一种嘧啶类化合物及其合成方法及应用

1.本发明涉及化合物合成技术领域，具体是一种嘧啶类化合物及其合成方法及应用。


背景技术：

2.取代嘧啶是一类重要的杂环芳香体系，存在于许多天然产物以及疾病治疗的药物中，如voriconazole、crestor、gleevec和avitriptan等。此外，嘧啶还被用作合成许多药物的关键中间体，利用其独特的理化性质可以合成具有更广泛药理活性的新药。更具体地说，嘧啶骨架是药物发现活动中经常出现的亚结构，并且目前其在该领域中仍然很受欢迎，例如最近批准的激酶抑制剂belumosudil和经典的hmg-coa还原酶抑制剂rosuvastatin。
3.经典的嘧啶衍生物通常通过酸或碱催化的1,3-二羰基化合物或其等价物与脒缩合而获得。随后，研究发现，苯乙酮类化合物与原甲酸酯和铵盐或与1,3,5-三嗪类化合物在一定的条件下相互作用也能获得取代的嘧啶。除此之外,通过利用金属对腈的活化在合成嘧啶方面也展现了较大的优势。这类策略主要是通过将金属插入腈中进行活化，从而高效形成嘧啶。随着人们的环保意识越来越强，利用无金属腈的方法在构建具有药用价值的杂环化合物时越来越受青睐，但目前仍然是一个尚未解决的挑战。
4.近些年来，合成嘧啶的新方法也越来越多。例如，wu junliang(chem.eur.j.2021,27,17565
–
17569.)已经开发了tf2o参与的炔烃和腈之间的[2+2+2]环加成反应，构建多取代嘧啶和双环嘧啶，但是该反应温度较高高，普适性不强。所使用的tf2o对环境有一定危害。levin小组利用吡唑与双吖丙啶类化合物发生发应合成嘧啶(j.am.chem.soc.2022,144,19258
–
19264.),但获取该反应的底物不是很容易。随后，orru小组利用异腈、重氮化合物和脒在铁做催化剂的条件下合成脒(chem.eur.j.2023,29,e202203074.)，但铁配合物的制备和底物的稳定性严重影响了该反应的广泛应用。
[0005]
综上所述，现有制备嘧啶类化合物的方法存在以下弊端：需要相对难以接近的催化剂、苛刻的反应条件、有毒的过渡金属催化、产物结构较单一、操作复杂、环境污染较大、原子不经济等。


技术实现要素：

[0006]
针对上述问题，本发明提供了一种简单、环保的嘧啶类化合物合成方法，采用本发明的方法合成的嘧啶类化合物结构多样，且具有药用研究价值。
[0007]
为达此目的，本发明提供如下的技术方案：
[0008]
本发明的第一个方面，提供了一种嘧啶类化合物，所述嘧啶类化合物的结构式为：
[0009][0010]
其中，r1包括4-甲基、4-乙基、4-甲氧基、4-氟取代基、4-氯取代基、4-溴取代基；r2包括4-甲基、4-氯取代基、四氢萘环；r3包括甲氧基、乙氧基、吗啉环、哌啶环、吡啶环、二乙胺基。
[0011]
优选的，合成所述嘧啶类化合物的底物包括：2h-氮杂丙烯啶和α-异氰基乙酸酯/α-异氰基乙酰胺。
[0012]
本发明的第二个方面，提供了一种嘧啶类化合物的合成方法，包括以下步骤：
[0013]
s1、向反应容器中加入底物2h-氮杂丙烯啶、α-异氰基乙酸酯/α-异氰基乙酰胺、有机溶剂、催化剂、配体和碱进行搅拌反应；
[0014]
s2、反应结束后，加入水和有机溶剂萃取进行萃取分液，收集有机相并干燥、浓缩，最后经过分离纯化得到嘧啶类化合物。
[0015]
优选的，所述2h-氮杂丙烯啶包括：2，3-二苯基-2h-氮杂丙烯啶，2-苯基-3-对甲苯基-2h-氮杂丙烯啶，3-(4-乙基苯基)-2-苯基-2h-氮杂丙烯啶，3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-2h-氮杂丙烯啶，3-(4-氟苯基)-2-苯基-2h-氮杂丙烯啶，3-(4-氯苯基)-2-苯基-2h-氮杂丙烯啶，3-(4-溴苯基)-2-苯基-2h-氮杂丙烯啶，2-苯基-3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-[0016]
2h-氮杂丙烯啶，3-苯基-2-对甲苯基-2h-氮杂丙烯啶，2-(4-氯苯基)-3-苯基-2h-氮杂丙烯啶中的一种或多种组合。
[0017]
优选的，所述α-异氰基乙酸酯/α-异氰基乙酰胺包括：α-异氰基乙酸乙酯，α-异氰基乙酸甲酯，α-异氰基-1-(哌啶-1-基)乙烷-1-酮，α-异氰基-1-吗啉基-1-酮，α-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮中的一种或多种组合。
[0018]
优选的，所述有机溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃和乙腈中的一种或者多种组合；所述碱包括碳酸铯、三乙胺、氢氧化钾、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或者多种组合。
[0019]
优选的，所述2h-氮杂丙烯啶、α-异氰基乙酸酯/α-异氰基乙酰胺的摩尔比为(1-1.5)：1。
[0020]
优选的，2h-氮杂丙烯啶、α-异氰基乙酸酯或α-异氰基乙酰胺、碱、配体和催化剂的摩尔比为1：1：1：0.02：0.02或1.5：1：1：0.02：0.02。
[0021]
优选的，步骤s2中，萃取分液所得的有机相用饱和食盐水洗涤，水相用乙酸乙酯洗涤。
[0022]
优选的，步骤s2还包括：残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3:1)为洗脱剂洗脱。
[0023]
优选的，种嘧啶类化合物的合成方法的合成路线如下：
[0024][0025]
方法为：向反应容器中加入底物2h-氮杂丙烯啶、α-异氰基乙酸酯/α-异氰基乙酰胺、有机溶剂、催化剂、配体和碱，搅拌8小时。反应结束后，用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3:1)为洗脱剂，得到相应的4,5,6-三取代嘧啶。
[0026]
本发明的第三个方面，提供了本发明所述的嘧啶类化合物在制备药物中的应用。
[0027]
与现有技术相比，应用本发明的技术方案的有益效果及显著进步在于：
[0028]
1、本发明的方法具有较广的应用性，并且和现有技术的方法相比，是首次一步合成了4,5,6-三取代的嘧啶，并且合成路线设计新颖，操作方法简单，温和条件反应能直接得到产物；
[0029]
2、本发明的方法扩展了含氮杂环的合成路线，得到了更多结构丰富的化合物，不仅扩展了2h-氮杂丙烯啶的应用，而且对含氮杂环的合成路线有着重要的意义。
附图说明
[0030]
图1为实施例1的产物5，6-二苯基嘧啶-4-羧酸乙酯的单晶谱图；
[0031]
图2为实施例1的产物5，6-二苯基嘧啶-4-羧酸乙酯的核磁共振氢谱；
[0032]
图3为实施例1的产物5，6-二苯基嘧啶-4-羧酸乙酯的核磁共振碳谱。
具体实施方式
[0033]
以下结合具体实施例进一步说明本发明。实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，应理解在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明做各种改动和修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。
[0034]
实施例1
[0035]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.5mmol)、2-异氰基乙酸酯(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌8小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3:1)为洗脱剂，得到最终产物5，6-二苯基嘧啶-4-羧酸乙酯，产率为92％。
[0036]
如图1-3所示，上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(501mhz,cdcl3)δ9.30(s,1h),7.33(ddd,j＝13.3,8.3,6.4hz,6h),7.24(t,j＝7.5hz,2h),7.16(dd,j＝7.8,1.8hz,2h),4.15(q,j＝7.1hz,2h),1.03(t,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ165.73,165.63,158.29,157.29,136.94,134.53,130.59,129.85,129.61,129.58,128.54,128.40,128.10,62.11,14.34.hrms calcd(esi)m/z for c
19h16
n2o2[m+na]
+
327.1101.found:327.1104.
[0037]
实施例2
[0038]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.5mmol)、2-异氰基乙酸酯(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌8小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3:1)为洗脱剂，得到最终产物6-苯基-5-(对甲苯基)嘧啶-4-羧酸乙酯，产率为88％。
[0039]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(501mhz,cdcl3)δ9.27(s,1h),7.36(d,j＝7.0hz,2h),7.30(t,j＝7.5hz,1h),7.23(t,j＝7.5hz,2h),7.10(d,j＝7.7hz,2h),7.02(d,j＝7.9hz,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),2.33(s,3h),1.07(t,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ165.76,158.38,157.08,138.27,137.10,131.40,130.59,129.83,129.53,129.41,129.27,128.08,60.24,21.31,13.73.hrms calcd(esi)m/z for c
20h18
n2o2[m+na]
+
[0040]
341.1258.found:341.1260.
[0041]
实施例3
[0042]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.5mmol)、2-异氰基乙酸酯(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌8小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3:1)为洗脱剂，得到最终产物5-(4-乙基苯基)-6-苯基嘧啶-4-羧酸乙酯，产率为77％。
[0043]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(501mhz,cdcl3)δ9.26(s,1h),7.35(d,j＝7.2hz,2h),7.29(t,j＝7.6hz,1h),7.22(t,j＝7.5hz,2h),7.12(d,j＝7.7hz,2h),7.04(d,j＝8.0hz,2h),4.14(q,j＝7.1hz,2h),2.63(q,j＝7.6hz,2h),1.20(t,j＝7.7hz,3h),1.00(t,j＝7.2hz,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ165.79,165.71,158.42,157.09,144.63,137.06,131.63,130.60,129.85,129.54,129.47,128.06,62.51,29.25,16.61,13.13.hrms calcd(esi)m/z for c
21h20
n2o2[m+na]
+
355.1413.found:355.1417.
[0044]
实施例4
[0045]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.5mmol)、2-异氰基乙酸酯(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌8小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3:1)为洗脱剂，得到最终产物5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基嘧啶-4-羧酸乙酯，产率为82％。
[0046]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(501mhz,cdcl3)δ9.29(s,1h),7.38(d,j＝7.0hz,2h),7.33(d,j＝7.5hz,1h),7.29(d,j＝7.6hz,2h),7.08(d,j＝8.5hz,2h),6.86(d,j＝8.7hz,2h),4.21(q,j＝7.1hz,2h),3.82(s,3h),1.12(t,j＝7.2hz,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ165.85,159.66,158.48,157.01,150.17,144.38,137.12,130.83,129.81,129.54,128.15,126.47,114.05,62.12,55.28,13.84.hrms calcd(esi)m/z for c
20h18
n2o3[m+na]
+
357.1207.found:357.1210.
[0047]
实施例5
[0048]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.5mmol)、2-异氰基乙酸酯
(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌8小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3:1)为洗脱剂，得到最终产物5-(4-氟苯基)-6-苯基嘧啶-4-羧酸乙酯，产率为63％。
[0049]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(501mhz,cdcl3)δ9.32(s,1h),7.36
–
7.32(m,3h),7.28(d,j＝7.1hz,2h),7.17
–
7.13(m,2h),7.03(t,j＝8.7hz,2h),4.20(q,j＝7.2hz,2h),1.11(t,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ165.94,165.47,163.71,161.73,158.26,157.46,136.80,131.48,131.42,129.79,128.22,115.83,115.66,61.24,12.77.hrms calcd(esi)m/z for c
19h15
n2o2f[m+na]
+
345.1009.found:345.1010.
[0050]
实施例6
[0051]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.5mmol)、2-异氰基乙酸酯(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌8小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3:1)为洗脱剂，得到最终产物5-(4-氯苯基)-6-苯基嘧啶-4-羧酸乙酯，产率为68％。
[0052]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(501mhz,cdcl3)δ9.31(s,1h),7.36
–
7.26(m,7h),7.10(d,j＝8.4hz,2h),4.20(q,j＝7.2hz,2h),1.11(t,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ165.85,165.37,158.06,157.54,136.66,134.65,133.06,130.96,129.80,129.52,128.86,128.36,128.28,62.31,13.77.hrms calcd(esi)m/z for c
19h15
n2o2cl[m+na]
+
361.0726.found:361.0714.
[0053]
实施例7
[0054]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.5mmol)、2-异氰基乙酸酯(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌8小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3:1)为洗脱剂，得到最终产物5-(4-溴苯基)-6-苯基嘧啶-4-羧酸乙酯，产率为72％。
[0055]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(501mhz,cdcl3)δ9.31(s,1h),7.48
–
7.43(m,2h),7.33(d,j＝7.8hz,3h),7.30
–
7.26(m,2h),7.04(d,j＝8.2hz,2h),4.20(q,j＝7.1hz,2h),1.11(t,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ165.81,165.35,158.01,157.55,136.66,133.56,131.80,131.23,129.80,129.55,128.29,128.10,122.85,62.32,13.77.hrms calcd(esi)m/z for c
19h15
n2o2br[m+na]
+
405.0201.found:405.0209.
[0056]
实施例8
[0057]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.5mmol)、2-异氰基乙酸酯(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌8小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3:1)为洗脱剂，得到最终产物6-苯基-5-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)嘧啶-4-羧酸乙酯，产率为84％。
[0058]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(501mhz,cdcl3)δ9.25(s,1h),7.38(d,j＝7.0hz,2h),7.31(t,j＝7.4hz,1h),7.24(t,j＝7.5hz,2h),6.95(d,j＝7.8hz,
1h),6.85(d,j＝2.0hz,1h),6.80(dd,j＝7.8,2.0hz,1h),4.19(q,j＝7.1hz,2h),2.73(t,j＝5.9hz,2h),2.63(t,j＝5.8hz,2h),1.76(dq,j＝8.4,5.3,4.1hz,4h),1.08(t,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ165.89,165.62,158.49,156.91,137.47,137.39,137.20,131.27,130.66,129.99,129.84,129.49,129.23,128.04,126.60,62.00,29.24,29.13,23.04,23.01,13.72.hrms calcd(esi)m/z for c
23h22
n2o2[m+h]
+
359.1750.found:359.1754.
[0059]
实施例9
[0060]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.5mmol)、2-异氰基乙酸酯(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌8小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3:1)为洗脱剂，得到最终产物5-苯基-6-对甲苯基嘧啶-4-羧酸乙酯，产率为74％。
[0061]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(501mhz,cdcl3)δ9.30(s,1h),7.35(d,j＝6.8hz,3h),7.29
–
7.26(m,2h),7.20
–
7.17(m,2h),7.06(d,j＝7.8hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),2.32(s,3h),1.04(t,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ165.72,165.60,158.23,157.26,139.96,134.77,134.04,130.32,129.88,129.56,128.86,128.57,128.35,62.08,21.36,13.68.hrms calcd(esi)m/z for c
20h18
n2o2[m+na]
+
341.1250.found:341.1260.
[0062]
实施例10
[0063]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.5mmol)、2-异氰基乙酸酯(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌8小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3:1)为洗脱剂，得到最终产物6-(4-氯苯基)-5-苯基嘧啶-4-羧酸乙酯，产率为86％。
[0064]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(501mhz,cdcl3)δ9.29(s,1h),7.37
–
7.28(m,5h),7.23
–
7.19(m,2h),7.16
–
7.13(m,2h),4.14(q,j＝7.1hz,2h),1.02(t,j＝7.2hz,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ165.44,164.38,158.49,157.35,136.04,135.37,134.27,131.25,130.46,129.50,128.72,128.61,128.40,61.72,13.66.hrms calcd(esi)m/z for c
19h15
n2o2cl[m+na]
+
361.0710.found:361.0714.
[0065]
实施例11
[0066]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.5mmol)、2-异氰基乙酸酯(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌8小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3:1)为洗脱剂，得到最终产物5，6-二苯基嘧啶-4-羧酸甲酯，产率为80％。
[0067]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(501mhz,cdcl3)δ9.30(s,1h),7.36
–
7.28(m,6h),7.22(t,j＝7.6hz,2h),7.14(dd,j＝7.7,2.0hz,2h),3.69(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ165.95,165.90,157.82,157.23,136.93,134.40,130.79,129.85,129.63,129.48,128.57,128.45,128.10,52.81.hrms calcd(esi)m/z for c
18h14
n2o2[m+
na]
+
313.0948.found:313.0947.
[0068]
实施例12
[0069]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.5mmol)、2-异氰基乙酸酯(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌8小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3:1)为洗脱剂，得到最终产物6-苯基-5-对甲苯基嘧啶-4-羧酸甲酯，产率为67％。
[0070]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(501mhz,cdcl3)δ9.28(s,2h),7.36(d,j＝7.2hz,4h),7.31(d,j＝7.4hz,2h),7.24(d,j＝7.2hz,4h),7.11(d,j＝7.7hz,4h),7.02(d,j＝8.0hz,4h),3.73(s,6h),2.34(s,6h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ166.10,165.97,157.87,157.03,138.32,137.09,131.25,130.82,129.83,129.56,129.34,129.31,128.10,52.85,21.35.hrms calcd(esi)m/z for c
19h16
n2o2[m+na]
+
327.1101.found:327.1104.
[0071]
实施例13
[0072]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.5mmol)、2-异氰基乙酸酯(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌8小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3:1)为洗脱剂，得到最终产物5-(4-乙基苯基)-6-苯基嘧啶-4-羧酸甲酯，产率为53％。
[0073]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(501mhz,cdcl3)δ9.27(s,1h),7.35(d,j＝7.4hz,2h),7.31(t,j＝7.5hz,1h),7.26
–
7.21(m,2h),7.13(d,j＝7.8hz,2h),7.04(d,j＝7.8hz,2h),3.71(s,3h),2.64(q,j＝7.6hz,2h),1.22(t,j＝7.6hz,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ166.12,165.94,157.92,157.03,144.58,137.08,131.45,130.82,129.84,129.55,129.38,128.07,52.79,28.55,15.25.hrms calcd(esi)m/z for c
20h18
n2o2[m+na]
+
[0074]
341.1258.found:341.1260.
[0075]
实施例14
[0076]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.5mmol)、2-异氰基乙酸酯(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌8小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3:1)为洗脱剂，得到最终产物5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基嘧啶-4-羧酸甲酯，产率为73％。
[0077]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(501mhz,cdcl3)δ9.29(s,1h),7.38(d,j＝6.9hz,2h),7.34(d,j＝7.2hz,1h),7.29(d,j＝7.8hz,2h),7.07(d,j＝8.6hz,2h),6.86(d,j＝8.5hz,2h),3.82(s,3h),3.76(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ166.17,166.03,159.63,156.95,137.09,132.41,130.74,130.46,129.81,129.57,128.16,126.31,114.10,55.12,45.80.hrms calcd(esi)m/z for c
19h16
n2o3[m+na]
+
343.1049.found:343.1053.
[0078]
实施例15
[0079]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.5mmol)、2-异氰基乙酸酯(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌8小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3:1)为洗脱剂，得到最终产物5-(4-氟苯基)-6-苯基嘧啶-4-羧酸甲酯，产率为48％。
[0080]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(501mhz,cdcl3)δ9.32(s,1h),7.34(d,j＝7.4hz,3h),7.30
–
7.26(m,2h),7.16
–
7.11(m,2h),7.03(t,j＝8.6hz,2h),3.75(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ166.14,165.81,163.69,161.71,157.74,157.40,136.77,131.40,131.33,129.79,128.23,115.91,115.73,52.94.hrms calcd(esi)m/z for c
18h13
n2o2f[m+na]
+
331.0851.found:331.0853.
[0081]
实施例16
[0082]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.5mmol)、2-异氰基乙酸酯(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌8小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3:1)为洗脱剂，得到最终产物5-(4-氯苯基)-6-苯基嘧啶-4-羧酸甲酯，产率为53％。
[0083]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(501mhz,cdcl3)δ9.33(s,1h),7.36
–
7.27(m,7h),7.10(d,j＝8.4hz,2h),3.77(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ166.08,165.73,157.49,153.22,143.44,139.13,136.66,134.72,132.91,130.87,129.80,128.93,128.31,53.03.hrms calcd(esi)m/z for c
18h13
n2o2cl[m+na]
+
347.0564.found:347.0558.
[0084]
实施例17
[0085]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.5mmol)、2-异氰基乙酸酯(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌8小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3:1)为洗脱剂，得到最终产物5-(4-溴苯基)-6-苯基嘧啶-4-羧酸甲酯，产率为62％。
[0086]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(501mhz,cdcl3)δ9.31(s,3h),7.48
–
7.43(m,6h),7.33(d,j＝7.8hz,9h),7.30
–
7.26(m,6h),7.04(d,j＝8.2hz,6h),4.20(q,j＝7.1hz,6h),1.11(t,j＝7.1hz,9h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ166.01,165.69,157.49,136.64,133.41,132.47,131.85,131.14,129.82,129.79,128.30,122.92,53.00,22.77.hrms calcd(esi)m/z for c
18h13
n2o2br[m+na]
+
391.0057.found:391.0053.
[0087]
实施例18
[0088]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.5mmol)、2-异氰基乙酸酯(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌8小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3:1)为洗脱剂，得到最终产物6-苯基-5-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯，产率为61％。
[0089]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(501mhz,cdcl3)δ9.28(s,1h),7.37(dd,j＝29.0,7.1hz,3h),7.29(d,j＝7.7hz,3h),6.99(d,j＝7.7hz,1h),6.84(s,1h),
3.78(s,3h),2.76(d,j＝6.4hz,2h),2.64(d,j＝5.8hz,2h),1.80(s,4h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ166.24,165.86,158.12,156.83,137.53,137.45,137.31,131.08,130.85,129.95,129.82,129.51,129.27,128.04,126.47,52.67,33.28,29.22,29.14,23.00.hrms calcd(esi)m/z for c
22h20
n2o2[m+na]
+
367.1415.found:367.1417.
[0090]
实施例19
[0091]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.5mmol)、2-异氰基乙酸酯(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌8小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3:1)为洗脱剂，得到最终产物5-苯基-6-(对甲苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯，产率为58％。
[0092]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(501mhz,cdcl3)δ9.30(s,1h),7.35(d,j＝6.2hz,3h),7.28
–
7.26(m,2h),7.19
–
7.16(m,2h),7.06(d,j＝7.8hz,2h),3.72(s,3h),2.32(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ166.04,165.79,157.73,157.19,140.01,134.64,134.02,130.56,129.88,129.45,128.87,128.61,128.40,52.81,21.37.hrms calcd(esi)m/z for c
19h16
n2o2[m+na]
+
327.1101.found:327.1104.
[0093]
实施例20
[0094]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.5mmol)、2-异氰基乙酸酯(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌8小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3:1)为洗脱剂，得到最终产物6-(4-氯苯基)-5-苯基嘧啶-4-羧酸甲酯，产率为63％。
[0095]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(501mhz,cdcl3)δ9.29(s,1h),7.37
–
7.28(m,5h),7.22(d,j＝8.9hz,2h),7.16
–
7.12(m,2h),3.71(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ165.78,164.58,157.99,157.30,136.08,135.35,134.13,131.25,130.70,129.40,128.77,128.67,128.42,52.85.hrms calcd(esi)m/z for c
18h13
n2o2cl[m+na]
+
347.0552.found:347.0558.
[0096]
实施例21
[0097]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.75mmol)、2-异氰基乙酰胺(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌16小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝1:1)为洗脱剂，得到最终产物5，6-二苯基嘧啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮，产率为89％。
[0098]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.27(s,1h),7.43
–
7.40(m,2h),7.34
–
7.30(m,4h),7.29
–
7.22(m,4h),3.50(t,j＝5.6hz,2h),2.96(t,j＝5.6hz,2h),1.53
–
1.20(m,6h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ164.05,163.98,161.31,156.42,136.27,133.00,129.08,128.93,128.50,127.52,127.39,127.11,46.20,40.97,24.55,23.92,23.07.hrms calcd(esi)m/z for c
22h21
n3o[m+h]
+
344.1742.found:344.1757.
[0099]
实施例22
[0100]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.75mmol)、2-异氰基乙酰胺
(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌16小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝1:1)为洗脱剂，得到最终产物5-苯基-6-对甲苯基嘧啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮，产率为85％。
[0101]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(401mhz,cdcl3)δ9.26(s,1h),7.45
–
7.41(m,2h),7.31
–
7.25(m,3h),7.13(s,3h),3.52(t,j＝5.5hz,2h),2.98(t,j＝5.6hz,2h),2.37(s,3h),1.45(dt,j＝24.1,5.6hz,4h),1.30(qd,j＝8.2,7.0,3.8hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ165.26,165.08,162.37,157.26,143.08,138.32,137.50,130.97,129.96,129.48,129.28,128.15,47.28,42.05,25.64,25.03,24.18,21.34.hrms calcd(esi)m/z for c23h23n3o[m+h]+358.1910.found:358.1914.
[0102]
实施例23
[0103]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.75mmol)、2-异氰基乙酰胺(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌16小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝1:1)为洗脱剂，得到最终产物(6-(4-乙基苯基)-5-苯基嘧啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮，产率为42％。
[0104]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.23(s,1h),7.43
–
7.39(m,2h),7.32
–
7.29(m,1h),7.25
–
7.10(m,6h),3.49(s,2h),2.92(t,j＝5.6hz,2h),2.62(q,j＝7.6hz,2h),1.48
–
1.22(m,6h),1.19(t,j＝7.6hz,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ164.20,161.36,156.23,143.71,136.43,130.13,129.04,128.93,128.43,128.21,127.08,127.03,46.16,40.98,27.58,24.45,23.89,23.07,14.58.hrms calcd(esi)m/z for c
24h25
n3o[m+h]
+
372.2068.found:372.2070.
[0105]
实施例24
[0106]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.75mmol)、2-异氰基乙酰胺(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌16小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝1:1)为洗脱剂，得到最终产物6-(4-氟苯基)-5-苯基嘧啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮，产率为76％。
[0107]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.28(s,1h),7.42
–
7.29(m,5h),7.28
–
7.22(m,2h),7.03(ddd,j＝8.8,7.4,1.6hz,2h),3.53(t,j＝5.6hz,2h),2.98(t,j＝5.6hz,2h),1.62
–
1.33(m,6h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ164.14,163.91,161.35,156.54,136.07,130.99,130.90,128.86,128.63,127.23,114.82,114.61,46.24,40.64,25.09,24.03,23.07.hrms calcd(esi)m/z for c
22h20
n3of[m+h]
+
362.1660.found:362.1663.
[0108]
实施例25
[0109]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.75mmol)、2-异氰基乙酰胺(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌16小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝1:1)为洗脱
剂，得到最终产物6-(4-氯苯基)-5-苯基嘧啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮，产率为80％。
[0110]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.28(s,1h),7.42
–
7.33(m,3h),7.33
–
7.29(m,4h),7.21(d,j＝8.0hz,2h),3.53(t,j＝5.6hz,2h),2.98(t,j＝5.6hz,2h),1.59
–
1.23(m,6h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ164.10,163.81,161.25,156.61,135.95,133.65,131.56,130.40,128.86,128.70,127.82,127.29,46.26,41.05,24.75,24.02,23.07.hrms calcd(esi)m/z for c
22h20
n3ocl[m+h]
+
378.1360.found:378.1368.
[0111]
实施例26
[0112]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.75mmol)、2-异氰基乙酰胺(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌16小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝1:1)为洗脱剂，得到最终产物6-(4-溴苯基)-5-苯基嘧啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮，产率为70％。
[0113]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.28(s,1h),7.49
–
7.44(m,2h),7.41
–
7.34(m,3h),7.31(dd,j＝7.2,1.3hz,2h),7.20
–
7.08(m,2h),3.38
–
3.32(m,2h),3.01
–
2.95(m,2h),1.77
–
1.63(m,6h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ163.92,163.69,161.13,156.32,135.85,130.76,130.68,128.64,128.40,127.01,114.60,114.38,46.02,40.80,24.50,23.80,22.84.hrms calcd(esi)m/z for c
22h20
n3obr[m+na]
+
446.0658.found:446.0662.
[0114]
实施例27
[0115]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.75mmol)、2-异氰基乙酰胺(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌16小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝1:1)为洗脱剂，得到最终产物6-苯基-5-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)嘧啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮，产率为75％。
[0116]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.20(s,1h),7.44
–
7.39(m,2h),7.33
–
7.22(m,4h),6.98
–
6.89(m,2h),3.50(t,j＝5.7hz,2h),2.97(t,j＝5.6hz,2h),2.74
–
2.69(m,2h),2.64(d,j＝6.3hz,2h),1.75(qd,j＝5.2,3.5,2.7hz,4h),1.53
–
1.09(m,6h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ164.31,163.90,161.30,155.99,136.55,136.43,136.35,129.84,129.34,128.90,128.48,128.36,128.14,127.04,126.05,46.24,40.98,28.27,28.09,24.45,24.00,23.16,22.02.hrms calcd(esi)m/z for c
26h27
n3o[m+h]
+
[0117]
398.2218.found:398.2226.
[0118]
实施例28
[0119]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.75mmol)、2-异氰基乙酰胺(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌16小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝1:1)为洗脱剂，得到最终产物6-苯基-5-对甲苯基嘧啶-4-基)1-哌啶甲酮，产率为69％。
[0120]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(401mhz,cdcl3)δ9.22(s,1h),7.41
–
7.37(m,2h),7.28
–
7.21(m,3h),7.10(s,3h),3.49(t,j＝5.5hz,2h),2.94(t,j＝5.6hz,2h),2.33(s,3h),1.41(dt,j＝24.1,5.6hz,4h),1.26(qd,j＝8.2,7.0,3.8hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ165.24,165.06,162.35,157.24,143.07,138.30,137.48,130.95,129.94,129.46,129.26,128.13,47.26,42.03,25.62,25.01,24.16,21.32.hrms calcd(esi)m/z for c
23h23
n3o[m+h]
+
358.1910.found:358.1914.
[0121]
实施例29
[0122]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.75mmol)、2-异氰基乙酰胺(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌16小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝1:1)为洗脱剂，得到最终产物5-(4-氯苯基)-6-苯基嘧啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮，产率为82％。
[0123]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.24(s,1h),7.34(td,j＝5.6,4.9,2.2hz,5h),7.26(d,j＝1.8hz,2h),7.22(d,j＝8.5hz,2h),3.48(t,j＝5.4hz,2h),2.93(t,j＝5.5hz,2h),1.49
–
1.33(m,6h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ163.87,162.64,161.53,156.47,134.91,132.72,130.32,129.00,127.73,127.62,127.43,46.22,41.01,28.68,24.57,23.93,23.06.hrms calcd(esi)m/z for c
22h20
n3ocl[m+h]
+
378.1359.found:378.1368.
[0124]
实施例30
[0125]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.75mmol)、2-异氰基乙酰胺(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌16小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝1:1)为洗脱剂，得到最终产物5，6-二苯基嘧啶-4-基)
[0126]
(吗啉基)甲酮，产率为84％。
[0127]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.30(s,1h),7.44
–
7.40(m,2h),7.38
–
7.33(m,4h),7.30(q,j＝1.3hz,1h),7.29
–
7.24(m,3h),3.58(dd,j＝5.6,4.1hz,2h),3.46(t,j＝4.8hz,2h),3.14(dd,j＝5.9,3.7hz,2h),3.04
–
2.99(m,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ164.28,164.18,160.31,156.55,136.00,132.85,128.95,128.70,128.34,127.75,127.69,127.18,65.21,65.10,45.39,40.43.hrms calcd(esi)m/z for c
21h19
n3o2[m+h]
+
346.1545.found:346.1550.
[0128]
实施例31
[0129]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.75mmol)、2-异氰基乙酰胺(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌16小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝1:1)为洗脱剂，得到最终产物5，6-二苯基嘧啶-4-基)吡咯烷-1-甲酮，产率为82％。
[0130]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.29(s,1h),7.43
–
7.39(m,2h),7.34
–
7.30(m,4h),7.29
–
7.23(m,4h),3.40(t,j＝6.9hz,2h),3.04(t,j
＝6.6hz,2h),1.76
–
1.69(m,2h),1.69
–
1.62(m,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ164.32,163.98,161.50,156.44,136.21,132.99,128.89,128.80,128.53,127.50,127.39,127.11,45.96,44.10,24.59,23.02.hrms calcd(esi)m/z for c
21h19
n3o[m+h]
+
330.1600.found:330.1601.
[0131]
实施例32
[0132]
在5ml圆底烧瓶中，在室温下，将氮杂丙烯啶(0.75mmol)、2-异氰基乙酰胺(0.5mmol)、dbu(0.5mmol)、cucn(0.05mmol)和1,10-phen(0.05mmol)在mecn(2ml)中搅拌16小时。反应结束后,用h2o猝灭有机相，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝1:1)为洗脱剂，得到最终产物n，n-二乙基-5，6-二苯基嘧啶-4-甲酰胺，产率为78％。
[0133]
上述产物的核磁共振及高分辨谱图数据为：1h nmr(501mhz,cdcl3)δ9.20(s,1h),7.34(d,j＝7.5hz,2h),7.21(dt,j＝25.4,7.0hz,8h),3.29(d,j＝7.9hz,2h),2.85(q,j＝7.1hz,2h),0.91(t,j＝7.1hz,3h),0.77(t,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ166.10,164.89,162.51,157.41,137.25,133.98,130.05,129.93,129.51,129.26,128.46,128.35,128.10,42.33,38.27,13.47,11.88.hrms calcd(esi)m/z for c
21h21
n3o[m+h]
+
332.1755.found:332.1757.
[0134]
实施例33
[0135]
将实施例1制备的5，6-二苯基嘧啶-4-羧酸乙酯，实施例2制备的6-苯基-5-(对甲苯基)嘧啶-4-羧酸乙酯，实施例3制备的5-(4-乙基苯基)-6-苯基嘧啶-4-羧酸乙酯，实施例4制备的5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基嘧啶-4-羧酸乙酯，实施例5制备的5-(4-氟苯基)-6-苯基嘧啶-4-羧酸乙酯，实施例6制备的5-(4-氯苯基)-6-苯基嘧啶-4-羧酸乙酯，实施例7制备的5-(4-溴苯基)-6-苯基嘧啶-4-羧酸乙酯，实施例8制备的6-苯基-5-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)嘧啶-4-羧酸乙酯，实施例9制备的5-苯基-6-对甲苯基嘧啶-4-羧酸乙酯，实施例10制备的6-(4-氯苯基)-5-苯基嘧啶-4-羧酸乙酯，实施例11制备的5，6-二苯基嘧啶-4-羧酸甲酯，实施例12制备的6-苯基-5-对甲苯基嘧啶-4-羧酸甲酯，实施例13制备的5-(4-乙基苯基)-6-苯基嘧啶-4-羧酸甲酯，实施例14制备的5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基嘧啶-4-羧酸甲酯，实施例15制备的5-(4-氟苯基)-6-苯基嘧啶-4-羧酸甲酯，实施例16制备的5-(4-氯苯基)-6-苯基嘧啶-4-羧酸甲酯，实施例17制备的5-(4-溴苯基)-6-苯基嘧啶-4-羧酸甲酯，实施例18制备的6-苯基-5-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯，实施例19制备的5-苯基-6-(对甲苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯，实施例20制备的6-(4-氯苯基)-5-苯基嘧啶-4-羧酸甲酯，实施例21制备的5，6-二苯基嘧啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮，实施例22制备的5-苯基-6-对甲苯基嘧啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮，实施例23制备的(6-(4-乙基苯基)-5-苯基嘧啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮，实施例24制备的6-(4-氟苯基)-5-苯基嘧啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮，实施例25制备的6-(4-氯苯基)-5-苯基嘧啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮，实施例26制备的6-(4-溴苯基)-5-苯基嘧啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮，实施例27制备的6-苯基-5-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)嘧啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮，实施例28制备的6-苯基-5-对甲苯基嘧啶-4-基)1-哌啶甲酮，实施例29制备的5-(4-氯苯基)-6-苯基嘧啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮，实施例30制备的5，6-二苯基嘧啶-4-基)(吗啉基)甲酮，实施例31制备的5，6-二苯基嘧啶-4-基)吡咯烷-1-甲酮，实施例32制备的n，n-二乙基-5，6-二苯基嘧啶-4-甲酰胺，进行急性经口毒性试
验。一次或24h内多次经口给予试验动物受视物后，动物在短期内出现健康损害效应，结果显示，动物健康无损害。可能是因为，本发明提供的合成方法没有有毒金属的参与。上述实验证明了，实施例1-32制备的化合物属于具有药用价值的杂环化合物。
[0136]
实施例34
[0137]
现有技术已经公开了5，6-二苯基嘧啶衍生物(wo 92/01675)具有白三烯b4拮抗作用。本实施例采用将实施例1制备的5，6-二苯基嘧啶-4-羧酸乙酯、实施例11制备的5，6-二苯基嘧啶-4-羧酸甲酯、实施例21制备的5，6-二苯基嘧啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮、实施例30制备的5，6-二苯基嘧啶-4-基)(吗啉基)甲酮，实施例31制备的5，6-二苯基嘧啶-4-基)吡咯烷-1-甲酮，实施例32制备的n，n-二乙基-5，6-二苯基嘧啶-4-甲酰胺，采用现有技术相同的方法进行白三烯b4拮抗作用研究，结果发现，实施例1制备的5，6-二苯基嘧啶-4-羧酸乙酯、实施例11制备的5，6-二苯基嘧啶-4-羧酸甲酯、实施例21制备的5，6-二苯基嘧啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮、实施例30制备的5，6-二苯基嘧啶-4-基)(吗啉基)甲酮，实施例31制备的5，6-二苯基嘧啶-4-基)吡咯烷-1-甲酮，实施例32制备的n，n-二乙基-5，6-二苯基嘧啶-4-甲酰胺也具有白三烯b4拮抗作用，这与现有技术的结论相同。
[0138]
申请人声明，在上述说明书的描述过程中：
[0139]
术语“本实施例”、“本发明实施例”、“如
……
所示”、“进一步的”、“进一步改进的技术分方案”等的描述，意指该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中；在本说明书中，对上述术语的示意性表述不是必须针对相同的实施例或示例，而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点等可以在任意一个或者多个实施例或示例中以合适的方式结合或组合；此外，在不产生矛盾的前提下，本领域的普通技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合或组合。
[0140]
最后应说明的是：
[0141]
以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非是对其的限制；
[0142]
尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换，而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，本领域技术人员根据本说明书内容所做出的非本质改进和调整或者替换，均属本发明所要求保护的范围。

技术特征：
1.一种嘧啶类化合物，其特征在于，所述嘧啶类化合物的结构式为：其中，r1包括4-甲基、4-乙基、4-甲氧基、4-氟取代基、4-氯取代基、4-溴取代基；r2包括4-甲基、4-氯取代基、四氢萘环；r3包括甲氧基、乙氧基、吗啉环、哌啶环、吡啶环、二乙胺基。2.如权利要求1所述的一种嘧啶类化合物，其特征在于，合成所述嘧啶类化合物的底物包括：2h-氮杂丙烯啶和α-异氰基乙酸酯/α-异氰基乙酰胺。3.一种嘧啶类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：s1、向反应容器中加入底物2h-氮杂丙烯啶、α-异氰基乙酸酯/α-异氰基乙酰胺、有机溶剂、催化剂、配体和碱进行搅拌反应；s2、反应结束后，加入水和有机溶剂萃取进行萃取分液，收集有机相并干燥、浓缩，最后经过分离纯化得到嘧啶类化合物。4.如权利要求3所述的一种嘧啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述2h-氮杂丙烯啶包括：2，3-二苯基-2h-氮杂丙烯啶，2-苯基-3-对甲苯基-2h-氮杂丙烯啶，3-(4-乙基苯基)-2-苯基-2h-氮杂丙烯啶，3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-2h-氮杂丙烯啶，3-(4-氟苯基)-2-苯基-2h-氮杂丙烯啶，3-(4-氯苯基)-2-苯基-2h-氮杂丙烯啶，3-(4-溴苯基)-2-苯基-2h-氮杂丙烯啶，2-苯基-3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2h-氮杂丙烯啶，3-苯基-2-对甲苯基-2h-氮杂丙烯啶，2-(4-氯苯基)-3-苯基-2h-氮杂丙烯啶中的一种或多种组合。5.如权利要求3所述的一种嘧啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述α-异氰基乙酸酯/α-异氰基乙酰胺包括：α-异氰基乙酸乙酯，α-异氰基乙酸甲酯，α-异氰基-1-(哌啶-1-基)乙烷-1-酮，α-异氰基-1-吗啉基-1-酮，α-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮中的一种或多种组合。6.如权利要求4所述的一种嘧啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃和乙腈中的一种或者多种组合；所述碱包括碳酸铯、三乙胺、氢氧化钾、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或者多种组合。7.如权利要求4所述的一种嘧啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述2h-氮杂丙烯啶、α-异氰基乙酸酯/α-异氰基乙酰胺的摩尔比为(1-1.5)：1。8.如权利要求4所述的一种嘧啶类化合物的合成方法，其特征在于，步骤s2中，萃取分液所得的有机相用饱和食盐水洗涤，水相用乙酸乙酯洗涤。9.如权利要求4所述的一种嘧啶类化合物的合成方法，其特征在于，步骤s2还包括：残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3:1)为洗脱剂洗脱。10.权利要求1-2任一项所述的嘧啶类化合物，或权利要求3-9任意一项所述的嘧啶类
化合物的合成方法制备的嘧啶类化合物在制备药物中的应用。

技术总结
本发明公开了一种嘧啶类化合物及其合成方法及应用，方法包括以下步骤：S1、向反应容器中加入底物2H-氮杂丙烯啶、α-异氰基乙酸酯/α-异氰基乙酰胺、有机溶剂、催化剂、配体和碱进行搅拌反应；S2、反应结束后，加入水和有机溶剂萃取进行萃取分液，收集有机相并干燥、浓缩，最后经过分离纯化得到嘧啶类化合物；本发明提供了一种简单、环保的嘧啶类化合物合成方法，采用本发明的方法合成的嘧啶类化合物结构多样，且具有药用研究价值。且具有药用研究价值。且具有药用研究价值。


技术研发人员：易维银 李静平 张皓翔 王坤鹏 陈妍 李梦凡
受保护的技术使用者：上海应用技术大学
技术研发日：2023.06.16
技术公布日：2023/10/15