一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物及其制备方法与流程

1.本发明属于制药技术领域，具体涉及一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物的制备方法。


背景技术：

2.氨苄西林钠是一种β-内酰胺类抗生素，属于广谱半合成青霉素类，可抑制细菌细胞壁的合成，具广谱抗菌作用，适用敏感肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属所致的败血症、上尿路及复杂性尿路感染、呼吸道感染、胆道感染、腹腔感染、盆腔感染以及皮肤、软组织感染等，临床应用广泛。
3.在临床中发现，细菌产生的β-内酰胺酶可使氨苄西林钠的β-内酰胺环破裂，使得氨苄西林钠使用过程在使用过程中不稳定，易水解失活，抗菌作用不能充分发挥，影响药效。为了解决该问题，目前的手段是将舒巴坦钠与氨苄西林钠联用。舒巴坦钠是一种不可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂，其可与金黄色葡萄球菌和多数革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶不可逆地结合，从而阻止β-内酰胺酶水解β-内酰胺类抗生素，对β-内酰胺类抗生素的抗菌活性起到有效的保护作用。
4.但是，由于氨苄西林钠有很强的引湿性，这就导致无论在长期储存过程中，还是在使用过程中，都会由于水分导致其的β-内酰胺酶破裂，导致氨苄西林钠舒巴坦钠含量会明显降低、杂质增加等质量问题出现。同时，舒巴坦钠的β-内酰胺环也会因吸水而水解，对氨苄西林钠的保护作用也会降低，无法使产品质量得到有效保障。


技术实现要素：

5.为了解决以上问题，本专利申请的目的在于提供一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物及其制备方法，可以对氨苄西林钠舒巴坦钠形成长期稳定的保护。
6.本发明通过以下技术方案实现：
7.本发明的第一个目的在于提供一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物的制备方法，包括：
8.步骤一，氨苄西林钠与舒巴坦钠混合均匀；
9.步骤二，将水溶性壳聚糖微球与步骤一的混合物混合均匀；
10.步骤三，将羟甲基纤维素钠与步骤二的混合物混合均匀。
11.基于水对于氨苄西林钠和舒巴坦钠稳定性的影响，本专利申请中，采用水溶性壳聚糖微球与氨苄西林钠舒巴坦钠的混合物混合，可以使水溶性壳聚糖微球均匀分散在氨苄西林钠舒巴坦纳中，而水溶性壳聚糖微球本身具有吸湿性，而后加入的羟甲基纤维素钠的结构中由于具有较多的羟基、醚氧基、醛基，可以与水溶性壳聚糖微球形成氢键作用，从而使羟甲基纤维素钠在水溶性壳聚糖微球的外部形成一层膜，而氨苄西林钠舒巴坦纳可以分散在由羟甲基纤维素钠与水溶性壳聚糖微球形成的分散体系中，且羟甲基纤维素钠也具有吸湿性，这样在水溶性壳聚糖微球与羟甲基纤维素钠的共同作用下，水分对于氨苄西林钠
舒巴坦钠的破坏作用就大大降低，从而对氨苄西林钠舒巴坦钠形成长期稳定的保护，使产品质量得到保障。由于水溶性壳聚糖微球与羟甲基纤维素钠均为水溶，在使用过程中也可以很好地溶解入葡萄糖注射液中，仍然可以对氨苄西林钠舒巴坦钠进行良好保护。
12.在一可选的实施例中，所述水溶性壳聚糖微球为水溶性羧化壳聚糖微球；
13.所述水溶性羧化壳聚糖微球的制备过程包括：
14.将一定量的乳化剂与离子液体混合搅拌均匀，然后加入水溶性羧化壳聚糖醋酸水溶液，搅拌，超声，获得微乳液体系；
15.向微乳液体系中加入戊二醛，搅拌，反应结束后即得到壳聚糖微球；
16.乙醇洗涤，干燥处理。
17.本发明中采用水溶性羧化壳聚糖微球，使壳聚糖微球与羟甲基纤维素钠之间的氢键结合位点增加，形成壳聚糖微球在内、羟甲基纤维素钠在外的稳定结构，对氨苄西林钠舒巴坦钠形成长久稳定保护。
18.在一可选的实施例中，所述乳化剂为tx-100与正丁醇形成的复合乳化剂，所述tx-100与正丁醇的质量比为(5～7):1；
19.所述离子液体为1－丁基－3－甲基咪唑六氟磷酸盐。
20.在一可选的实施例中，所述乙醇洗涤的过程中采用质量分数为98％的乙醇溶液，所述乙醇溶液中加入有干冰。
21.本发明中采用质量分数为98％的乙醇溶液，并在该溶液中溶解有干冰，干冰与乙醇溶液中的少量水分共同作用，由于羧化壳聚糖溶于水，在洗涤过程中，干冰挥发会携带溶有少量羧化壳聚糖的水一起挥发，从而在壳聚糖微球表面形成少量的微结构，从而微球表面以及这些微结构为氨苄西林钠舒巴坦钠的分散提供更多的分散位点，对水分的吸收也明显增加了吸收位置。
22.在一可选的实施例中，所述干燥处理过程为：
23.(1)向经乙醇洗涤过的壳聚糖微球中加入冻结干冰；
24.(2)将冻干设备抽真空处理，真空度达到55％以上；
25.升温至0℃保持45～60min；
26.继续升温至40～45℃，保持90～120min；
27.继续升温至65～70℃，保持20～30min；
28.(3)将冻干设备的真空度调节至25～35％，温度调节至55～60℃保持45min，完成干燥。
29.本发明中在壳聚糖微球的干燥过程中加入了冻结干冰，在干燥过程中为阶段干燥，通过调整冻干设备的真空度以及阶段冻干的温度，使游离的二氧化碳携带壳聚糖微球中的水分逸出，实现充分干燥，避免混合后水分对于氨苄西林钠舒巴坦钠的影响；同时也在微球表面形成微结构，在长期储存以及使用过程中对水分充分吸收。
30.在一可选的实施例中，所述水溶性壳聚糖微球的休止角为(38.5
±
0.4)
°
。壳聚糖微球的流动性好，分布均匀，在氨苄西林钠舒巴坦钠混合物中的分散流动效果更好。
31.现有技术中会采用壳聚糖应用于医药领域，如专利cn 103536561 a中采用壳聚糖纳米粒制备舒巴坦钠，采用壳聚糖纳米粒作为舒巴坦钠的骨架剂，但是由于壳聚糖纳米粒具有较强的吸附性，若加入到氨苄西林钠与舒巴坦钠的成品中，会对氨苄西林钠与舒巴坦
钠形成较强吸附，会导致在注射过程中氨苄西林钠与舒巴坦钠的释放存在问题。本发明中采用壳聚糖微球，且选取休止角在(38.5
±
0.4)
°
的壳聚糖微球，是为了使壳聚糖微球与氨苄西林钠与舒巴坦钠更好混合，以使氨苄西林钠舒巴坦钠分散在由流动性、分布均匀的壳聚糖微球与后加入的羟甲基纤维素钠形成的分散体系中，而非作为氨苄西林钠与舒巴坦钠的骨架。
32.在一可选的实施例中，所述水溶性壳聚糖微球与羟甲基纤维素钠的质量比为2:1；
33.所述氨苄西林钠与舒巴坦钠的质量比为2:1。
34.在一可选的实施例中，所述氨苄西林钠采用溶媒结晶法制备。采用溶媒结晶法获得的氨苄西林钠为结晶型，性能优于无定形的氨苄西林钠。
35.在一可选的实施例中，还包括将磷酸二氢钠与步骤三中得到的混合物混合，调节ph至7.0～7.3。磷酸二氢钠进一步作为吸湿剂可以加强对氨苄西林钠舒巴坦钠的保护，调节ph至7.0～7.3也确保水溶性壳聚糖微球和羟甲基纤维素钠的稳定存在，还可以防止长期存放过程中水溶性壳聚糖微球和羟甲基纤维素钠的降解。
36.本发明的另一个目的在于提供一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物，采用如上任一项所述的制备方法制备得到；
37.所述氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物混合在莪术油葡萄糖注射液中使用。
38.将氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物注入到莪术油葡萄糖注射液中稳定性更好。
39.本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
40.本发明实施例提供的一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物，采用水溶性壳聚糖微球与氨苄西林钠舒巴坦钠的混合物混合，可以将氨苄西林钠舒巴坦纳均匀分散在水溶性壳聚糖微球上，而后加入的羟甲基纤维素钠的结构中由于具有较多的羟基、醚氧基、醛基，可以与水溶性壳聚糖微球形成氢键作用，从而使羟甲基纤维素钠在水溶性壳聚糖微球的外部形成一层保护膜，从而在水溶性壳聚糖微球与羟甲基纤维素钠的共同作用下，水分对于氨苄西林钠舒巴坦钠的破坏作用就大大降低，从而对氨苄西林钠舒巴坦钠形成长期稳定的保护，使产品质量得到保障。由于水溶性壳聚糖微球与羟甲基纤维素钠均为水溶，在使用过程中也可以很好地溶解入葡萄糖注射液中，仍然可以对氨苄西林钠舒巴坦钠进行良好保护。
具体实施方式
41.为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
42.在以下描述中，为了提供对本发明的透彻理解阐述了大量特定细节。然而，对于本领域普通技术人员显而易见的是：不必采用这些特定细节来实行本发明。在其他实施例中，为了避免混淆本发明，未具体描述公知的方法。
43.在整个说明书中，对“一个实施例”、“实施例”、“一个示例”或“示例”的提及意味着：结合该实施例或示例描述的特定特征、结构或特性被包含在本发明至少一个实施例中。因此，在整个说明书的各个地方出现的短语“一个实施例”、“实施例”、“一个示例”或“示例”不一定都指同一实施例或示例。此外，可以以任何适当的组合和、或子组合将特定的特征、
结构或特性组合在一个或多个实施例或示例中。
44.在本发明的描述中，术语“前”、“后”、“左”、“右”、“上”、“下”、“竖直”、“水平”、“高”、“低”“内”、“外”等指示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明保护范围的限制。
45.实施例1：
46.一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物的制备，采用以下过程制备得到。
47.步骤一，将100g氨苄西林钠与50g舒巴坦钠混合均匀，得到第一混合物；
48.步骤二，将20g水溶性壳聚糖微球与第一混合物混合均匀，得到第二混合物；
49.步骤三，将10g羟甲基纤维素钠与第二混合物混合均匀，得到第三混合物；
50.步骤四，将2.5g磷酸二氢钠与第三混合物混合均匀，ph为7.0。
51.水溶性壳聚糖微球的制备过程为：
52.将50g的tx-100与10g的正丁醇、12g的1－丁基－3－甲基咪唑六氟磷酸盐混合均匀，然后溶解于质量分数为0.6％的水溶性羧甲基壳聚糖醋酸水溶液中，在恒温水浴40℃条件下搅拌10min，然后进行超声，得到微乳液体系；然后向微乳液体系中加入戊二醛，在恒温水浴中45℃条件下充分搅拌反应2h。交联结束后，即得到壳聚糖微球。
53.在300ml质量分数为98％的乙醇溶液中加入5g干冰，溶解后，对壳聚糖微球进行多次洗涤，得到壳聚糖微球粗品。
54.然后向壳聚糖微球粗品中加入冻结干冰，接着对壳聚糖微球粗品进行干燥，具体为：
55.(1)将冻干设备抽真空处理，真空度达到60％；升温至0℃保持45min；继续升温至42℃，保持90min；继续升温至65℃，保持25min；
56.(3)将冻干设备的真空度调节至25％，温度调节至55℃保持45min，完成干燥。
57.得到的水溶性羧甲基壳聚糖微球的休止角为38.9
°
。
58.氨苄西林钠采用溶媒结晶法制备，具体制备过程可以采用现有技术，在此不进行赘述。
59.实施例2：
60.一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物的制备，采用以下过程制备得到。
61.步骤一，将100g氨苄西林钠与50g舒巴坦钠混合均匀，得到第一混合物；
62.步骤二，将25g水溶性壳聚糖微球与第一混合物混合均匀，得到第二混合物；
63.步骤三，将12.5g羟甲基纤维素钠与第二混合物混合均匀，得到第三混合物；
64.步骤四，将4g磷酸二氢钠与第三混合物混合均匀，ph为7.3。
65.水溶性壳聚糖微球的制备过程为：
66.将60g的tx-100与10g的正丁醇、10g的1－丁基－3－甲基咪唑六氟磷酸盐混合均匀，然后溶解于质量分数为0.6％的水溶性羧甲基壳聚糖醋酸水溶液中，在恒温水浴45℃条件下搅拌20min，然后进行超声，得到微乳液体系；然后向微乳液体系中加入戊二醛，在恒温水浴中40℃条件下充分搅拌反应2h。交联结束后，即得到壳聚糖微球。
67.在350ml质量分数为98％的乙醇溶液中加入8g干冰，溶解后，对壳聚糖微球进行多次洗涤，得到壳聚糖微球粗品。
68.然后向壳聚糖微球粗品中加入冻结干冰，接着对壳聚糖微球粗品进行干燥，具体为：
69.(1)将冻干设备抽真空处理，真空度达到55％；升温至0℃保持60min；继续升温至45℃，保持120min；继续升温至70℃，保持20min；
70.(3)将冻干设备的真空度调节至35％，温度调节至60℃保持45min，完成干燥。
71.得到的水溶性羧甲基壳聚糖微球的休止角为38.5
°
。
72.氨苄西林钠采用溶媒结晶法制备，具体制备过程可以采用现有技术，在此不进行赘述。
73.实施例3：
74.一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物的制备，采用以下过程制备得到。
75.步骤一，将100g氨苄西林钠与50g舒巴坦钠混合均匀，得到第一混合物；
76.步骤二，将22g水溶性壳聚糖微球与第一混合物混合均匀，得到第二混合物；
77.步骤三，将11g羟甲基纤维素钠与第二混合物混合均匀，得到第三混合物；
78.步骤四，将2.8g磷酸二氢钠与第三混合物混合均匀，ph为7.1。
79.水溶性壳聚糖微球的制备过程为：
80.将70g的tx-100与10g的正丁醇、10g的1－丁基－3－甲基咪唑六氟磷酸盐混合均匀，然后溶解于质量分数为0.6％的水溶性羧甲基壳聚糖醋酸水溶液中，在恒温水浴40℃条件下搅拌15min，然后进行超声，得到微乳液体系；然后向微乳液体系中加入戊二醛，在恒温水浴中43℃条件下充分搅拌反应2h。交联结束后，即得到壳聚糖微球。
81.在400ml质量分数为98％的乙醇溶液中加入8g干冰，溶解后，对壳聚糖微球进行多次洗涤，得到壳聚糖微球粗品。
82.然后向壳聚糖微球粗品中加入冻结干冰，接着对壳聚糖微球粗品进行干燥，具体为：
83.(1)将冻干设备抽真空处理，真空度达到65％；升温至0℃保持45min；继续升温至45℃，保持100min；继续升温至65℃，保持20min；
84.(3)将冻干设备的真空度调节至30％，温度调节至55℃保持45min，完成干燥。
85.得到的水溶性羧甲基壳聚糖微球的休止角为38.3
°
。
86.氨苄西林钠采用溶媒结晶法制备，具体制备过程可以采用现有技术，在此不进行赘述
87.对比例1：
88.与实施例1的区别在于未加入羟甲基纤维素钠，其余均相同。
89.对比例2：
90.与实施例1的区别在于未加入水溶性壳聚糖微球，其余均相同。
91.对比例3：
92.与实施例1的区别在于制备水溶性羧化壳聚糖微球时，乙醇洗涤采用的是无水乙醇，未加入干冰。
93.对比例4：
94.与实施例1的区别在于制备水溶性羧化壳聚糖微球时，最后的干燥处理采用的是常规的真空干燥处理。
95.对比例5：
96.与实施例1的区别在于制备水溶性羧化壳聚糖微球时，最后的干燥处理采用以下过程：
97.(1)向经乙醇洗涤过的壳聚糖微球中加入冻结干冰；
98.(2)将冻干设备抽真空处理，真空度达到60％以上；升温至42℃，保持90min。
99.对各实施例、对比例得到的氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物进行检测，结果如下表1：
100.表1
101.[0102][0103]
由上表1可见，本发明的方法制备得到的氨苄西林钠舒巴坦钠具有很好的药物稳定性，在存储12个月后，氨苄西林钠的含量仍然居于较高水平，处于99.0％以上，舒巴坦钠的含量也在99.0％以上，水分始终处于较低水平，氨苄西林二聚物的含量也很低，包括相关杂质含量也在低水平，处于1.5％以下。
[0104]
对比例1、2，由于未加入羟甲基纤维素钠、水溶性壳聚糖微球，氨苄西林钠与舒巴坦钠的含量相对实施例均较低，尤其是在放置12个月后，含量降低幅度较大，水分与杂质均明显升高，澄清度也明显劣于各实施例，稳定性较差。可见羟甲基纤维素钠、水溶性壳聚糖微球对于产品稳定性起到关键性作用，缺一不可。
[0105]
而实施例3、4、5由于加入有羟甲基纤维素钠、水溶性壳聚糖微球，在放置12个月后，含量降低幅度小于对比例1、2，水分与杂质的含量也少于对比例1、2，但对比例3、4、5整体的产品稳定性没有各实施例的好。
[0106]
本发明实施例中得到的氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物在使用时，最好是与莪术油葡萄糖注射液混合使用，对产品的稳定效果更有益。
[0107]
以上的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物的制备方法，其特征在于，包括：步骤一，氨苄西林钠与舒巴坦钠混合均匀；步骤二，将水溶性壳聚糖微球与步骤一的混合物混合均匀；步骤三，将羟甲基纤维素钠与步骤二的混合物混合均匀。2.根据权利要求1所述的一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物的制备方法，其特征在于，所述水溶性壳聚糖微球为水溶性羧化壳聚糖微球；所述水溶性羧化壳聚糖微球的制备过程包括：将一定量的乳化剂与离子液体混合搅拌均匀，然后加入水溶性羧化壳聚糖醋酸水溶液，搅拌，超声，获得微乳液体系；向微乳液体系中加入戊二醛，搅拌，反应结束后即得到壳聚糖微球；乙醇洗涤，干燥处理。3.根据权利要求2所述的一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物的制备方法，其特征在于，所述乳化剂为tx-100与正丁醇形成的复合乳化剂，所述tx-100与正丁醇的质量比为(5～7):1；所述离子液体为1－丁基－3－甲基咪唑六氟磷酸盐；所述乳化剂与离子液体的质量比为(5～8):1。4.根据权利要求2所述的一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物的制备方法，其特征在于，所述乙醇洗涤的过程中采用质量分数为98％的乙醇溶液，所述乙醇溶液中加入有干冰。5.根据权利要求2所述的一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物的制备方法，其特征在于，所述干燥处理过程为：(1)向经乙醇洗涤过的壳聚糖微球中加入冻结干冰；(2)将冻干设备抽真空处理，真空度达到55％以上；升温至0℃保持45～60min；继续升温至40～45℃，保持90～120min；继续升温至65～70℃，保持20～30min；(3)将冻干设备的真空度调节至25～35％，温度调节至55～60℃保持45min，完成干燥。6.根据权利要求5所述的一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物的制备方法，其特征在于，所述水溶性壳聚糖微球的休止角为(38.5
±
0.4)
°
。7.根据权利要求2所述的一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物的制备方法，其特征在于，所述水溶性壳聚糖微球与羟甲基纤维素钠的质量比为2:1；所述氨苄西林钠与舒巴坦钠的质量比为2:1。8.根据权利要求1所述的一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物的制备方法，其特征在于，所述氨苄西林钠采用溶媒结晶法制备。9.根据权利要求1所述的一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物的制备方法，其特征在于，还包括将磷酸二氢钠与步骤三中得到的混合物混合，调节ph至7.0～7.3。10.一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物，其特征在于，采用如权利要求1～9任一项所述的制备方法制备得到；所述氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物混合在莪术油葡萄糖注射液中使用。

技术总结
本发明公开了一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠药物组合物及其制备方法，制备方法包括步骤一，氨苄西林钠与舒巴坦钠混合均匀；步骤二，将水溶性壳聚糖微球与步骤一的混合物混合均匀；步骤三，将羟甲基纤维素钠与步骤二的混合物混合均匀。本发明中采用水溶性壳聚糖微球与氨苄西林钠舒巴坦钠混合，可以使水溶性壳聚糖微球均匀分散在氨苄西林钠舒巴坦纳中，而后加入的羟甲基纤维素钠与水溶性壳聚糖微球形成氢键作用，从而使羟甲基纤维素钠在水溶性壳聚糖微球的外部形成一层膜，而氨苄西林钠舒巴坦纳可以分散在由羟甲基纤维素钠与水溶性壳聚糖微球形成的分散体系中，而对氨苄西林钠舒巴坦钠形成长期稳定的保护。坦钠形成长期稳定的保护。


技术研发人员：周逸杰 黄智龙 冯翠萍
受保护的技术使用者：四川制药制剂有限公司
技术研发日：2023.08.18
技术公布日：2023/10/11