基于微通道连续流技术快速制备4-溴-3-（溴甲基）-1-甲基-1H-吡唑的方法与流程

基于微通道连续流技术快速制备4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑的方法
技术领域
1.本发明属于医药中间体有机合成领域，尤其涉及一种4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑的合成方法，具体涉及一种基于微通道连续流技术快速制备4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑的方法。


背景技术：

2.4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑，cas号1383575-45-8作为苄溴类化合物，是一种重要的有机中间体，广泛的应用于医药、农药、添加剂、精细化学品、功能材料等众多领域，具有很高的附加价值。传统4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑的制备多以4-溴-1,3-二甲基-1h-吡唑为原料，以n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)为溴化试剂，加入偶氮二异丁腈(aibn)做自由基引发剂，在釜式反应器中进行溴化反应。然而，aibn的引发温度在60～80℃，并且放出氮气，小试阶段具有一定的可行性，一旦放大则极其容易喷料，危险等级骤增。此外，釜式反应通常都具有明显的放大效应，随着小试、中试到工业生产的逐级放大，反应器的换热效率呈数量级式下降，釜内也会出现更多的环流、死角等非理想流型，不但影响产品质量，还会进一步聚集危险因素。因此，在工业生产过程中，如若发生温控系统失灵、停电、搅拌桨骤停等意外，釜内极易飞温从而引发事故。
3.发明专利us2015/0322063a1(含氮杂环化合物或其盐)中采用的合成方法即为上述传统路线，将偶氮二异丁腈加入4-溴-1,3-二甲基-1h-吡唑和nbs的氯苯溶液，80℃搅拌7h，经后处理后得白色固体产物。本司也曾尝试大同该工艺的放大流程，但其缺点正如前文所述，放大至百克级的投料量，80℃下，放出大量氮气极易喷料，且最终反应液中产物4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑的含量较低，生成了大量副产物4,5-二溴-1,3-二甲基-1-甲基-1h-吡唑。
4.发明专利us2012/165331a1(二/三氮杂螺-c9-c11烷烃)以(4-溴-1-甲基-3-吡唑基)甲醇为底物，液溴做溴化试剂，引入三苯基膦(pph3)，通过appel反应将底物醇转化为溴代烃，经柱层析纯化后，产物收率达88％。但此路线有一致命的弊端，即原料价格昂贵，仅可用于实验室研发阶段，在工业化生产阶段可行性不强。同族发明专利wo2012101487a1中则以4-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-羧酸甲酯为起始原料，通过libh4将其还原为(4-溴-1-甲基-3-吡唑基)甲醇，再通过发明专利us2012/165331a1中的appel反应将醇转化为溴代烃。此路线的原料4-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-羧酸甲酯价格更是高于(4-溴-1-甲基-3-吡唑基)甲醇，故放大生产阶段不可行。


技术实现要素：

5.为了克服现有技术存在的不足，本发明提供一种基于微通道连续流技术快速制备4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑的方法，具体是通过以下技术方案实现的：
6.以4-溴-1,3-二甲基-1h-吡唑和溴化剂为原料，在微反应器中通过光催化反应生
成4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑，反应路线如下：
[0007][0008]
在一些具体实施方案中，所述溴化剂包括溴素、氢溴酸、n-溴代酰胺类试剂、二溴海因中的一种或多种。其中，n-溴代酰胺类试剂为n-丁二酰亚胺(nbs)。
[0009]
在一些具体实施方案中，配制4-溴-1,3-二甲基-1h-吡唑溶液和溴化剂溶液，所用溶剂包括乙腈、氯苯、醋酸、乙酸乙酯、卤代烷烃中的一种或多种，卤代烷烃选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳中的一种或多种。
[0010]
在一些具体实施方案中，所述4-溴-1,3-二甲基-1h-吡唑与所述溴化剂的物质的量当量比例为1:1.0～1.8，优选为1:1.1～1.5。
[0011]
在一些具体实施方案中，所述微反应器为光催化微通道反应器，其单通道和/或多通道的水力直径为100微米～8000微米，优选为1000微米～4000微米。
[0012]
在一些具体实施方案中，所述光催化微通道反应器所采用的材质为玻璃、有机玻璃、石英中的一种或多种；反应温度即微反应器内循环液(通常为循环水)的温度为20℃～70℃，优选为40℃～70℃；所述光催化反应停留时间为20min～60min，优选为30min～50min。
[0013]
在一些具体实施方案中，所述光催化条件采用的光源为led、汞灯、激光光源中的一种或多种，优选为led光源；光源依附于该微反应器的内壁内侧和/或外壁外侧，所述光源的波长选自310～830nm的白光、400～480nm的蓝光中的一种或两种。
[0014]
在一些具体实施方案中，所述光源包括第一光源和第二光源；所述第一光源依附于所述微反应器的内壁内侧，为波长400～480nm的蓝光灯带或波长310～830nm的白光灯带；所述第二光源依附于所述微反应器的外壁外侧，为波长400～480nm的蓝光灯带或波长310～830nm的白光灯带。
[0015]
采用微通道连续流系统装置进行4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑的制备生产；所述微通道连续流系统装置包括第一储罐、第二储罐、第一计量泵、第二计量泵、光催化微通道反应器、温度控制装置和产品收集罐；所述第一储罐通过所述第一计量泵连接到所述光催化微通道反应器，所述第二储罐通过所述第二计量泵连接到所述光催化微通道反应器；所述温度控制装置用于控制所述光催化微通道反应器内循环液的温度；所述光催化微通道反应器与所述产品收集罐连接；所述光催化微通道反应器的内壁内侧和外壁外侧分别设置有第一光源和第二光源；
[0016]
将所述4-溴-1,3-二甲基-1h-吡唑装入所述第一储罐中，将所述溴化剂装入所述第二储罐中，分别由所述第一计量泵和所述第二计量泵泵入所述光催化微通道反应器中进行溴化反应，在所述产品收集罐中收集4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑。取0.2ml反应液加1ml乙腈稀释后，进行色谱分析反应液中产物纯度和未消耗的原料纯度。将收集的反应液经萃取、盐洗、干燥、旋蒸等常规后处理，分析产物纯度和收率
[0017]
一种微通道连续流系统装置，其特征在于：包括第一储罐、第二储罐、第一计量泵、
第二计量泵、光催化微通道反应器、温度控制装置和产品收集罐；所述第一储罐通过所述第一计量泵连接到所述光催化微通道反应器，所述第二储罐通过所述第二计量泵连接到所述光催化微通道反应器；所述温度控制装置用于控制所述光催化微通道反应器内循环液的温度；所述光催化微通道反应器与所述产品收集罐连接；
[0018]
所述光催化微通道反应器具有内壁和外壁双层结构，且在所述双层结构的夹层内设置有螺旋环绕的微通道；在所述内壁的内侧和所述外壁的外侧分别设置有第一光源和第二光源；所述循环液通过所述光催化微通道反应器上的控温循环液进口进入所述夹层，通过所述光催化微通道反应器上的控温循环液出口流出所述夹层；反应液通过所述光催化微通道反应器上的反应管进口进入所述微通道，通过所述光催化微通道反应器上的反应管出口流出所述微通道。
[0019]
反应后得到目标产物4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑的纯度较高，所述反应路径和方法克服了吡唑环上4号位溴影响下，3号位甲基上h的高选择性溴化取代的问题。
[0020]
本发明采用微通道连续流技术，核心在于借助内部特征尺寸在微米至毫米级的微通道反应器对合成反应进行强化，相较于传统反应技术，比表面积显著增大，具有设备小型化、强化混合、强化传热传质、过程连续化、精准控制、易于放大、本质安全、降低成本等优点。与此同时，高效适配光化学合成技术，放大的比表面积有效保证了光照效率，适用于大规模生产。
[0021]
本发明的有益效果是：本发明的创新点在于通过耦合具有本质安全性的微通道连续流技术和常规光催化反应，使得放大难度极高的传统釜式光照反应，得以提高光照效率，在提升产品质量的同时，使生产效率获得了跃迁式的提高。本发明所述的微通道反应器，由于其有着比常规釜式反应器小几个数量级的尺度特征，使其具有远高于传统釜式反应器的比表面积和光照效率；此外，在以“时间”(24h不间断)换“空间”(产量)的连续化运行下，产量远高于普通釜式。故本发明使光催化反应的生产过程实现了安全可控、高效稳定的连续化操作，在短期内能够获得较高的产量，同时产物收率较高。
[0022]
以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
附图说明
[0023]
图1是4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑的合成工艺流程图。
[0024]
图2是图1中光催化微通道反应器的详细附图。
[0025]
图3是图2中光催化微通道反应器的法兰部分的详细附图。
[0026]
图中，1、第一储罐，2、第二储罐，3、第一计量泵，4、第二计量泵，5、光催化微通道反应器，6、温度控制装置(tcu)，7、产品收集罐，8、法兰固定螺栓孔，16、反应管进口，17、反应管出口，18、控温循环液进口，19、控温循环液出口。
具体实施方式
[0027]
为了使发明实现的技术手段、创造特征、达成目的和功效易于明白了解，下结合具体图示，进一步阐述本发明。但本发明不仅限于以下实施的案例。
[0028]
须知，本说明书所附图式所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭
示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容得能涵盖的范围内。
[0029]
实施例1
[0030]
本实施例是放大试验，如图1所示，反应在微通道连续流系统装置中进行，微通道连续流系统装置包括第一储罐1、第二储罐2、第一计量泵3、第二计量泵4、光催化微通道反应器5、温度控制装置6(tcu)和产品收集罐7；所述第一储罐1通过所述第一计量泵3连接到所述光催化微通道反应器5，所述第二储罐2通过所述第二计量泵4连接到所述光催化微通道反应器5；所述温度控制装置6用于控制所述光催化微通道反应器5内循环液的温度；所述光催化微通道反应器5与所述产品收集罐7连接；
[0031]
所述光催化微通道反应器5具有内壁和外壁双层结构，且在所述双层结构的夹层内设置有螺旋环绕的微通道；在所述内壁的内侧和所述外壁的外侧分别设置有第一光源和第二光源；所述循环液通过所述光催化微通道反应器5上的控温循环液进口18进入所述夹层，通过所述光催化微通道反应器5上的控温循环液出口19流出所述夹层；反应液通过所述光催化微通道反应器5上的反应管进口16进入所述微通道，通过所述光催化微通道反应器5上的反应管出口17流出所述微通道，除反应管进口16、反应管出口17、控温循环液进口18、控温循环液出口19外，同平面上还对称均匀设置有法兰固定螺栓孔8。
[0032]
将预先配制好的4-溴-1,3-二甲基-1h-吡唑的乙腈溶液装入第一储罐1中，nbs的乙腈溶液装入第二储罐2中，分别由第一计量泵3和第二计量泵4泵入光催化微通道反应器5中进行溴化反应。光催化微通道反应器5的内径为3mm，总长为400m，材质为pfa。光催化微通道反应器5的内壁内侧贴附波长为400～480nm的蓝光led灯带(180株/13w/m)，外壁外侧贴附波长为310～830nm的白光led灯带(348株/15w/m)，温度控制装置6设置反应温度为65℃，4-溴-1,3-二甲基-1h-吡唑和nbs的物质的量当量比为1:1.1，反应停留时间为40min。用产品收集罐7收集反应液，取0.2ml反应液加1ml乙腈稀释后，进行色谱分析，反应液中产物纯度为63.3％，未消耗的原料4-溴-1,3-二甲基-1h-吡唑纯度为7.2％。将收集的反应液经萃取、盐洗、干燥、旋蒸等常规后处理，得到产物纯度93％，收率68％。
[0033]
实施例2
[0034]
本实施例是小试试验，具体反应过程类似实施例1，光催化微通道反应器5的总长为10m，未进行后处理纯化过程。将光催化微通道反应器5的内壁内侧贴附灯带改为波长310～830nm的白光led灯带(348株/15w/m)，获得反应液中产物纯度为58.2％，未消耗的原料4-溴-1,3-二甲基-1h-吡唑纯度为5.4％。
[0035]
实施例3
[0036]
本实施例是小试试验，具体反应过程类似实施例1，光催化微通道反应器5的总长为10m，未进行后处理纯化过程。将光催化微通道反应器5的外壁外侧贴附灯带改为波长400～480nm的蓝光led灯带(180株/13w/m)，获得反应液中产物纯度为62.5％，未消耗的原料4-溴-1,3-二甲基-1h-吡唑纯度为2.8％。
[0037]
实施例4
[0038]
本实施例是小试试验，具体反应过程类似实施例1，光催化微通道反应器5的总长
为10m，未进行后处理纯化过程。将tcu设置反应温度改为55℃，获得反应液中产物纯度为47.6％，未消耗的原料4-溴-1,3-二甲基-1h-吡唑纯度为4.6％。
[0039]
实施例5
[0040]
本实施例是小试试验，具体反应过程类似实施例1，光催化微通道反应器5的总长为10m，未进行后处理纯化过程。将4-溴-1,3-二甲基-1h-吡唑和nbs的物质的量当量比为1:1.8，获得反应液中产物纯度为60.7％，未消耗的原料4-溴-1,3-二甲基-1h-吡唑纯度为2.5％。
[0041]
针对现有4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑合成中存在的技术性、安全性等诸多不足之处，本发明结合专利us2015/0322063a1中自由基反应机理，将aibn加热引发改进为光照引发nbs裂解，从而引发溴化反应，再与微通道连续流技术相耦合，使合成过程连续化，大幅提升光照效率，使反应过程更安全高效，并可通过微反应器数量的叠加、适当的尺寸放大，最大程度上抑制放大效应，实现工业化生产。
[0042]
本发明所采用的微通道连续流技术比传统反应器高几个数量级的比表面积和质热传递系数，应用在光催化反应上有高几个数量级的光照效率；以“时间”(24h不间断)换“空间”(产量)的连续化运行下，生产效率远高于常规釜式反应器。在14天内成功完成了80kg原料的生产任务，产物收率达68％。
[0043]
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

技术特征：
1.一种基于微通道连续流技术快速制备4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑的方法，其特征在于：以4-溴-1,3-二甲基-1h-吡唑和溴化剂为原料，在微反应器中通过光催化反应生成4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑，反应路线如下：2.根据权利要求1所述的制备4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑的方法，其特征在于：所述溴化剂包括溴素、氢溴酸、n-溴代酰胺类试剂、二溴海因中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的制备4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑的方法，其特征在于：所述n-溴代酰胺类试剂为n-丁二酰亚胺。4.根据权利要求1所述的制备4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑的方法，其特征在于：配制4-溴-1,3-二甲基-1h-吡唑溶液和溴化剂溶液，所用溶剂包括乙腈、氯苯、醋酸、乙酸乙酯、卤代烷烃中的一种或多种；所述卤代烷烃选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的制备4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑的方法，其特征在于：所述4-溴-1,3-二甲基-1h-吡唑与所述溴化剂的物质的量当量比例为1:1.0～1.8。6.根据权利要求1所述的制备4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑的方法，其特征在于：所述微反应器为光催化微通道反应器，所述光催化微通道反应器的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～8000微米；所述光催化微通道反应器采用的材质为玻璃、有机玻璃、石英中的一种或多种；反应温度即微反应器内循环液的温度为20℃～70℃；所述光催化反应停留时间为20min～60min。7.根据权利要求1所述的制备4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑的方法，其特征在于：所述光催化条件采用的光源为led、汞灯、激光光源中的一种或多种，所述光源依附于所述微反应器的内壁内侧和/或外壁外侧，所述光源的波长选自310～830nm的白光、400～480nm的蓝光中的一种或两种。8.根据权利要求7所述的制备4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑的方法，其特征在于：所述光源包括第一光源和第二光源；所述第一光源依附于所述微反应器的内壁内侧，为波长400～480nm的蓝光灯带或波长310～830nm的白光灯带；所述第二光源依附于所述微反应器的外壁外侧，为波长400～480nm的蓝光灯带或波长310～830nm的白光灯带。9.根据权利要求1所述的制备4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑的方法，其特征在于：采用微通道连续流系统装置进行4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑的制备生产；所述微通道连续流系统装置包括第一储罐、第二储罐、第一计量泵、第二计量泵、光催化微通道反应器、温度控制装置和产品收集罐；所述第一储罐通过所述第一计量泵连接到所述光催化微通道反应器，所述第二储罐通过所述第二计量泵连接到所述光催化微通道反应器；所述温度控制装置用于控制所述光催化微通道反应器内循环液的温度；所述光催化微通道反应器与所述产品收集罐连接；所述光催化微通道反应器的内壁内侧和外壁外侧分别设置有第一光源和第二光源；
将所述4-溴-1,3-二甲基-1h-吡唑装入所述第一储罐中，将所述溴化剂装入所述第二储罐中，分别由所述第一计量泵和所述第二计量泵泵入所述光催化微通道反应器中进行溴化反应，在所述产品收集罐中收集4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑。10.一种微通道连续流系统装置，其特征在于：包括第一储罐、第二储罐、第一计量泵、第二计量泵、光催化微通道反应器、温度控制装置和产品收集罐；所述第一储罐通过所述第一计量泵连接到所述光催化微通道反应器，所述第二储罐通过所述第二计量泵连接到所述光催化微通道反应器；所述温度控制装置用于控制所述光催化微通道反应器内循环液的温度；所述光催化微通道反应器与所述产品收集罐连接；所述光催化微通道反应器具有内壁和外壁双层结构，且在所述双层结构的夹层内设置有螺旋环绕的微通道；在所述内壁的内侧和所述外壁的外侧分别设置有第一光源和第二光源；所述循环液通过所述光催化微通道反应器上的控温循环液进口进入所述夹层，通过所述光催化微通道反应器上的控温循环液出口流出所述夹层；反应液通过所述光催化微通道反应器上的反应管进口进入所述微通道，通过所述光催化微通道反应器上的反应管出口流出所述微通道。

技术总结
本发明公开了一种基于微通道连续流技术快速制备4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑的方法，以4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑和溴化剂为原料，在微反应器中通过光催化反应生成4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑。本发明将常规光催化反应与具有本质安全性的微通道连续流技术相耦合，使得放大难度极高的传统釜式光照反应，在保障产品质量的前提下，生产效率获得了跃迁式的提高；使光催化反应的生产过程实现了安全可控、环保、高效的连续化操作。高效的连续化操作。高效的连续化操作。


技术研发人员：张宇超 汤海波 许磊 彭子豪 王雷 许智 郑乾刚 刘劲强 李磊
受保护的技术使用者：上海奕拓医药科技有限责任公司
技术研发日：2023.07.10
技术公布日：2023/10/15