一种制备高纯度西维来司他钠的方法与流程

1.本发明属于有机化学和药物化学领域，具体涉及一种一锅法制备西维来司他钠的方法。


背景技术：

2.西维来司他钠（sivelestat sodium，商品名elaspol）化学名称： [[2-[[[4-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]苯基]磺酰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙酸钠四水合物，是由日本小野只要株式会社（ono）开发，是目前世界上首个用于治疗伴有全身性炎症反应综合征的急性肺损伤的药物。西维来司他钠于2002年4月11日在日本获得生成许可。
[0003]
西维来司他钠作为全球唯一获批适应症为肺损伤可诱发急性肺损伤（ali）和急性呼吸窘迫综合征（ards）的药物，其治疗机制正是作为 ne 竞争性抑制剂，选择性地抑制中性粒细胞释放 ne，降低肺血管的通透性、抑制上皮层粘液分泌及 il-1β、il-6、tnfα 等前炎症细胞因子的产生，从而防止出现肺部中性粒细胞浸润性炎症和肺出血，预防和改善由中性粒细胞诱发的 ali/ards。
[0004]
作为临床常见危重症，ali/ards患者，病死率多年居高，目前为止，临床上还没有明显有效的药物。西维来司他钠是治疗急性肺损伤的弹性蛋白酶抑制剂，他的上市无疑是肺部严重感染病人的福音，具有很广泛的市场前景。
[0005]
西维来司他钠能改善特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，ipf）等引起的肺损伤。本品为粉针剂，使用时将其溶解于生理盐水。通常剂量为4.8mg/kg/日（0.2mg/kg/小时），不间断地静脉滴注。用药时间为14天内。
[0006]
目前公开的西维来司他钠的制备方法较多，路径如下：专利ep3472168，以邻硝基苯甲酸酰氯化后和甘氨酸苄酯盐酸盐反应得到n-苄氧酰甲基-2-硝基苯酰胺，经过铁粉还原得到n-（2-氨基苯甲酰基）甘氨酸苄酯，加入4-特戊酰氧基苯磺酰氯经过酰氯化反应得到n-[2-[[[4-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)苯基]磺酰]氨基]苯甲酰]-(s)-甘氨酸苄酯，再通过钯碳还原氢化还原反应得到西维来司他，再与氢氧化钠反应得到西维来司他钠，其工艺路线如下：
[0007]
专利jp0904092，以对羟基苯磺酸钠为原料，与特戊酰氯反应得到对特戊酰氧基苯磺酸钠，使用氯化亚砜使其酰氯化，和邻氨基苯甲酸反应生成2-((4-(新戊酰氧基)苯基)磺酰胺基)苯甲酸，再与使用三甲基氯硅烷保护过羧基的甘氨酸反应得到西维来司他，再与氢氧化钠反应得到西维来司他钠，其工艺路线如下：
[0008]
专利jp0904092，以对羟基苯磺酸钠为原料，与特戊酰氯反应得到对特戊酰氧基苯磺酸钠，使用氯化亚砜使其酰氯化，再与使用三甲基氯硅烷保护过羧基的（2-氨基苯甲酰基）甘氨酸反应到西维来司他，再与氢氧化钠反应得到西维来司他钠，其工艺路线如下：
[0009]
目前公开的西维来司他钠的制备方法较多，但是所有方法，均需提取出中间体，后
处理步骤繁琐，不利于工业化放大生产，本发明的目的是提供一种一锅法制备西维来司他钠的方法，以解决现有技术的缺陷，同时使用到的物料都是便宜且易获取的。


技术实现要素：

[0010]
为解决上述问题，本发明公开了一种新的西维来司他钠的制备方法，大大减少了繁琐的后处理过程，使其更适合于工业化生产。
[0011]
与本发明最为接近的方法为专利ep3472168的合成工艺，但是该工艺中，每一步都进行了分离纯化，从而产生大量的废液和固废。而本发明采用“一锅法”连续流操作，省去了多步骤多溶剂而产生的废液、固废，大大节省了成本，提高了生产效率，同时也更为环保。
[0012]
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：一种西维来司他钠的制备方法，包括以下步骤：（1）以对羟基苯磺酸钠作为原料，以有机溶剂作为溶剂，在碱条件下，与特戊酰氯进行反应生成对特戊酰氧基苯磺酸钠；（2）再加入含活泼氯的试剂使其酰氯化；（3）反应结束后，水洗有机相，除去生成的无机盐，静置分层除去水相，干燥有机相，向对特戊酰氧基苯磺酰氯的有机溶液一次性加入2-氨基苯甲酰基甘氨酸苄酯，再加入缚酸剂，与2-氨基苯甲酰甘氨酸苄酯反应得到n-[2-[[[4-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)苯基]磺酰]氨基]苯甲酰]-(s)-甘氨酸苄酯；（4）再脱去苄基得到n-[2-[[[4-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)苯基]磺酰]氨基]苯甲酰]-(s)-甘氨酸，加入含钠离子的碱性试剂成盐，得到西维来司他钠粗品，最后经过重结晶得到西维来司他钠精品。
[0013]
其工艺路线如下：
[0014]
进一步地，步骤（1）中，所述有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或多种；所述碱为有机碱或无机碱，所述有机碱为三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺中的一种。无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾中的一种。
[0015]
进一步地，步骤（2）中，所述含活泼氯的试剂为草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷中的一种。所用的催化剂为n,n-二甲基甲酰胺，用量为对羟基苯磺酸钠的1～10%.进一步地，步骤（3）中，所述缚酸剂为吡啶、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺中的一种；所述含钠离子的碱性试剂为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种。
[0016]
进一步地，步骤（1）中，所述碱与对羟基苯磺酸钠摩尔比为1.0～2.0：1；所述特戊酰氯与对羟基苯磺酸钠的摩尔比为1.0～2.0:1。
[0017]
进一步地，步骤（2）中，所述含活泼氯的试剂与对羟基苯磺酸钠的摩尔比为1.5～3.0。
[0018]
进一步地，步骤（3）中，所述缚酸剂、2-氨基苯甲酰甘氨酸苄酯与对羟基苯磺酸钠的摩尔比分别为1.0～5.0： 1.0～2.0：1；所述；步骤（4）中，所述含钠离子的碱性试剂与对羟基苯磺酸钠的摩尔比为0.95～1.1：1。
[0019]
进一步地，步骤（1）中，在碱条件下，与特戊酰氯进行反应的温度为0-40℃，时间为1～4小时；步骤（2）中，酰氯化的反应温度为20℃至回流，反应时间为4～8小时。
[0020]
进一步地，步骤（3）中，缩合反应的温度为20℃至回流 ；时间为2～5小时；步骤（4）中，脱去苄基的温度为20-40℃，时间为2～8小时；加入含钠离子的碱性试剂后的反应温度为0-20℃，时间为1～2小时。
[0021]
所述的脱苄的方法为：钯碳氢化脱苄。
[0022]
进一步地，重结晶使用的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、甲醇、正庚烷中的一种或者多种。
[0023]
本发明的有益效果为：本发明中，无需多次将中间体提取出，直接使用一锅法即可制备得到西维来司他钠，且反应条件温和，处理步骤简单，适合工业化连续生产。
[0024]
本发明中，由于使用连续流一锅法制备生产，相较收率更高，且最终产品纯度可达到99.5%以上，各单杂均小于0.1%。
附图说明
[0025]
图1为本发明实施例1产物hplc色谱图；图2为本发明实施例2产物hplc色谱图。
实施方式
[0026]
下面结合附图和具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
[0027]
本发明实施例1提出的一种西维来司他钠的制备方法，包括如下步骤：将15.0g对羟基苯磺酸钠和10.1g的三乙胺，一次性加入75ml的二氯甲烷中，将体系降温至10℃以下，缓慢滴加特戊酰氯13.8g，滴加完毕，保温反应2～4小时，向体系中加入n，n-二甲基甲酰胺0.3ml，缓慢滴加氯化亚砜16.4g，滴加完毕，升温至回流，反应4～8小时，反应完毕，将体系再次降温至10℃以下，缓慢加入水75ml，搅拌0.5～1h，静置分层，舍去水
相，有机相使用无水硫酸镁干燥，向有机相中一次性加入n-（2-氨基苯甲酰基）甘氨酸苄酯18.2g，再缓慢加入吡啶6.6g，保温20～30℃反应3小时。反应时间结束，向体系中加入钯碳1.5g，使用氢气置换空气，于氢气下反应4～6小时，反应结束之后，向体系中加入四氢呋喃75ml，使体系完全溶解澄清，过滤除去钯碳，收集滤液。搅拌条件下，向滤液中加入的碳酸氢钠溶液（5.6g碳酸氢钠加入50ml水搅拌溶清即得），保温反应1～3小时。于30～40℃，真空浓缩除去有机溶剂，向剩余浓缩物中加入水100ml，于10℃以下保温打浆1小时，过滤，收集滤饼，无需干燥，滤饼使用100ml二氯甲烷和200ml正庚烷重结晶，烘干得到白色至类白色粉末状固体31.7g，收率78.6%。hplc检测结果及图谱如表1和图1所示。
[0028]
表1 色谱峰结果
实施例2
[0029]
本发明实施例2提出的一种西维来司他钠的制备方法，包括如下步骤：将20.0g对羟基苯磺酸钠和17.2g的n,n-二异丙基乙胺，一次性加入100ml的四氢呋喃中，将体系降温至10℃以下，缓慢滴加特戊酰氯18.4g，滴加完毕，保温反应2～4小时，向体系中加入n，n-二甲基甲酰胺0.4ml，缓慢滴加氯化亚砜21.9g，滴加完毕，升温至回流，反应4～8小时，反应完毕，将体系再次降温至10℃以下，缓慢加入水100ml，搅拌0.5～1h，静置分层，舍去水相，有机相使用无水硫酸镁干燥，向有机相中一次性加入n-（2-氨基苯甲酰基）甘氨酸苄酯24.3g，再缓慢加入n,n-二异丙基乙胺14.4g，保温20～30℃反应3小时。反应时间结束，向体系中加入钯碳2g，使用氢气置换空气，于氢气下反应4～6小时，反应结束之后，过滤除去钯碳，收集滤液。搅拌条件下，向滤液中加入的碳酸氢钠溶液（7.5g碳酸氢钠加入65ml水搅拌溶清即得），保温反应1～3小时。于30～40℃，真空浓缩除去有机溶剂，向剩余浓缩物中加入水135ml，于10℃以下保温打浆1小时，过滤，收集滤饼，无需干燥，滤饼使用135ml二氯甲烷和270ml正庚烷重结晶，烘干得到白色至类白色粉末状固体41.2g，收率76.5%。hplc检测结果及图谱如表2和图2所示。
[0030]
表2 色谱峰结果
实施例3
[0031]
本发明实施例3提出的一种西维来司他钠的制备方法，包括如下步骤：将20.0g对羟基苯磺酸钠和17.2g的n,n-二异丙基乙胺，一次性加入100ml的二氯
甲烷中，将体系降温至10℃以下，缓慢滴加特戊酰氯18.4g，滴加完毕，保温反应2～4小时，向体系中加入n，n-二甲基甲酰胺0.4ml，缓慢滴加草酰氯23.2g，滴加完毕，升温至回流，反应4～8小时，反应完毕，将体系再次降温至10℃以下，缓慢加入水100ml，搅拌0.5～1h，静置分层，舍去水相，有机相使用无水硫酸镁干燥，向有机相中一次性加入n-（2-氨基苯甲酰基）甘氨酸苄酯24.3g，再缓慢加入三乙胺11.2g，保温20～30℃反应3小时。反应时间结束，向体系中加入钯碳2g，使用氢气置换空气，于氢气下反应4～6小时，反应结束之后，过滤除去钯碳，收集滤液。搅拌条件下，向滤液中加入的碳酸氢钠溶液（7.5g碳酸氢钠加入65ml水搅拌溶清即得），保温反应1～3小时。于30～40℃，真空浓缩除去有机溶剂，向剩余浓缩物中加入水135ml，于10℃以下保温打浆1小时，过滤，收集滤饼，无需干燥，滤饼使用135ml二氯甲烷和270ml正庚烷重结晶，烘干得到白色至类白色粉末状固体40.6g，收率75.0%。hplc纯度：99.90%
实施例4
[0032]
按照对比例ep3472168方法制得西维来司他钠，与本发明实施例1-3的结果对比见下表
[0033]
可见，本专利方法收率远高于对比例，另外溶剂使用的种类和数量也远低于对比例，可以预见以本专利制备西维来司钠可以大大降低成本，减少环境污染。
[0034]
本发明中，采用对羟基苯磺酸钠为原料，无需多次将中间体提取出，使用一锅法直接制备出西维来司他钠，减少了后处理的过程。同时本发明易于操作，反应条件温和，适合工业化连续流生产，同时大大减少了三废的产生，符合绿色化学的理念。
[0035]
如本发明描述的结果，可以高效、高质的制备西维来司他钠，适合工业应用，符合绿色化学的理念，从而实现本发明的目的。
[0036]
需要说明的是，以上内容仅仅说明了本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

技术特征：
1.一种制备高纯度西维来司他钠的方法，其特征在于，工艺流程如下所示：；；；；；所述制备方法具体包括以下步骤：（1）以对羟基苯磺酸钠作为原料，以有机溶剂作为溶剂，在碱条件下，与特戊酰氯进行反应生成对特戊酰氧基苯磺酸钠；（2）再加入含活泼氯的试剂使其酰氯化；
（3）再加入缚酸剂，与2-氨基苯甲酰甘氨酸苄酯缩合反应得到n-[2-[[[4-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)苯基]磺酰]氨基]苯甲酰]-(s)-甘氨酸苄酯；（4）再脱去苄基得到n-[2-[[[4-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)苯基]磺酰]氨基]苯甲酰]-(s)-甘氨酸，加入含钠离子的碱性试剂成盐，得到西维来司他钠粗品，最后经过重结晶得到西维来司他钠精品。2.根据权利要求1所述的一种制备高纯度西维来司他钠的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或多种；所述碱为有机碱或无机碱，所述有机碱为三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺中的一种，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾中的一种。3.根据权利要求1所述的一种制备高纯度西维来司他钠的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述含活泼氯的试剂为草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷中的一种；步骤（2）所用的催化剂为n,n-二甲基甲酰胺，用量为对羟基苯磺酸钠的1～10%。4.根据权利要求1所述的一种制备高纯度西维来司他钠的方法，其特征在于，步骤（3）中，所述缚酸剂为吡啶、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺中的一种；所述含钠离子的碱性试剂为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种。5.根据权利要求1所述的一种制备高纯度西维来司他钠的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述碱与对羟基苯磺酸钠摩尔比为1.0～2.0：1；所述特戊酰氯与对羟基苯磺酸钠的摩尔比为1.0～2.0:1。6.根据权利要求1所述的一种制备高纯度西维来司他钠的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述含活泼氯的试剂与对羟基苯磺酸钠的摩尔比为1.5～3.0。7.根据权利要求1所述的一种制备高纯度西维来司他钠的方法，其特征在于，步骤（3）中，所述缚酸剂、2-氨基苯甲酰甘氨酸苄酯与对羟基苯磺酸钠的摩尔比分别为1.0～5.0： 1.0～2.0：1；步骤（4）中，所述含钠离子的碱性试剂与对羟基苯磺酸钠的摩尔比为0.95～1.1：1。8.根据权利要求1所述的一种制备高纯度西维来司他钠的方法，其特征在于，步骤（1）中，在碱条件下，与特戊酰氯进行反应的温度为0-40℃，时间为1～4小时；步骤（2）中，酰氯化的反应温度为20℃至回流，反应时间为4～8小时。9.根据权利要求1所述的一种制备高纯度西维来司他钠的方法，其特征在于，步骤（3）中，缩合反应的温度为20℃至回流；时间为2～5小时；步骤（4）中，脱去苄基的温度为20-40℃，时间为2～8小时；加入含钠离子的碱性试剂后的反应温度为0-20℃，时间为1～2小时。10.根据权利要求1所述的一种制备高纯度西维来司他钠的方法，其特征在于，重结晶使用的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、甲醇、正庚烷中的一种或者多种。

技术总结
本发明公开了一种西维来司他钠的制备方法，更具体的讲是一种无需多次后处理，可以“一锅法”制备西维来司他钠粗品的方法，再经过有机溶剂重结晶得到西维来司他钠精品；本发明合成方法无需将中间体多次提取出，避免了繁琐的后处理步骤，使用“一锅法”就可以制备得到西维来司他钠，且总产率可以达到75%以上，纯度在99.5%以上。99.5%以上。99.5%以上。


技术研发人员：汪宗华 应明珠 陈小琴 刘智学
受保护的技术使用者：南京福美瑞信科技有限公司
技术研发日：2023.07.07
技术公布日：2023/10/15