一种具有触发式级联降解而释放硫化氢能力的聚硫代氨基甲酸酯化合物的合成及其应用

1.本发明属于化学制药领域，涉及一类触发式降解聚硫代氨基甲酸酯化合物，在水中可以被硫醇，活性氧，酶等触发降解而释放可以被碳酸酐酶水解为硫化氢的cos，尤其涉及一种触发式降解能力的聚硫代氨基甲酸酯化合物及其应用。


背景技术：

2.触发式自降解聚合物是一类新兴的大分子，这种全新的聚合物具备一种截然不同的降解特性，他们的降解特性与传统聚合物无规断链的降解特性截然不同。触发式降解聚合物被编程为在对特殊外界环境变化时，位于头部的封端单元崩解从而引发类似于多米诺骨牌状的断裂式的从头到尾的自发分解。
3.触发式自降解聚合物现在被认为是一类重要的刺激响应材料，具有广泛的应用，如信号放大、生物传感、药物递送和材料科学。醌甲酰胺的消除反应已经被证明是实现聚合物分子快速多米诺骨牌状断裂的有效工具
4.触发式自降解聚合物通常是基于4-氨基苄醇的自消去反应而搭建的，该连接体分子常被用于通过稳定的化学键将特定底物连接到目标分子。通过外部刺激去除底物，形成苯胺衍生物，苯胺衍生物经过1,6-消除快速发生自消去反应，形成氮杂醌，再经历脱羧，1，6消除再脱羧的级联式降解过程而降解并释放代谢副产物。通常讲，该过程中的代谢产物主要为低毒性的对氨基苄醇和气体二氧化碳，这二者并未被充分利用。换言之，这种连接体在结构上“牺牲”自己，以实现其指定的功能。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于解决现有技术中存在的上述问题，触发式自降解聚合物，并提出了一种具有触发式级联降解而释放硫化氢能力的聚硫代氨基甲酸酯化合物的合成及其应用，该类化合物能够响应外界刺激而降解，可以实现在级联式降解过程中释放代谢产物cos的过程，cos在生理环境中普遍存在的碳酸酐酶的作用下转换为硫化氢；具有响应外部刺激而降解，级联式降解从而实现缓释，通过碳酸酐酶介导的硫化氢释放从而降低硫化氢浓度过量累积的优势，可应用于细胞内抗氧化应激和组织消炎。另外，本发明提供的触发式自降解聚合物是基于有机小分子的分子构筑基元，化学结构高度受控，在研究气体治疗和触发式级联自降解方面具有重要意义。
6.本发明的技术方案是：
7.一种具有触发式级联降解而释放硫化氢能力的聚硫代氨基甲酸酯化合物，所述化合物具有式(ⅰ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中自组装形成的微纳结构：
[0008][0009]
上述式(ⅰ)中：x2为荧光功能基团或亲水性基团或氢原子，包括二苯乙烯、香豆素氧杂蒽、苯并恶唑、萘二甲酰亚胺、噻吩二羧酸酰胺、稠环芳烃、聚乙二醇、树枝状聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚酞胺、聚(n，n-二甲基丙烯酰胺)；
[0010]
a选自于a选自于
[0011]
x1选自于具有吸电子能力的原子和基团或氢原子；
[0012]
y1、y2、y3、y4各自独立地选自于h、卤素原子、取代或非取代的烃基、取代或非取代的环烃基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的甲氧基、取代或非取代的炔基或其中rq选自于h、卤素原子、取代或非取代的烃基、取代或非取代的环烃基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或者非取代的炔基、取代或者非取代的醛基、取代或者非取代的羧基、取代或者非取代的酰胺基、取代或者非取代的酯基、或
[0013][0014]
y1、y2、共同形成如下之一的连接其中，ra、rb、rc、各自独立地选自于h、卤素、取代或非取代的烃基、取代或非取代的羧基、取代或非取代的羟基和取代或非取代的氨基；
[0015]
上述式(ⅰ)中，当所述基团为取代的时，取代基为单取代或多取代。
[0016]
可触发式自降解的硫代氨基甲酸酯在生理环境中经由不同的组织处的不同化学环境触发而降解，从而实现不同病变处的靶向缓释硫化氢效果。针对于病理条件下发生炎症或脑部急病(阿尔兹海默症，帕金森症)可以起到减轻细胞内氧化应激的作用。这种级联式降解而释放硫化氢的全新聚合物硫化氢供体分子相较于小分子硫化氢供体有更好的硫化氢缓释能力具有明显的优势。
[0017]
进一步的，所述化合物为化合物
ⅰ‑
1、
ⅰ‑
2、
ⅰ‑
3、
ⅰ‑
4、
ⅰ‑
5、
ⅰ‑
6、
ⅰ‑
7、
ⅰ‑
8、
ⅰ‑
9、
ⅰ‑
10、
ⅰ‑
11、
ⅰ‑
12、
ⅰ‑
13、
ⅰ‑
14、
ⅰ‑
15、
ⅰ‑
16、
ⅰ‑
17、
ⅰ‑
18、
ⅰ‑
19、
ⅰ‑
20。
[0018]
本发明还提供了一种组合物，包括：
[0019]
1)治疗有效剂量的具有(ⅰ)所示结构化合物或其异构体、药学上可接受的水合物或溶剂化物，和
[0020]
2)药学上可接受的载体。
[0021]
优选地，所述药学上可接受的载体包括稀释剂、崩解剂、赋形剂、粘合剂、稳定剂或其组合。
[0022]
本发明所提供化合物在制备用于神经退行性疾病和各类组织炎症药物中的应用。
[0023]
所述神经退行性疾病包括、阿尔兹海默症、帕金森症，所述组织炎症包括心肌炎、气管炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肠炎、胃炎、十二指肠炎。
[0024]
本发明所述的具有(ⅰ)所示结构的化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中与助溶剂共组装形成的阳离子胶束结构。
[0025]
本发明还提供了所述阳离子胶束的制备方法，包括以下步骤：
[0026]
1)将具有式(ⅰ)所示结构的化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物利用有机溶剂溶解；
[0027]
所选用的有机溶剂为烷烃、烯烃、芳烃、醇、酮、醛、羧酸、酯或醚中的一种或者多种的混合；具体的，有机溶剂为二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇、异丁醇、丁二醇或聚乙二醇、丙酮、二氯甲烷或乙腈中的一种或者多种的混合；优选为二甲亚砜。
[0028]
2)将溶解得到的溶液加入含有1mm十六烷基三甲基溴化铵(ctab)的水中，得到化合物的终浓度为1nm-1m的化合物溶液；
[0029]
终浓度优选为100nm～500μm；
[0030]
3)化合物在水溶液中共组装形成阳离子胶束结构。
[0031]
上述制备方法简单、便捷，适宜规模化生产。
[0032]
本发明还提供了微纳结构的药物组合物，包括：治疗有效剂量的所述微纳结构，和药学上可接受的载体。优选的，所述药学上可接受的载体包括稀释剂、崩解剂、赋形剂、粘合剂、稳定剂或其组合。
[0033]
本发明所提供的药物组合物可以制成注射剂，注射剂包含治疗有效剂量的微纳结构和注射溶剂或附加剂或其组合；其中，注射溶剂为注射用水、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的一种、两种或两种以上的混合溶剂。优选的，所述药物组合物可以制为注射液。
[0034]
本发明的微纳结构为阳离子胶束结构，其药物组合物还包括包封在微纳结构中的活性剂，活性剂为治疗剂或诊断剂，优选为化疗剂或放疗剂，包括小分子化疗药物、靶向治疗药物、化疗药物、抗体药物等。进一步的，微纳结构还包括靶向分子，优选抗体、肽、适体或
叶酸等。
[0035]
另一方面，本发明还提供微纳结构或其药物组合物在制备抗炎治疗药物中的用途。
[0036]
本发明的有益效果：
[0037]
(1)本发明所提供的化合物，在水溶液中可以与助溶剂共同形成微纳结构，可以同时被特定的化学或物理条件触发并且发生级联式降解缓释硫化氢气体，使硫化氢更多的聚集在病变处靶向释放，同时降解的副产物是低毒性的。进而具有靶向能力好，缓释能力强，生物安全性高，在神经退行性疾病治疗和缓解炎症治疗方面具有广阔前景。
[0038]
(2)本发明引入亲水性聚合物后，整体的聚合物可以通过亲疏水相互作用组装构建微纳结构，微纳结构可在生理环境中稳定，并经由细胞胞吞被细胞摄取；
附图说明
[0039]
图1为化合物
ⅰ‑
1在不同极性溶剂中的时间相关的紫外可见光吸收光谱；
[0040]
图2为化合物
ⅰ‑
1在不同ph水溶液中中的时间相关的紫外可见光吸收光谱；
[0041]
图3为化合物
ⅰ‑
1在不同剂量同型半胱氨酸的触发下6h的紫外可见光吸收光谱；
[0042]
图4在氘代dmso中，化合物
ⅰ‑
1被同型半胱氨酸触发而记录的8天的核磁共振氢谱；
[0043]
图5在氘代dmso中，化合物
ⅰ‑
1不被触发而记录的8天的核磁共振氢谱；
[0044]
图6经亚甲蓝法测定的化合物
ⅰ‑
1经不同剂量同型半胱氨酸触发而释放硫化氢的紫外吸收光谱；
[0045]
图7经标定校准后的剂量相关的硫化氢释放图；
具体实施方式
[0046]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0047]
为了进一步理解本发明，将结合附图和实施例对本发明作进一步的说明。
[0048]
本发明提供了化合物的某些具体实例，包括下述表1中所示的化合物
ⅰ‑
1到
ⅰ‑
20：
[0049]
表1化合物
ⅰ‑
1～
ⅰ‑
50的结构式
[0050]
[0051]
[0052][0053]
上述化合物可通过以下反应通式进行合成：
[0054][0055]
实施例1化合物
ⅰ‑
1的合成
[0056]
化合物
ⅰ‑
1的合成包括以下步骤：
[0057]
1)化合物w的合成：将对氨基苄醇(2.0g，16mmol)溶于etoh(40ml)中。向烧瓶中加入二硫化碳(10ml，170mmol)，然后加入三乙胺(2.3ml，17mmol)溶液逐渐转变为黄色。一小时后，将反应冷却至0℃。在0℃下滴加boc2o(3.2g，15mmol)在10ml etoh中的溶液。随后加入dmap(40mg，0.32mmol)，并使反应混合物逐渐升温至室温，保持搅拌至反应不再有气泡冒出。随后用二氯甲烷稀释反应混合物，用水和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到黄褐色固体。粗产物通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到黄白色固体。然后使用正己烷对产物重结晶两次。
[0058]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm):7.33(m,2h),7.20(m,2h),4.67(s,2h)1.99(t,1h).
[0059]
2)化合物e的合成：对反应系统使用火焰干燥，并趁热组装置换氮气氛围保护将单体(90mg，0.55mmol)加入到反应器中。加入无水dmf(0.6ml)溶解。待反应液溶解后，反应温度设定为60℃，加入dbtl(16.5μl)。将反应物在该温度下搅拌5小时。加入化合物a(98mg，0.55mmol)。最终反应时间为21h。然后将反应冷却至室温并在乙醚中沉淀两次。最终得到黄色固体。所得化合物
ⅰ‑
1的分子量为1670g/m o l，分子量分布为1.11。
[0060]
实施例2化合物
ⅰ‑
2的合成
[0061]
1、化合物
ⅰ‑
2的合成
[0062][0063]
用化合物z-2代替实施例1中的化合物对氨基苄醇，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤1，2，制备得到化合物
ⅰ‑
2,2。将化合物
ⅰ‑
2,2溶解在三氟乙酸与二氯甲烷(1：1)的混合溶剂中，搅拌5分钟。在旋转蒸发中除去溶剂，得到化合物
ⅰ‑
2。所得的产品无需进一步提纯。所得化合物
ⅰ‑
2的分子量为1800g/m o l，分子量分布为1.10。
[0064]
实施例3化合物
ⅰ‑
3的合成
[0065]
1、化合物
ⅰ‑
3的合成
[0066][0067][0068]
用化合物z-3代替实施例2中的化合物
ⅰ‑
2，其余所需试剂、制备方法同实施例2的步骤制备得到化合物
ⅰ‑
3。所得化合物
ⅰ‑
2的分子量为1903g/m o l，分子量分布为1.12。
[0069]
实施例4化合物
ⅰ‑
4的合成
[0070]
1、化合物
ⅰ‑
4的合成
[0071][0072]
用化合物z-4代替实施例1中的化合物对氨基苄醇，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤制备得到化合物
ⅰ‑
4。所得化合物
ⅰ‑
2的分子量为2113g/m o l，分子量分布为1.11。
[0073]
实施例5化合物
ⅰ‑
5的合成
[0074]
2、化合物
ⅰ‑
5的合成
[0075][0076]
1).用化合物z-5代替实施例1中的化合物对氨基苄醇，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤1，2，制备得到化合物
ⅰ‑
5,2。
[0077]
2).通过共沸蒸馏干燥
ⅰ‑
5,2(140mg)和dbtl(2.0mg)，并将其溶解在无水thf(2ml)中，然后加入溶解在无水四氢呋喃(1ml)中的合成的树枝状聚乙二醇-nco。将反应混合物在50℃、氮气气氛下搅拌过夜，然后在旋转蒸发器上浓缩。将浓缩的混合物沉淀到过量的甲醇/乙醚混合物(1/1，v/v)中以除去未反应的mpeg22nco。将上述溶解-沉淀循环重复三次。在室温下在真空烘箱中干燥过夜后，获得化合物
ⅰ‑
5.所得化合物
ⅰ‑
5的分子量为2960g/m o l，分子量分布为1.13。
[0078]
实施例6化合物
ⅰ‑
6的合成
[0079]
2、化合物
ⅰ‑
6的合成
[0080][0081]
用化合物z-6代替实施例1中的化合物对氨基苄醇，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤1，2，制备得到化合物
ⅰ‑
6,2。随后遵循实例5中的步骤2)获得化合物
ⅰ‑
6.所得化合物
ⅰ‑
6的分子量为3162g/m o l，分子量分布为1.10。
[0082]
实施例7化合物
ⅰ‑
7的合成
[0083]
化合物
ⅰ‑
7的合成
[0084][0085][0086]
使用试剂、制备方法同实施例1的步骤1，2，制备得到化合物
ⅰ‑
7,2。随后使用聚乙二醇单甲醚-nco替代树枝状聚乙二醇-nco其余使用试剂、制备方法与实例5中的步骤2)相同。获得化合物
ⅰ‑
7.所得化合物
ⅰ‑
7的分子量为2511g/m o l，分子量分布为1.07。
[0087]
实施例8化合物
ⅰ‑
8的合成
[0088]
2、化合物
ⅰ‑
8的合成
[0089][0090]
用化合物z-8代替实施例1中的化合物对氨基苄醇，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤1，2，制备得到化合物
ⅰ‑
8,2。随后使用聚乙二醇单甲醚-nco替代树枝状聚乙二醇-nco其余使用试剂、制备方法与实例5中的步骤2)相同。获得化合物
ⅰ‑
8.所得化合物
ⅰ‑
8的分子量为2530g/m o l，分子量分布为1.12。
[0091]
实施例9化合物
ⅰ‑
9的合成
[0092]
2、化合物
ⅰ‑
9的合成
[0093][0094]
用化合物z-9代替实施例8中的化合物z-8，其余所需试剂、制备方法同实施例8的步骤相同，制备得到化合物
ⅰ‑
9。获得化合物
ⅰ‑
8.所得化合物
ⅰ‑
8的分子量为2460g/m o l，分子量分布为1.11。
[0095]
实施例10化合物
ⅰ‑
10的合成
[0096]
2、化合物
ⅰ‑
10的合成
[0097]
[0098]
用化合物z-10代替实施例1中的化合物对氨基苄醇，使用试剂、制备方法同实施例1的步骤1，2，制备得到化合物
ⅰ‑
7,2。随后使用聚乙二醇单甲醚-nco替代树枝状聚乙二醇-nco其余使用试剂、制备方法与实例5中的步骤2)相同。获得化合物
ⅰ‑
7.所得化合物
ⅰ‑
7的分子量为2421g/m o l，分子量分布为1.05。
[0099]
实施例11化合物
ⅰ‑
11的合成
[0100]
化合物
ⅰ‑
11的合成
[0101][0102]
用化合物p代替实施例1中的化合物a。使用试剂、制备方法同实施例1的步骤1，2，制备得到化合物
ⅰ‑
11。获得化合物
ⅰ‑
11.所得化合物
ⅰ‑
11的分子量为1805g/m o l，分子量分布为1.10。
[0103]
实施例12化合物
ⅰ‑
12的合成
[0104]
化合物
ⅰ‑
12的合成
[0105][0106]
用化合物p代替实施例2中的化合物a。使用试剂、制备方法同实施例2的步骤，制备得到化合物
ⅰ‑
12。获得化合物
ⅰ‑
12.所得化合物
ⅰ‑
12的分子量为2006g/m o l，分子量分布为1.20。
[0107]
实施例13化合物
ⅰ‑
13的合成
[0108]
化合物
ⅰ‑
13的合成
[0109][0110]
用化合物p代替实施例6中的化合物a。使用试剂、制备方法同实施例6的步骤，制备
得到化合物
ⅰ‑
13。获得化合物
ⅰ‑
13.所得化合物
ⅰ‑
13的分子量为2225g/m o l，分子量分布为1.15。
[0111]
实施例14化合物
ⅰ‑
14的合成
[0112]
化合物
ⅰ‑
14的合成
[0113][0114]
用化合物p代替实施例8中的化合物a，用树枝状聚乙二醇-nco替代实例8中的聚乙二醇-nco，其余所需试剂、制备方法同实施例8的步骤相同，制备得到化合物
ⅰ‑
14所得化合物
ⅰ‑
14的分子量为2260g/m o l，分子量分布为1.21。
[0115]
实施例15化合物
ⅰ‑
15的合成
[0116]
2、化合物
ⅰ‑
15的合成
[0117][0118]
用化合物p代替实施例9中的化合物a。使用试剂、制备方法同实施例9的步骤，制备得到化合物
ⅰ‑
15，2。获得化合物
ⅰ‑
14.所得化合物
ⅰ‑
14。通过共沸蒸馏干燥
ⅰ‑
15,2(140mg)和dbtl(2.0mg)，并将其溶解在无水thf(2ml)中，然后加入溶解在无水四氢呋喃(1ml)中的合成的树枝状聚乙二醇-nco。将反应混合物在50℃、氮气气氛下搅拌过夜，然后在旋转蒸发器上浓缩。将浓缩的混合物沉淀到过量的甲醇/乙醚混合物(1/1，v/v)中以除去未反应的树枝状聚乙二醇
‑‑
nco。将上述溶解-沉淀循环重复三次。在室温下在真空烘箱中干燥过夜后，获得化合物
ⅰ‑
5.所得化合物
ⅰ‑
5的分子量为2960g/m o l，分子量分布为1.13。
[0119]
的分子量为2115g/m o l，分子量分布为1.10。
[0120]
实施例16化合物
ⅰ‑
16的合成
[0121]
化合物
ⅰ‑
16的合成
[0122][0123][0124]
用化合物p代替实施例5中的化合物a。使用试剂、制备方法同实施例5的步骤，制备得到化合物
ⅰ‑
14。获得化合物
ⅰ‑
14.所得化合物
ⅰ‑
14的分子量为2115g/m o l，分子量分布为1.10。
[0125]
实施例17化合物
ⅰ‑
17的合成
[0126]
化合物
ⅰ‑
17的合成
[0127][0128]
用化合物p代替实施例7中的化合物a。使用试剂、制备方法同实施例7的步骤，制备得到化合物
ⅰ‑
17。获得化合物
ⅰ‑
17.所得化合物
ⅰ‑
17的分子量为2167g/m o l，分子量分布为1.10。
[0129]
实施例18化合物
ⅰ‑
18的合成
[0130]
2、化合物
ⅰ‑
18的合成
[0131][0132]
用聚乙二醇-nco代替实施例15中的树枝状聚乙二醇-nco。使用试剂、制备方法同实施例15的步骤，制备得到化合物
ⅰ‑
15。获得化合物
ⅰ‑
15.所得化合物
ⅰ‑
15的分子量为27547g/m o l，分子量分布为1.17。
[0133]
实施例19化合物
ⅰ‑
19的合成
[0134]
2、化合物
ⅰ‑
19的合成
[0135][0136]
用化合物p代替实施例4中的化合物a。用聚乙二醇-nco代替实施例4中的树枝状聚乙二醇-nco。使用试剂、制备方法同实施例4的步骤，制备得到化合物
ⅰ‑
19。获得化合物
ⅰ‑
19.所得化合物
ⅰ‑
19的分子量为2456g/m o l，分子量分布为1.17。
[0137]
实施例20化合物
ⅰ‑
20的合成
[0138]
2、化合物
ⅰ‑
20的合成
[0139][0140]
用化合物z-20代替实施例17中的化合物z。使用试剂、制备方法同实施例17的步骤，制备得到化合物
ⅰ‑
20。获得化合物
ⅰ‑
20.所得化合物
ⅰ‑
20的分子量为2642g/m o l，分子量分布为1.12。
[0141]
实施例3微纳结构的制备方法
[0142]
以化合物
ⅰ‑
1自组装成的微纳结构为例，将
ⅰ‑
1溶解于dmso(也可以是乙醇等有机溶剂)中配制成2mm的存储液，取10μl存储液加入到2ml含有1mm的ctab溶液中，即可制备得到阳离子胶束。
[0143]
试验例1化合物
ⅰ‑
1在不同溶剂和ph下的稳定性
[0144]
共6组样品分别取3ml加到比色皿中，加盖封好。
[0145]
1号样品是10μm的
ⅰ‑
1pbs溶液。具体配置方法为3mlpbs溶液(含1mm ctab)；加15μl
ⅰ‑
1原液(2mm，溶于dmso)；
[0146]
2号样品是10μm的
ⅰ‑
1，具体配置方法为3mlthf加15μl
ⅰ‑
1原液(2mm，溶于dmso)；
[0147]
3号样品是10μm的
ⅰ‑
1，具体配置方法为3mldmf加15μl
ⅰ‑
1原液(2mm，溶于dmso)；
[0148]
4号样品是10μm的
ⅰ‑
1，具体配置方法为3mldmso加15μl
ⅰ‑
1原液(2mm，溶于dmso)。
[0149]
5号样品是10μm的
ⅰ‑
1，具体配置方法为3ml去离子水(ph＝12，含1mm ctab)加15μl
ⅰ‑
1原液(2mm，溶于dmso)。
[0150]
6号样品是10μm的
ⅰ‑
1，具体配置方法为3ml去离子水(ph＝12，含1mm ctab)加15μl
ⅰ‑
1原液(2mm，溶于dmso)。
[0151]
将混合溶液转移到uv比色皿中。将吸收光谱记录为零时间点(t0)。然后摇动小瓶进行混合，并将其放回光谱仪中。在混合后的5小时的时间中，每隔1小时记录一次紫外吸收光谱，此为刺激响应聚合物在水溶剂中的紫外吸收数据。通过将每个时间点的吸光度(λ＝284nm)标准化为t0时间点来进行动力学分析。结果如图一，说明化合物
ⅰ‑
1有良好的稳定性。说明我们的化合物具有进一步参与改性反应的能力。在水中的良好稳定性说明我们的化合物在生理环境中递送气体时通过共价键的方式包裹气体具有不会中途泄露的优点。如图二所示，对于耐酸碱能力。化合物
ⅰ‑
1有优异的耐酸能力，在病理条件如肿瘤中酸性环境中我们的化合物能够保持良好的稳定性。因此我们的化合物具有潜在的临床应用前景。本发明的其他化合物也有类似的性质。
[0152]
试验例2经同型半胱氨酸触发降解的紫外-可见光吸收光谱
[0153]
将同型半胱氨酸(2.3mg)溶解到pbs缓冲液(1.46ml)中作为同型半胱氨酸储备溶液,ctab(29.156mg)溶解到水(4ml)中作为ctab缓冲液；将聚合物(1.2mg)溶解到dmso(500μl)中作为聚合物缓冲液。向uv比色皿(4ml容量)中的pbs溶液中加入ctab缓冲液(25μl)和聚合物缓冲液(25μl)。向反应器中加入同型半胱氨酸储备溶液(1.25μl)，然后摇动小瓶进行
混合，并将其放回光谱仪中并立马进行测试。在添加同型半胱氨酸储备溶液后的6小时后再一次记录光谱。随后重复以上操作分别对不同同型半胱氨酸的量(2.5μl，5μl，10μl，20μl，40μl，80μl)进行测试。通过零时间点和6小时时间点光谱的比较(图三)，进行相关分析。
[0154]
试验例3刺激响应聚合物经触发后的解聚分析
[0155]
在试管中，加入dmso-d6和
ⅰ‑
1和等当量的同型半胱氨酸，然后将溶液摇匀。在另一个试管中，加入dmso-d6和
ⅰ‑
1，并再次充分摇动，使聚合物完全溶解。20分钟后，在核磁共振氢谱上记录两种溶液的2h时间点。试管全部密封，并在8天内按要求的时间记录数据。结果如图四，图五所示。
[0156]
试验例4刺激响应聚合物释放硫化氢的剂量相关性
[0157]
向小瓶中加入1xpbs(1.48ml，ph7.4)、ctab(1ml，3mm，在pbs中)和碳酸酐酶(20μl，75μm)。将聚合物的dmso溶液(81μl，370μm)添加到小瓶中，向小瓶中加入所需的半胱氨酸以形成需要的浓度(6.25μm，12.5μm，25μm，50μm，100μm，200μm，400μm)，每隔一小时取反应液与mb溶液混合,半小时后使用紫外可见光吸收光谱测定吸收度(图六),依据标定曲线计算应有的硫化氢浓度(图七)。
[0158]
上述说明仅为本发明的优选实施例，并非是对本发明的限制，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改型等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种具有触发式级联降解而释放硫化氢能力的聚硫代氨基甲酸酯化合物，所述化合物具有式(ⅰ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中自组装形成的微纳结构：上述式(ⅰ)中：x2为荧光功能基团或亲水性基团或氢原子，包括二苯乙烯、香豆素氧杂蒽、苯并恶唑、萘二甲酰亚胺、噻吩二羧酸酰胺、稠环芳烃、聚乙二醇、树枝状聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚酞胺、聚(n，n-二甲基丙烯酰胺)；所述式(ⅰ)中：a选自于a选自于x1选自于具有吸电子能力的原子和基团或氢原子；y1、y2、y3、y4各自独立地选自于h、卤素原子、取代或非取代的烃基、取代或非取代的环烃基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的甲氧基、取代或非取代的炔基或其中rq选自于h、卤素原子、取代或非取代的烃基、取代或非取代的环烃基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或者非取代的炔基、取代或者非取代的醛基、取代或者非取代的羧基、取代或者非取代的酰胺基、取代或者非取代的酯基、或y1、y2、共同形成如下之一的连接其中，r
a
、r
b
、r
c
、各自独立
地选自于h、卤素、取代或非取代的烃基、取代或非取代的羧基、取代或非取代的羟基和取代或非取代的氨基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为化合物
ⅰ‑
1、
ⅰ‑
2、
ⅰ‑
3、
ⅰ‑
4、
ⅰ‑
5、
ⅰ‑
6、
ⅰ‑
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ⅰ‑
8、
ⅰ‑
9、
ⅰ‑
10、
ⅰ‑
11、
ⅰ‑
12、
ⅰ‑
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ⅰ‑
14、
ⅰ‑
15、
ⅰ‑
16、
ⅰ‑
17、
ⅰ‑
18、
ⅰ‑
19、
ⅰ‑
20。3.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～2任一项所述的化合物，和药学上可接受的载体。4.权利要求1～2任一项所述的化合物在本发明所提供化合物在制备用于神经退行性疾病和各类组织炎症药物中的应用。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述所述神经退行性疾病包括、阿尔兹海默症、帕金森症，所述组织炎症包括心肌炎、气管炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肠炎、胃炎、十二指肠炎。

技术总结
本发明属于化学制药领域，提供了具有式(Ⅰ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中与CTAB共组装形成的微纳结构。或者该类化合物的饿具备水溶性结构的二嵌段两亲性化合物可以在水中自组装为纳米尺寸的囊泡或胶束结构。该类化合物在水中能够被设定的化学或物理条件触发而降解，可以实现由设定的化学结构控制的拉链式的级联降解而释放COS气体，COS气体在生理环境中普遍存在的碳酸酐酶的水解作用下转化为具有细胞内抗氧化作用的气体硫化氢。经病变处的化学环境变化而触发释放的硫化氢气体可以起到对抗各类组织炎症的治疗效果。类组织炎症的治疗效果。类组织炎症的治疗效果。


技术研发人员：周现锋 卢迎习 王自耕
受保护的技术使用者：青岛科技大学
技术研发日：2023.07.10
技术公布日：2023/10/15