
[0014][0015]
其中，x为f、cl、br、i；
[0016]
r1、r2为羟基保护基团，同时或各自为bn、cbz、boc、fmoc、ts、tfa、trt。
[0017]
优选的，r1、r2同时为bn、cbz、boc、fmoc、ts、tfa、trt。
[0018]
优选的，r1、r2同时为bn、cbz、boc。
[0019]
式ii化合物中的羟基、卤素和式iii化合物中带有氨基保护基的伯胺进行亲核反应，环 化后得到式i化合物。
[0020]
本发明的第二个技术方案如下：
[0021]
反应釜中依次加入有机膦试剂、反应溶剂、式iii化合物、有机碱、式ii化合物、偶氮 活化试剂，反应结束后纯化得到2-哌嗪乙腈衍生物。
[0022]
进一步，反应中所述的有机膦试剂包括三甲基膦、三环己基膦、三苯基膦。
[0023]
进一步，偶氮活化试剂包括偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮苯、双-2-甲 氧乙基偶氮二羧酸酯、双(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯)、偶氮二甲酰二哌啶。
[0024]
进一步，式ii化合物包括3-(s)、3-(r)构型的手性化合物或者消旋体。
[0025]
进一步所述反应溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯 甲烷中的一种或两种溶剂的混合。
[0026]
进一步，所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯
‑ꢀ
7。
[0027]
进一步，所述式ii化合物与式iii化合物的摩尔比为1～1.5:1，优选的1：1、1.1:1、 1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1；
[0028]
优选的，所述式iii化合物与有机碱摩尔比为1:0.5～2，优选的1:0.5、1:1、1:1.1、 1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:2；
[0029]
优选的，所述式iii化合物与偶氮活化试剂摩尔比为1:0.5～2，优选的，1:0.5、1:1、 1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:2.0；
[0030]
优选的，反应中所述的降温加入偶氮活化试剂的温度为0～20℃；
[0031]
优选的，反应中所述的升温反应温度为40～100℃；
[0032]
优选的，反应中所述的升温后反应时间为2～48小时；
[0033]
优选的，反应中所述的中控合格后体系降温的温度为0～50℃。
[0034]
本发明的第三个技术方案公开了一种2-哌嗪乙腈的制备方法。
[0035]
(1)向反应釜中依次加入有机膦试剂、反应溶剂，开启搅拌，加入二苄基乙二胺、有机 碱、4-卤-3-羟基丁腈，加入偶氮活化试剂，过滤干燥得到二苄基2-哌嗪乙腈；
[0036]
(2)二苄基-2-哌嗪乙腈脱保护，得到化合物2-哌嗪乙腈。
[0037]
优选的，4-氯-3-羟基乙腈包括(s)-4-氯-3-羟基丁腈、(r)-4-氯-3-羟基丁腈或者消旋 体。
[0038]
本发明的第四个技术方案公开了使用第三个技术方案制备的2-哌嗪乙腈用于制备 adagrasib(阿达格拉西布)。
[0039]
相对于现有技术，本发明取得的有益效果：
[0040]
1、起始原料更廉价易得；
[0041]
2、方法更简单，通过一步简单的反应得到化合物i；
[0042]
3、不使用高毒、不稳定的化学试剂；
[0043]
4、反应的选择性更好，成本更低。
[具体实施例]
[0044]
为进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合实施例对本发明作进一步地 说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅仅用于解释本发明，而非对本发明的限 定。
[0045]
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按 照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购获得的常 规产品。
[0046]
一种2-哌嗪乙腈衍生物的制备方法，将式ii化合物与式iii化合物在有机膦试剂、偶 氮活化试剂的条件进行亲核反应得到式i化合物；其反应式如下：
[0047][0048]
其中，x为f、cl、br、i；
[0049]
r1、r2为羟基保护基团，同时或各自为bn、cbz、boc、fmoc、ts、tfa、trt。
[0050]
一种2-哌嗪乙腈衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0051]
反应釜中依次加入有机膦试剂、反应溶剂、式iii化合物、有机碱、式ii化合物、偶氮 活化试剂，反应结束后纯化得到2-哌嗪乙腈衍生物。
[0052]
进一步，反应中所述的有机膦试剂包括三甲基膦、三环己基膦、三苯基膦。
[0053]
进一步，偶氮活化试剂包括偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮苯、双-2-甲 氧乙基偶氮二羧酸酯、双(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯)、偶氮二甲酰二哌啶。
[0054]
进一步，式ii化合物包括3-(s)、3-(r)构型的手性化合物或者消旋体。
[0055]
进一步，所述反应溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二 氯甲烷中的一种或两种溶剂的混合。
[0056]
进一步，所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯
‑ꢀ
7。
[0057]
进一步，所述式ii化合物与式iii化合物的摩尔比为1～1.5:1；
[0058]
优选的，所述式iii化合物与有机碱摩尔比为1:0.5～2；
[0059]
优选的，所述式iii化合物与偶氮活化试剂摩尔比为1:0.5～2；
[0060]
优选的，反应中所述的降温加入偶氮活化试剂的温度为0～20℃；
[0061]
优选的，反应中所述的升温反应温度为40～100℃；
[0062]
优选的，反应中所述的升温后反应时间为2～48小时；
[0063]
优选的，反应中所述的中控合格后体系降温的温度为0～50℃。
[0064]
进一步，纯化步骤包括：
[0065]
取样中控，中控合格后，降温，缓慢滴加入不良溶剂，加入完毕后，进一步降温搅拌， 过滤，滤饼用溶液洗涤，收集滤液。将滤液浓缩至无馏分；加入良性溶剂，加热搅拌溶解至 体系溶清，然后缓慢降温并搅拌,过滤，抽干，滤饼用少量溶剂洗涤，滤饼加热真空干燥， 得到式i化合物。
[0066]
进一步反应中所述的中控合格降温后加入的不良溶剂选自低沸点石油醚、正己烷、环己 烷、正庚烷、环庚烷；
[0067]
优选的，所述的加入不良溶剂后进一步降温至-15～15℃；
[0068]
优选的，所述的过滤过程中洗涤滤饼的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋 喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷、低沸点石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、环庚烷中的一种或 两种溶剂的混合；
[0069]
优选的，所述的滤液浓干后加入的良溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋 喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷的一种或两种溶剂的混合；
[0070]
优选的，反应中所述的加入良溶剂后进一步降温至-15～15℃；
[0071]
优选的，反应中所述的成品过滤过程中洗涤滤饼的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁 醇、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷、低沸点石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、环庚烷 中的一种或两种溶剂的混合。
[0072]
一种制备2-哌嗪乙腈的方法，包括以下步骤：
[0073]
[0074]
(1)向反应釜中依次加入有机膦试剂、反应溶剂，开启搅拌，加入二苄基乙二胺、有机 碱、4-卤-3-羟基丁腈，加入偶氮活化试剂，过滤干燥得到二苄基2-哌嗪乙腈；
[0075]
(2)二苄基-2-哌嗪乙腈脱保护，得到化合物2-哌嗪乙腈。
[0076]
进一步，4-卤-3-羟基乙腈包括4-氯-3-羟基乙腈；
[0077]
优选的，4-氯-3-羟基乙腈包括(s)-4-氯-3-羟基丁腈、(r)-4-氯-3-羟基丁腈或者消旋 体。
[0078]
进一步，有机膦试剂包括三甲基膦、三环己基膦、三苯基膦。
[0079]
进一步，偶氮活化试剂包括偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮苯、双-2-甲 氧乙基偶氮二羧酸酯、双(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯)、偶氮二甲酰二哌啶。
[0080]
进一步反应溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷 中的一种或两种溶剂的混合。
[0081]
进一步，有机碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7。
[0082]
进一步，所述式ii化合物与式iii化合物的摩尔比为1～1.5:1，优选的1：1、1.1:1、 1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1；
[0083]
优选的，所述式iii化合物与有机碱摩尔比为1:0.5～2，优选的1:0.5、1:1、1:1.1、 1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:2；
[0084]
优选的，所述式iii化合物与偶氮活化试剂摩尔比为1:0.5～2，优选的，1:0.5、1:1、 1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:2.0；
[0085]
本发明方法获得的2-哌嗪乙腈在制备adagrasib中的用途。
[0086]
实施例1：
[0087]
向反应釜中依次加入三甲基膦(0.11kg,1.5mol)、四氢呋喃(0.96kg)，开启搅拌，加 入二苄基乙二胺(0.24kg,1.0mol)，加入三乙胺(0.132kg,1.3mol)，加入(s)-4-氯-3
‑ꢀ
羟基-丁腈(0.120kg,1.0mol)，将温度降低到0℃，控制内温在0℃下加入diad(0.240 kg,1.2mol)，加入完毕，保温搅拌60分钟，升温到65℃，控制温度在65℃搅拌24小时。 取样中控，中控合格后，降温到30℃，缓慢滴加入低沸点石油醚，加入完毕，降温到0℃， 控制温度0℃搅拌30分钟过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，收集滤液。将滤液浓缩至无馏分；加 入甲醇，升温到50℃，搅拌溶解至体系溶清，然后缓慢的降温到0℃；在0℃下搅拌12小 时,过滤，抽干，滤饼用甲醇洗涤，滤饼加热真空干燥，得到0.26kg类白色固体,收率： 85％。熔点：152-154℃；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.34
–
7.24(m,10h), 3.80
–
3.76(m,1h),3.50
–
3.44(m,3h),3.01
–
2.98(m,1h),2.91
–
2.85(m,1 h),2.63
–
2.53(m,4h),2.46
–
2.39(m,3h),hr-ms(esi):[m+h]+＝306.4。
[0088]
实施例2：
[0089]
向反应釜中依次加入三环己基膦(0.36kg,1.3mol)、乙腈(0.96kg)，开启搅拌，固体 完全溶解，加入二苄基乙二胺(0.24kg,1.0mol)，加入二异丙基乙基胺(0.129kg,1.0 mol)，加入(r)-4-氯-3-羟基-丁腈(0.132kg,1.1mol)，将温度降低到10℃，控制内温在 10℃下加入dead(0.261kg,1.5mol)，加入完毕，保温搅拌30分钟，升温到80℃，控制 温度在80℃搅拌12小时。取样中控，中控合格后，降温到40℃，缓慢滴加入正己烷，加入 完毕，降温到10℃，控制温度10℃搅拌2小时过滤，滤饼用乙腈洗涤，收集滤液。将滤液浓 缩至无馏分；加入乙醇，升温到60℃，搅拌溶解至体系溶清，然后缓慢的降温到5℃；在 5℃下搅拌1小时,过
滤，抽干，滤饼用乙醇洗涤，滤饼加热真空干燥，得到0.24kg类白色 固体,收率：79％。熔点：152-154℃；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.34
–
7.24(m, 10h),3.80
–
3.76(m,1h),3.50
–
3.44(m,3h),3.01
–
2.98(m,1h),2.91
–
2.85 (m,1h),2.63
–
2.53(m,4h),2.46
–
2.39(m,3h),hr-ms(esi):[m+h]+＝306.4。
[0090]
实施例3：
[0091]
向反应釜中依次加入三苯基膦(0.29kg,1.1mol)、甲苯(0.96kg)，开启搅拌，固体完 全溶解，加入二苄基乙二胺(0.24kg,1.0mol)，加入1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7 (0.197kg,1.3mol)，加入4-氯-3-羟基-丁腈(0.144kg,1.2mol)，将温度降低到20℃， 控制内温在20℃下加入dcad(0.367kg,1.0mol)，加入完毕，保温搅拌40分钟，升温到 100℃，控制温度在100℃搅拌20小时。取样中控，中控合格后，降温到50℃，缓慢滴加入 正庚烷，加入完毕，降温到10℃，控制温度10℃搅拌30分钟过滤，滤饼用甲苯洗涤，收集 滤液。将滤液浓缩至无馏分；加入异丙醇，升温到60℃，搅拌溶解至体系溶清，然后缓慢的 降温到10℃；在10℃下搅拌1小时,过滤，抽干，滤饼用异丙醇洗涤，滤饼加热真空干燥， 得到0.21kg类白色固体,收率：69％。熔点：152-154℃；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ ＝7.34
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7.24(m,10h),3.80
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3.76(m,1h),3.50
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3.44(m,3h),3.01
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2.98(m, 1h),2.91
–
2.85(m,1h),2.63
–
2.53(m,4h),2.46
–
2.39(m,3h),hr-ms(esi): [m+h]+＝306.4。
[0092]
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上 述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员 应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体 方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

技术特征：
1.一种2-哌嗪乙腈衍生物的制备方法，其特征在于：将式ii化合物与式iii化合物在有机膦试剂、偶氮活化试剂的条件进行亲核反应得到式i化合物；其反应式如下：其中，x为f、cl、br、i；r1、r2为羟基保护基团，同时或各自为bn、cbz、boc、fmoc、ts、tfa、trt。2.一种2-哌嗪乙腈衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：反应釜中依次加入有机膦试剂、反应溶剂、式iii化合物、有机碱、式ii化合物、偶氮活化试剂，反应结束后纯化得到2-哌嗪乙腈衍生物，其中，x为f、cl、br、i；r1、r2为羟基保护基团，同时或各自为bn、cbz、boc、fmoc、ts、tfa、trt。3.根据权利要求2所述的一种2-哌嗪乙腈衍生物的制备方法，其特征在于：反应中所述的有机膦试剂包括三甲基膦、三环己基膦、三苯基膦。4.根据权利要求2所述的一种2-哌嗪乙腈衍生物的制备方法，其特征在于：偶氮活化试剂包括偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮苯、双-2-甲氧乙基偶氮二羧酸酯、双(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯)、偶氮二甲酰二哌啶。5.根据权利要求4所述的一种2-哌嗪乙腈衍生物的制备方法，其特征在于：式ii化合物包括3-(s)、3-(r)构型的手性化合物或者消旋体。6.根据权利要求4所述的一种2-哌嗪乙腈衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷中的一种或两种溶剂的混合。7.根据权利要求4所述的一种2-哌嗪乙腈衍生物的制备方法，其特征在于：所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7。8.根据权利要求4所述一种2-哌嗪乙腈的制备方法，其特征在于：所述式ii化合物与式iii化合物的摩尔比为1～1.5:1；优选的，所述式iii化合物与有机碱摩尔比为1:0.5～2；优选的，所述式iii化合物与偶氮活化试剂摩尔比为1:0.5～2；优选的，反应中所述的降温加入偶氮活化试剂的温度为0～20℃；优选的，反应中所述的升温反应温度为40～100℃；优选的，反应中所述的升温后反应时间为2～48小时；优选的，反应中所述的中控合格后体系降温的温度为0～50℃。9.根据权利要求4-8任意一项权利要求所述的一种2-哌嗪乙腈衍生物的制备方法，其特征在于：纯化步骤包括：
取样中控，中控合格后，降温，缓慢滴加入不良溶剂，加入完毕后，进一步降温搅拌，过滤，滤饼用溶液洗涤，收集滤液。将滤液浓缩至无馏分；加入良性溶剂，加热搅拌溶解至体系溶清，然后缓慢降温并搅拌,过滤，抽干，滤饼用少量溶剂洗涤，滤饼加热真空干燥，得到式i化合物。10.根据权利要求9所述的一种2-哌嗪乙腈衍生物的制备方法，其特征在于，反应中所述的中控合格降温后加入的不良溶剂选自低沸点石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、环庚烷；优选的，所述的加入不良溶剂后进一步降温至-15～15℃；优选的，所述的过滤过程中洗涤滤饼的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷、低沸点石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、环庚烷中的一种或两种溶剂的混合；优选的，所述的滤液浓干后加入的良溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷的一种或两种溶剂的混合；优选的，反应中所述的加入良溶剂后进一步降温至-15～15℃；优选的，反应中所述的成品过滤过程中洗涤滤饼的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷、低沸点石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、环庚烷中的一种或两种溶剂的混合。11.一种制备2-哌嗪乙腈的方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)向反应釜中依次加入有机膦试剂、反应溶剂，开启搅拌，加入二苄基乙二胺、有机碱、4-卤-3-羟基丁腈，加入偶氮活化试剂，过滤干燥得到二苄基2-哌嗪乙腈；(2)二苄基-2-哌嗪乙腈脱保护，得到化合物2-哌嗪乙腈。12.根据权利要求11所述的一种制备2-哌嗪乙腈的方法，其特征在于：4-卤-3-羟基乙腈包括4-氯-3-羟基乙腈；优选的，4-氯-3-羟基乙腈包括(s)-4-氯-3-羟基丁腈、(r)-4-氯-3-羟基丁腈或者消旋体。13.权利要求11或12制备方法获得的2-哌嗪乙腈在制备adagrasib中的用途。

技术总结
本发明公开了一种2-哌嗪乙腈衍生物的制备方法，将式II化合物与式III化合物在有机膦试剂、偶氮活化试剂的条件进行亲核反应得到式I化合物；这种方法不使用丙烯基腈，使得反应有序，仅通过一步亲核反应即可获得2-哌嗪乙腈衍生物，本发明还公开了一种2-哌嗪乙腈的制备方法，这种方法原料易得，操作简便，获得的2-哌嗪乙腈的总收率高，适合放大，有利于工业化生产。有利于工业化生产。


技术研发人员：杜太平 戴笠 任迁 胡权芳
受保护的技术使用者：重庆博腾制药科技股份有限公司
技术研发日：2022.03.26
技术公布日：2023/10/11