一种吲哚酰基磺酰胺类化合物及其制备方法与应用

1.本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域。具体而言，本发明涉及一种吲哚酰基磺酰胺类化合物及其制备方法或含有它们的药物组合，以及其在医药上的用途。


背景技术：

2.高尿酸血症(hua)是指正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平》420μmol/l。痛风是指血尿酸浓度超过6.8mg/dl，由单钠尿酸盐(msu)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病。痛风与高尿酸血症都与人体内的尿酸水平有关。正常成年人每日约产生尿酸750mg，其中1/3经肠道分解代谢，2/3经肾脏排泄，从而维持体内尿酸水平的稳定。目前治疗痛风的药物主要有两类：一类是抑制尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂，另一类是促进尿酸排泄的urat1抑制剂。尿酸转运蛋白1(urat1)位于人肾近端小管上皮细胞的刷状缘上，主要介导尿酸在肾脏的重吸收，其基因突变所导致的urat1活性增加或基因表达增加是高尿酸血症的重要发病机制之一。lesinurad是一种用于治疗高尿酸血症和痛风的urat1抑制剂，其治疗剂量大且具有严重的毒副作用。因此，对其进行进一步地结构修饰，有望获得具有更优活性及安全性且具有自主知识产权的新型降尿酸药物。


技术实现要素：

3.针对现有技术的不足，本发明提供了一种吲哚酰基磺酰胺类化合物的制备方法，本发明还提供了上述化合物作为降尿酸药物的活性筛选结果及其应用。
4.本发明的技术方案如下：
5.一、吲哚酰基磺酰胺类化合物
6.本发明的吲哚酰基磺酰胺类化合物，或其药学上可接受的盐，具有如下通式i所示的结构：
[0007][0008]
其中，r1为环丙基或溴；r2选自c1-c5的烷基或环烷基，苯基或取代苯基，芳杂环或取代芳杂环；所述芳杂环选自萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或嘧啶基，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、硝基、羟基、氰基、三氟甲基、c1-c5的烷基或环烷基。
[0009]
根据本发明优选的，吲哚酰基磺酰胺类化合物是下列之一：
[0010]
表1.化合物1-47的结构式
[0011]
[0012][0013]
二、吲哚酰基磺酰胺类化合物的制备方法
[0014]
本发明吲哚酰基磺酰胺类化合物的制备方法为如下方法之一：
[0015]
(1)化合物1～24的合成：
[0016]
首先以1-溴-4-甲基萘为起始原料，在过氧化二苯甲酰的催化作用下，在正己烷中与n-溴代琥珀酰亚胺发生反应，生成zs-a即1-溴-4-(溴甲基)萘；在乙腈中，中间体zs-a在碳酸铯的催化作用下与1h-吲哚-2-甲酸甲酯反应生成中间体zs-b即1-(4-溴萘-1-基)甲基-1h-吲哚-2-甲酸甲酯；中间体zs-b在四氢呋喃和甲醇的混合溶液中用氢氧化锂水解得到化合物zs-c即1-(4-溴萘-1-基)甲基-1h-吲哚-2-甲酸；zs-c在4-二甲氨基吡啶(dmap)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci)的作用下与不同类型的磺酰胺缩合得到目标产物1～24。
[0017]
路线一：
[0018][0019]
试剂及条件:(i)n-溴代琥珀酰亚胺，过氧化二苯甲酰，正己烷，70℃；(ii)1h-吲哚-2-甲酸甲酯，碳酸铯，乙腈，70℃；(iii)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温；(iv)磺酰胺，dmap，edci，二氯甲烷，0℃～室温；
[0020]
其中r2同上述通式i，化合物1～24结构如表1中1～24所示；
[0021]
(2)化合物25～47的合成
[0022]
化合物zs-b即1-(4-溴萘-1-基)甲基-1h-吲哚-2-甲酸甲酯的合成与上述化合物1～24的合成一致，只是zs-b在三环己基膦、磷酸钾、醋酸钯的作用下与环丙基硼酸在甲苯中反应生成中间体sz-b即1-(4-环丙基-1-基)甲基-1h-吲哚-2-甲酸甲酯；中间体sz-b在四氢
呋喃和甲醇的混合溶液中用氢氧化锂水解得到sz-c即1-(4-环丙基-1-基)甲基-1h-吲哚-2-甲酸；sz-c在dmap和edci的催化下与不同类型的磺酰胺缩合得到目标产物25～47；
[0023]
路线二：
[0024][0025]
试剂及条件：(i)n-溴代琥珀酰亚胺，过氧化二苯甲酰，正己烷，70℃；(ii)1h-吲哚-2-甲酸甲酯，碳酸铯，乙腈，70℃；(iii)三环己基膦，环丙基硼酸，醋酸钯，磷酸钾，甲苯，100℃，氮气；(iv)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温；(v)磺酰胺，dmap，edci，二氯甲烷，0℃～室温；
[0026]
其中r2同上述通式i，化合物25～47结构如表1中25～47所示；
[0027]
本发明所述的室温是指20～30℃。
[0028]
三、吲哚酰基磺酰胺类化合物的应用
[0029]
本发明公开了吲哚酰基磺酰胺类化合物降血尿酸活性筛选结果及其用于制备降尿酸药物的首次应用。通过实验证明本发明中吲哚酰基磺酰胺类化合物物可作为降血尿酸药物应用。具体地说，可作为降血尿酸化合物用于制备降尿酸药物。本发明还提供上述化合物在制备降尿酸药物中的应用。
[0030]
目标化合物的降尿酸活性：
[0031]
按照上述方法合成47个化合物(化合物的结构式见表1)，并对其进行了降尿酸活性筛选，它们的降尿酸活性数据列于表2和表3中，以lesinurad为阳性药物。
[0032]
由表2和表3可以看出，有39个化合物呈现出显著的降尿酸活性，降尿酸活性强于阳性药物lesinurad或与之相当，其中代表化合物1、9、12、15、24、25、27、29、34、35、44、45、47在动物体内活性测试中，血尿酸下降率均超过70％，显示出优异的降尿酸活性，可作为降尿酸候选药物。
[0033]
因此，本发明中吲哚酰基磺酰胺类化合物是一类结构新颖的具有降血尿酸活性的化合物，可作为降尿酸的候选药物加以利用，用于制备降尿酸的药物。
[0034]
一种降尿酸药物组合物，包括本发明的吲哚酰基磺酰胺类化合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
具体实施方式
[0035]
通过下述实例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容，在下列实例中，所有目标化合物的编号与表1相同。
[0036]
化合物1～24的合成路线：
[0037]
[0038]
试剂及条件:(i)n-溴代琥珀酰亚胺，过氧化二苯甲酰，正己烷，70℃；(ii)1h-吲哚-2-甲酸甲酯，碳酸铯，乙腈，70℃；(iii)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温；(iv)磺酰胺，dmap，edci，二氯甲烷，0℃～室温；
[0039]
化合物zs-a的制备
[0040]
将n-溴代琥珀酰亚胺(4.00g,33.93mmol)、过氧化二苯甲酰(0.16g,0.68mmol)混合置于250ml圆底烧瓶中，加入100ml正己烷，然后将原料1-溴-4-甲基萘(5.00g,22.62mmol)滴加到烧瓶中，加热到70℃反应12h；tlc监测反应完全，停止加热，等反应液冷却至室温后，过滤收集滤饼。将滤饼置于250ml烧杯中，往烧杯中加入150ml饱和nahco3水溶液，搅拌10min后过滤，收集滤饼，重复上述操作两次，最后一次用清水洗，再次过滤。收集滤饼，将滤饼置于100ml烧瓶中，加入50ml正己烷加热至回流，加热1h后停止加热，冷却至室温后过滤，真空干燥得淡黄色粉末，收率49.3％，熔点：102～104℃。esi-ms:m/z 301.24[m+2+h]
+
,303.53[m+4+h]
+
,c
11
h8br2[297.90].
[0041]
化合物zs-b的制备
[0042]
将1-溴-4-(溴甲基)萘(3.00g,10.00mmol)加入到250ml圆底烧瓶中，再加入约50ml乙腈使其溶解，将碳酸铯(6.54g,20.00mmol)加入到烧瓶中，接着将1h-吲哚-2-甲酸甲酯(2.10g,12.00mmol)溶于50ml乙腈中缓慢滴加至烧瓶中。加热至70℃，搅拌过程中不断有固体析出，12h后tlc监测，待反应结束后过滤，收集滤饼。将滤饼置于250ml烧杯中，往烧杯中加入150ml水，搅拌10min后过滤，收集滤饼，重复上述操作两次。最后将滤饼置于100ml烧瓶中，加入50ml乙醇加热至80℃，搅拌1h后，停止加热，冷却至室温后过滤，将滤饼真空干燥后得白色固体，收率87.0％，熔点：153～155℃。esi-ms:m/z 393.90[m+h]
+
,396.12[m+2+h]
+
,c
21h16
brno2[393.04].
[0043]
化合物zs-c的制备
[0044]
将zs-b(2.00g,5.08mmol)置于100ml烧瓶中，加入20ml四氢呋喃和20ml甲醇使其完全溶解，称取氢氧化锂(1.22g,50.80mmol)溶解于水中，缓慢滴加至烧瓶中，搅拌4h后tlc检测反应完全。向其中加入10ml水，将混合液中的四氢呋喃和甲醇减压旋蒸出去，向剩余水溶液中缓慢滴加1mol/l hcl，滴加过程中有固体析出，当溶液ph为2-3时，固体不再增多。过滤，将滤饼真空干燥得白色固体，收率76.9％，熔点：175～177℃。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.96(s,1h),8.42
–
8.33(m,1h),8.27
–
8.18(m,1h),7.79(d,j＝7.8hz,3h),7.66
–
7.60(m,1h),7.45(s,1h),7.42(d,j＝8.5hz,1h),7.26(t,j＝7.7hz,1h),7.17(t,j＝7.5hz,1h),6.37(s,2h),5.96(d,j＝7.7hz,1h).esi-ms:m/z 378.10[m-h]-,380.11[m+2-h]-,c
20h14
brno2[379.02].
[0045]
实施例1.化合物1的制备
[0046][0047]
将zs-c(0.10g,0.26mmol)置于25ml烧瓶中，加入10ml二氯甲烷溶清后加入dmap(48mg,0.39mmol)和edci(75mg,0.39mmol)，冰浴下搅拌15min后加入苯磺酰胺(49mg,
0.32mmol)，移除冰浴，室温下搅拌12h后tlc检测。反应完全后，加入10ml二氯甲烷，先后用饱和nahco3、1mol/l稀盐酸、饱和nacl溶液洗涤(20ml
×
2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚：冰醋酸＝1:10:2％)得到产物白色固体，收率74.8％，熔点：243～245℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.61(s,1h),8.22(dd,j＝14.5,8.0hz,2h),7.88
–
7.70(m,6h),7.61
–
7.52(m,2h),7.47(t,j＝7.8hz,2h),7.41(d,j＝8.4hz,1h),7.28(t,j＝7.1hz,1h),7.18(t,j＝7.5hz,1h),6.15(s,2h),5.88(d,j＝7.8hz,1h).esi-ms:m/z 517.39[m-h]-,519.31[m+2-h]-,c
26h19
brn2o3s[518.03].
[0048]
实施例2.化合物2的制备
[0049][0050]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.26mmol)与对溴苯磺酰胺(75mg,0.32mmol)反应，白色固体，收率71.0％，熔点：245-247℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.61(s,1h),8.29
–
8.19(m,2h),7.80(t,j＝8.0hz,2h),7.76(d,j＝8.4hz,2h),7.72(s,2h),7.68(d,j＝8.5hz,2h),7.57(d,j＝7.8hz,1h),7.44(d,j＝8.5hz,1h),7.29(t,j＝7.7hz,1h),7.19(t,j＝7.5hz,1h),6.16(s,2h),5.88(d,j＝7.7hz,1h).esi-ms:m/z 597.30[m+2-h]-,595.37[m-h]-,599.19[m+4-h]-,c
26h18
br2n2o3s[595.94].
[0051]
实施例3.化合物3的制备
[0052][0053]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.26mmol)与对甲苯磺酰胺(55mg,0.32mmol)反应，白色固体，收率61.8％，熔点：250-252℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.51(s,1h),8.25(d,j＝7.6hz,1h),8.21(d,j＝6.7hz,1h),7.81(d,j＝7.9hz,1h),7.74
–
7.67(m,4h),7.55(d,j＝7.8hz,1h),7.42(d,j＝8.5hz,1h),7.37(d,j＝8.0hz,1h),7.28(s,1h),7.24(d,j＝8.3hz,2h),7.18(t,j＝7.5hz,1h),6.16(s,2h),5.86(d,j＝7.7hz,1h),2.30(s,3h).esi-ms:m/z 531.31[m-h]-,533.30[m+2-h]-,c
27h21
brn2o3s[532.05].
[0054]
实施例4.化合物4的制备
[0055][0056]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.26mmol)与4-氯苯磺酰胺(61mg,
0.32mmol)反应，白色固体，收率74.4％，熔点：252-254℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.74(s,1h),8.23(dd,j＝13.5,8.1hz,2h),7.81(d,j＝8.6hz,4h),7.74(d,j＝10.3hz,2h),7.56(d,j＝7.8hz,1h),7.54
–
7.48(m,2h),7.43(d,j＝8.5hz,1h),7.29(t,j＝7.7hz,1h),7.19(t,j＝7.4hz,1h),6.16(s,2h),5.88(d,j＝7.7hz,1h).esi-ms:m/z 551.48[m-h]-,553.33[m+2-h]-,c
26h18
brcln2o3s[551.99].
[0057]
实施例5.化合物5的制备
[0058][0059]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.26mmol)与4-氟苯磺酰胺(56mg,0.32mmol)反应，白色固体，收率72.3％，熔点：219-221℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.75(s,1h),8.25(d,j＝8.1hz,1h),8.20(d,j＝8.2hz,1h),7.88(dd,j＝8.9,4.9hz,2h),7.81(d,j＝8.3hz,1h),7.77(d,j＝8.9hz,1h),7.72(s,1h),7.55(d,j＝7.8hz,1h),7.42(t,j＝9.6hz,2h),7.28(q,j＝8.8,7.7hz,3h),7.19(t,j＝7.5hz,1h),6.16(s,2h),5.86(d,j＝7.8hz,1h).esi-ms:m/z 535.58[m-h]-,537.38[m-h]-,c
26h18
brfn2o3s[536.02].
[0060]
实施例6.化合物6的制备
[0061][0062]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.26mmol)与对硝基苯磺酰胺(65mg,0.32mmol)反应，淡黄色固体，收率77.4％，熔点：251-253℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.20(dd,j＝9.0,2.4hz,3h),8.16
–
8.12(m,1h),8.02(s,1h),8.00(s,1h),7.82(d,j＝8.0hz,1h),7.76
–
7.69(m,3h),7.53(d,j＝7.8hz,1h),7.46(d,j＝8.4hz,1h),7.30(t,j＝7.7hz,1h),7.19(t,j＝7.2hz,1h),6.15(s,2h),5.82(d,j＝7.8hz,1h).esi-ms:m/z 562.31[m-h]-,564.23[m+2-h]-,c
26h18
brn3o5s[563.02].
[0063]
实施例7.化合物7的制备
[0064][0065]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.26mmol)与2,4-二氟苯磺酰胺(62mg,0.32mmol)反应，白色固体，收率80.3％，熔点：253-255℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.06(s,1h),8.21(t,j＝9.2hz,2h),7.89
–
7.69(m,5h),7.58(d,j＝7.8hz,1h),7.46(d,j＝8.5hz,1h),7.38
–
7.25(m,2h),7.20(t,j＝7.4hz,1h),7.15
–
7.06(m,1h),6.16(s,
2h),5.85(d,j＝7.8hz,1h).esi-ms:m/z 553.29[m-h]-,555.25[m+2-h]-,c
26h17
brf2n2o3s[554.01].
[0066]
实施例8.化合物8的制备
[0067][0068]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.26mmol)与4-叔丁基苯磺酰胺(68mg,0.32mmol)反应，白色固体，收率78.2％，熔点：259-261℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.59(s,1h),8.26(d,j＝7.9hz,1h),8.21(d,j＝9.7hz,1h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),7.78
–
7.71(m,5h),7.59(d,j＝7.9hz,1h),7.49(d,j＝8.6hz,2h),7.41(d,j＝8.4hz,1h),7.30
–
7.25(m,1h),7.22
–
7.14(m,1h),6.18(s,2h),5.90(d,j＝7.8hz,1h),1.21(s,9h).esi-ms:m/z 573.41[m-h]-,575.33[m+2-h]-,c
30h27
brn2o3s[574.09].
[0069]
实施例9.化合物9的制备
[0070][0071]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.26mmol)与4-(三氟甲基)苯磺酰胺(72mg,0.32mmol)反应，白色固体，收率65.9％，熔点：270-272℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.60(s,1h),8.23(d,j＝8.2hz,1h),8.19(d,j＝8.2hz,1h),8.02(d,j＝8.4hz,2h),7.83(t,j＝8.5hz,3h),7.74(d,j＝17.3hz,3h),7.57(d,j＝7.8hz,1h),7.43(d,j＝8.4hz,1h),7.29(t,j＝7.7hz,1h),7.19(t,j＝7.5hz,1h),6.15(s,2h),5.88(d,j＝7.8hz,1h).esi-ms:m/z 585.54[m-h]-,587.32[m+2-h]-,c
27h18
brf3n2o3s[586.02].
[0072]
实施例10.化合物10的制备
[0073][0074]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.26mmol)与5-氯噻吩-2-磺酰胺(63mg,0.32mmol)反应，白色固体，收率70.3％，熔点：252-254℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.36
–
8.29(m,1h),8.23(dd,j＝6.9,2.6hz,1h),7.84
–
7.74(m,3h),7.67(s,1h),7.60
–
7.51(m,2h),7.46(d,j＝8.5hz,1h),7.30(t,j＝7.7hz,1h),7.19(t,j＝7.4hz,1h),7.10(s,1h),6.26(s,2h),5.94(d,j＝7.8hz,1h).esi-ms:m/z 557.60[m-h]-,559.34[m+2-h]-,561.19[m+4-h]-,c
24h16
brcln2o3s2[557.95].
[0075]
实施例11.化合物11的制备
[0076][0077]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.26mmol)与4-甲氧基苯磺酰胺(60mg,0.32mmol)反应，白色固体，收率74.4％，熔点：264-266℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.49(s,1h),8.26(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),8.21(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.85
–
7.69(m,6h),7.56(d,j＝7.8hz,1h),7.40(d,j＝8.4hz,1h),7.32
–
7.24(m,1h),7.18(t,j＝7.5hz,1h),6.98(d,j＝9.0hz,2h),6.17(s,2h),5.88(d,j＝7.8hz,1h),3.78(s,3h).esi-ms:m/z 547.37[m-h]-,549.32[m+2-h]-,c
27h21
brn2o4s[548.04].
[0078]
实施例12.化合物12的制备
[0079][0080]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.26mmol)与4-(2-羟基-2-丙基)呋喃-2-磺酰胺(66mg,0.32mmol)反应，白色固体，收率66.7％，熔点：232-234℃。波谱数据：1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.96(s,1h),8.27(d,j＝7.2hz,1h),8.19(d,j＝7.2hz,1h),7.83
–
7.71(m,4h),7.66(d,j＝5.3hz,1h),7.59(d,j＝7.0hz,1h),7.41(t,j＝7.1hz,1h),7.28(q,j＝7.5,7.1hz,1h),7.16(dd,j＝16.0,6.8hz,2h),6.21(s,2h),5.90(d,j＝7.1hz,1h),5.02(s,1h),1.25(s,6h).esi-ms:m/z 565.90[m-h]-,567.40[m+2-h]-,c
27h23
brn2o5s[566.05].
[0081]
实施例13.化合物13的制备
[0082][0083]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.26mmol)与4-乙基苯磺酰胺(59mg,0.32mmol)反应，白色固体，收率69.2％，熔点：240-242℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.53(s,1h),8.25(d,j＝7.6hz,1h),8.20(d,j＝8.2hz,1h),7.80(t,j＝7.4hz,2h),7.74
–
7.71(m,3h),7.57(d,j＝7.8hz,1h),7.41(t,j＝7.8hz,2h),7.29(d,j＝8.3hz,3h),7.18(t,j＝7.5hz,1h),6.17(s,2h),5.87(d,j＝7.8hz,1h),2.60(q,j＝7.6hz,2h),1.12(t,j＝7.6hz,3h).esi-ms:m/z 545.61[m-h]-,547.39[m+2-h]-,c
28h23
brn2o3s[546.06].
[0084]
实施例14.化合物14的制备
[0085][0086]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.26mmol)与3,5-二氟苯磺胺(62mg,0.32mmol)反应，白色固体，收率70.0％，熔点：238-240℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.26(d,j＝7.5hz,1h),8.20(d,j＝8.1hz,1h),7.82(d,j＝8.0hz,1h),7.80
–
7.70(m,3h),7.55
–
7.50(m,2h),7.50
–
7.43(m,3h),7.30(t,j＝7.6hz,1h),7.19(t,j＝7.5hz,1h),6.18(s,2h),5.86(d,j＝7.7hz,1h).esi-ms:m/z 553.85[m-h]-,555.39[m+2-h]-,c
26h17
brf2n2o3s[554.01].
[0087]
实施例15.化合物15的制备
[0088][0089]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.26mmol)与间硝基苯磺酰胺(65mg,0.32mmol)反应，淡黄色固体，收率72.3％，熔点：243-245℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.61(t,j＝2.0hz,1h),8.53
–
8.43(m,1h),8.42
–
8.31(m,1h),8.28
–
8.11(m,3h),7.85
–
7.77(m,1h),7.77
–
7.65(m,3h),7.49
–
7.39(m,2h),7.34
–
7.24(m,1h),7.18(q,j＝7.5hz,1h),6.15(s,2h),5.80(d,j＝7.8hz,1h).esi-ms:m/z 562.80[m-h]-,564.38[m+2-h]-,c
26h18
brn3o5s[563.02].
[0090]
实施例16.化合物16的制备
[0091][0092]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.26mmol)与2-硝基苯磺酰胺(65mg,0.32mmol)反应，淡黄色固体，收率72.3％，熔点：234-236℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.30(d,j＝8.1hz,1h),8.24
–
8.14(m,1h),7.90(d,j＝7.8hz,1h),7.73(dt,j＝17.8,7.5hz,3h),7.65(d,j＝7.8hz,1h),7.58(dd,j＝11.5,7.7hz,2h),7.50(t,j＝7.6hz,1h),7.31(s,1h),7.21(d,j＝8.1hz,1h),7.10(dt,j＝17.7,7.0hz,2h),6.37(s,2h),6.03(d,j＝7.8hz,1h).esi-ms:m/z 562.75[m-h]-,564.37[m+2-h]-,c
26h18
brn3o5s[563.02].
[0093]
实施例17.化合物17的制备
[0094][0095]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.26mmol)与间溴苯磺酰胺(75mg,0.32mmol)反应，白色固体，收率62.8％，熔点：241-243℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.82(s,1h),8.25(d,j＝8.0hz,1h),8.21(d,j＝9.0hz,1h),7.93(d,j＝2.1hz,1h),7.86
–
7.72(m,6h),7.53(d,j＝7.8hz,1h),7.47
–
7.38(m,2h),7.29(t,j＝7.7hz,1h),7.19(t,j＝7.4hz,1h),6.17(s,2h),5.87(d,j＝7.8hz,1h).esi-ms:m/z 597.35[m+2-h]-,595.87[m-h]-,599.20[m+4-h]-,c
26h18
br2n2o3s[595.94].
[0096]
实施例18.化合物18的制备
[0097][0098]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.26mmol)与叔丁基磺酰胺(44mg,0.32mmol)反应，淡黄色固体，收率75.5％，熔点：270-272℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.62(s,1h),8.43
–
8.28(m,1h),8.27
–
8.20(m,1h),7.86
–
7.72(m,3h),7.64(d,j＝7.8hz,1h),7.56
–
7.38(m,1h),7.30(t,j＝7.9hz,1h),7.19(t,j＝7.5hz,1h),6.28(s,2h),6.01(d,j＝7.8hz,1h),2.51(p,j＝1.8hz,9h).esi-ms:m/z 497.38[m-h]-,499.32[m+2-h]-,c
24h23
brn2o3s[498.06].
[0099]
实施例19.化合物19的制备
[0100][0101]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.26mmol)与乙磺酰胺(35mg,0.32mmol)反应，白色固体，收率79.7％，熔点：215-217℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.42
–
8.32(m,1h),8.28
–
8.17(m,1h),7.86
–
7.76(m,3h),7.72(s,h),7.65(d,j＝7.8hz,1h),7.54
–
7.37(m,2h),7.36
–
7.23(m,1h),7.19(dt,j＝10.2,7.5hz,1h),6.31(s,2h),6.07
–
5.92(m,2h),1.11(t,j＝7.3hz,3h).esi-ms:m/z 469.55[m-h]-,471.35[m+2-h]-,c
22h19
brn2o3s[470.03].
[0102]
实施例20.化合物20的制备
[0103][0104]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.26mmol)与甲基磺酰胺(30mg,0.32mmol)
反应，白色固体，收率55.8％，熔点：235-237℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.19(s,1h),8.40
–
8.31(m,1h),8.26
–
8.20(m,1h),7.86
–
7.74(m,4h),7.65(d,j＝7.8hz,1h),7.43(d,j＝8.4hz,1h),7.34
–
7.26(m,1h),7.20(t,j＝7.4hz,1h),6.31(s,2h),6.02(d,j＝7.8hz,1h),3.25(s,3h).esi-ms:m/z 455.50[m-h]-,457.31[m+2-h]-,c
21h17
brn2o3s[456.01].
[0105]
实施例21.化合物21的制备
[0106][0107]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.26mmol)与丙基磺酰胺(39mg,0.32mmol)反应，白色固体，收率59.5％，熔点：205-207℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.14(s,1h),8.39
–
8.31(m,1h),8.27
–
8.19(m,1h),7.86
–
7.76(m,3h),7.73(s,1h),7.64(d,j＝7.8hz,1h),7.50(d,j＝8.5hz,1h),7.32(t,j＝7.6hz,1h),7.20(t,j＝7.5hz,1h),6.31(s,2h),5.98(d,j＝7.8hz,1h),3.31
–
3.22(m,2h),1.53(h,j＝7.4hz,2h),0.79(t,j＝7.4hz,3h).esi-ms:m/z 483.46[m-h]-,485.32[m+2-h]-,c
23h21
brn2o3s[484.05].
[0108]
实施例22.化合物22的制备
[0109][0110]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.26mmol)与环丙烷磺酰胺(39mg,0.32mmol)反应，白色固体，收率59.7％，熔点：220-222℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.16(s,1h),8.36(dt,j＝8.1,2.8hz,1h),8.27
–
8.20(m,1h),7.84
–
7.75(m,3h),7.72(s,1h),7.66(d,j＝7.8hz,1h),7.46(d,j＝8.5hz,1h),7.31(t,j＝7.7hz,1h),7.20(t,j＝7.4hz,1h),6.32(s,2h),6.03(d,j＝7.8hz,1h),2.95(ddd,j＝12.9,8.0,4.7hz,1h),1.06(dd,j＝4.7,2.5hz,2h),1.00
–
0.92(m,2h).esi-ms:m/z 481.30[m-h]-,483.24[m+2-h]-,c
23h21
brn2o3s[482.03].
[0111]
实施例23.化合物23的制备
[0112][0113]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.26mmol)与异丙基磺酰胺(39mg,0.32mmol)反应，白色固体，收率61.8％，熔点：210-212℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.04(s,1h),8.39
–
8.28(m,1h),8.27
–
8.20(m,1h),7.85
–
7.75(m,3h),7.73(s,1h),7.65(d,j＝7.8hz,1h),7.49(d,j＝8.1hz,1h),7.32(t,j＝7.1hz,1h),7.21(t,j＝7.5hz,1h),6.29(s,2h),6.02(d,j＝7.8hz,1h),3.56(p,j＝6.9hz,1h),1.23(d,j＝6.8hz,1h),
1.18(d,j＝6.9hz,5h).esi-ms:m/z 483.29[m-h]-,485.27[m+2-h]-,c
23h21
brn2o3s[484.05].
[0114]
实施例24.化合物24的制备
[0115][0116]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.26mmol)与2-噻吩换酰胺(52mg,0.32mmol)反应，白色固体，收率77.4％，熔点：225-227℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.83(s,1h),8.30(d,j＝7.5hz,1h),8.22(d,j＝7.7hz,1h),7.90(d,j＝6.4hz,1h),7.84
–
7.71(m,4h),7.68(d,j＝3.8hz,1h),7.57(d,j＝7.7hz,1h),7.43(d,j＝8.4hz,1h),7.33
–
7.24(m,1h),7.18(t,j＝7.5hz,1h),7.08
–
7.03(m,1h),6.21(s,2h),5.94(d,j＝7.8hz,1h).esi-ms:m/z 523.75[m-h]-,525.16[m+2-h]-,c
24h17
brn2o3s2[523.99].
[0117]
化合物25～47的合成路线：
[0118][0119]
试剂及条件：(i)n-溴代琥珀酰亚胺，过氧化二苯甲酰，正己烷，70℃；(ii)1h-吲哚-2-甲酸甲酯，碳酸铯，乙腈，70℃；(iii)三环己基膦，环丙基硼酸，醋酸钯，磷酸钾，甲苯，100℃，氮气；(iv)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温；(v)磺酰胺，dmap，edci，二氯甲烷，0℃～室温；
[0120]
化合物sz-b的制备
[0121]
将zs-b(5.00g,12.70mmol)、环丙基硼酸(1.64g,19.00mmol)、三环己基膦(0.70g,2.54mmol)、磷酸钾(9.4g,44.45mmol)、醋酸钯(0.28g,1.27mmol)依次加入到250ml烧瓶瓶中，加入100ml甲苯与16ml蒸馏水，n2氛围中，加热至100℃，15h后tlc监测反应完毕，将反应液冷却至室温后硅藻土过滤，减压蒸除溶剂，残余物加入100ml乙酸乙酯溶解，然后用饱和nacl水溶液洗涤(50ml
×
3)，有机相用无水硫酸钠干燥2h后过滤。滤液经减压浓缩后速柱层析(ea:pe＝1:5)得到白色固体，收率93.3％，熔点：135～137℃。esi-ms:m/z 356.36[m+h]
+
,c
24h21
no2[355.16].
[0122]
化合物sz-c的制备
[0123]
将中间体sz-b(4.2g,11.80mmol)置于250ml烧瓶中，加入80ml四氢呋喃和25ml甲醇使其完全溶解，称取氢氧化锂(2.90g,0.12mmol)溶解于水中，缓慢滴加至烧瓶中，搅拌4h后tlc检测反应完全。往其中加入20ml清水，将混合液中的四氢呋喃和甲醇蒸出，向剩余水溶液中缓慢滴加1mol/l hcl，滴加过程中有固体析出，当溶液ph为2-3时，固体不再增多。过滤，将滤饼真空干燥得白色固体，收率95.0％，熔点：105～107℃。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.89(s,1h),8.50
–
8.41(m,1h),8.33
–
8.24(m,1h),7.77(d,j＝8.0hz,1h),7.70
–
7.66(m,2h),7.42(s,1h),7.36(d,j＝8.4hz,1h),7.27
–
7.20(m,1h),7.14(t,j＝7.5hz,1h),6.98
(d,j＝7.5hz,1h),6.35(s,2h),5.94(d,j＝7.5hz,1h),2.32(ddd,j＝13.8,8.5,5.4hz,1h),1.03
–
0.92(m,2h),0.61(td,j＝5.9,4.0hz,2h).esi-ms:m/z 340.4[m-h]-,c
23h19
no2[341.14].
[0124]
实施例25.化合物25的制备
[0125][0126]
将sz-c(0.20g,0.59mmol)置于50ml烧瓶中，加入20ml二氯甲烷溶清后加入dmap(0.11g,0.89mmol)和edci(0.17g,0.89mmol)，冰浴下搅拌15min后加入苯磺酰胺(0.11g,0.70mmol)，移除冰浴，室温下搅拌12h后tlc检测。反应完全后，加入20ml二氯甲烷，先后用饱和nahco3、1mol/l稀盐酸、饱和nacl溶液洗涤(20ml
×
2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚：冰醋酸＝1:10:2％)得到产物白色固体，收率75.8％，熔点：220-222℃。波谱数据：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.62(s,1h),8.50
–
8.42(m,1h),8.22
–
8.14(m,1h),7.88(d,j＝7.8hz,2h),7.80(d,j＝8.0hz,1h),7.75(s,1h),7.71
–
7.57(m,4h),7.51(t,j＝7.7hz,2h),7.34(d,j＝8.4hz,1h),7.25(t,j＝7.6hz,1h),7.16(t,j＝7.4hz,1h),6.91(d,j＝7.4hz,1h),6.14(s,2h),5.89(d,j＝7.4hz,1h),2.37
–
2.27(m,1h),0.98(q,j＝6.2hz,2h),0.61(t,j＝4.8hz,2h).esi-ms:m/z 479.11[m-h]-,c
29h24
n2o3s[480.15].
[0127]
实施例26.化合物26的制备
[0128][0129]
操作同实施例25，不同的是sz-c(0.20g,0.59mmol)与对溴苯磺酰胺(0.165g,0.70mmol)反应，白色固体，收率77.0％，熔点：225-227℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.73(s,1h),8.45(d,j＝7.9hz,1h),8.18(d,j＝7.7hz,1h),7.83
–
7.62(m,8h),7.36(d,j＝8.5hz,1h),7.26(t,j＝7.7hz,1h),7.17(t,j＝7.5hz,1h),6.92(d,j＝7.5hz,1h),6.14(s,2h),5.89(d,j＝7.4hz,1h),2.40
–
2.24(m,1h),1.07
–
0.92(m,2h),0.68
–
0.53(m,2h).esi-ms:m/z 557.66[m-h]-,559.40[m+2-h]-,c
29h23
brn2o3s[558.06].
[0130]
实施例27.化合物27的制备
[0131][0132]
操作同实施例25，不同的是sz-c(0.20g,0.59mmol)与对甲苯磺酰胺(0.12g,
0.70mmol)反应，白色固体，收率73.5％，熔点：215-217℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.51(s,1h),8.45(d,j＝8.9hz,1h),8.17(d,j＝7.2hz,1h),7.79(d,j＝8.0hz,1h),7.75(s,1h),7.73(s,3h),7.70(s,1h),7.68
–
7.60(m,2h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),7.15(t,j＝7.4hz,1h),6.91(d,j＝7.4hz,1h),6.14(s,2h),5.88(d,j＝7.4hz,1h),2.31(s,4h),1.03
–
0.92(m,2h),0.64
–
0.57(m,2h).esi-ms:m/z 493.16[m-h]-,c
30h26
n2o3s[494.17].
[0133]
实施例28.化合物28的制备
[0134][0135]
操作同实施例25，不同的是sz-c(0.20g,0.59mmol)与4-氯苯磺酰胺(0.13g,0.70mmol)反应，白色固体，收率70.2％，熔点：210-212℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.75(s,1h),8.45(d,j＝9.0hz,1h),8.17(d,j＝8.9hz,1h),7.85(d,j＝8.5hz,2h),7.73(s,1h),7.66(d,j＝8.8hz,2h),7.56(d,j＝8.5hz,2h),7.49(s,1h),7.36(d,j＝8.4hz,1h),7.26(t,j＝7.7hz,1h),7.17(t,j＝7.4hz,1h),6.91(d,j＝7.4hz,1h),6.14(s,2h),5.88(d,j＝7.4hz,1h),2.37
–
2.27(m,1h),1.04
–
0.94(m,2h),0.62(t,j＝4.7hz,2h).esi-ms:m/z 513.73[m-h]-,515.48[m+2-h]-,c
29h23
cln2o3s[514.11].
[0136]
实施例29.化合物29的制备
[0137][0138]
操作同实施例25，不同的是sz-c(0.20g,0.59mmol)与4-氟苯磺酰胺(0.12g,0.70mmol)反应，白色固体，收率80.7％，熔点：208-210℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.62(s,1h),8.49
–
8.40(m,1h),8.20
–
8.13(m,1h),7.92(dd,j＝8.9,5.1hz,2h),7.80(d,j＝8.0hz,1h),7.73(s,1h),7.65(p,j＝6.9hz,2h),7.43(d,j＝2.9hz,1h),7.34(d,j＝3.8hz,1h),7.32(s,1h),7.25(t,j＝7.7hz,1h),7.16(t,j＝7.4hz,1h),6.90(d,j＝7.4hz,1h),6.14(s,2h),5.87(d,j＝7.4hz,1h),2.36
–
2.26(m,1h),1.03
–
0.95(m,2h),0.63
–
0.56(m,2h).esi-ms:m/z 497.08[m-h]-,c
29h23
fn2o3s[498.14].
[0139]
实施例30.化合物30的制备
[0140][0141]
操作同实施例25，不同的是sz-c(0.20g,0.59mmol)与对硝基苯磺酰胺(0.14g,
0.70mmol)反应，淡黄色固体，收率79.2％，熔点：220-222℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.41(dd,j＝11.8,7.7hz,2h),8.23
–
8.04(m,4h),7.82
–
7.61(m,4h),7.41
–
7.14(m,4h),6.89(d,j＝7.5hz,1h),6.13(s,2h),1.23(s,1h),0.98(d,j＝8.2hz,2h),0.59(d,j＝5.2hz,2h).esi-ms:m/z 524.10[m-h]-,c
29h23
n3o5s[525.14].
[0142]
实施例31.化合物31的制备
[0143][0144]
操作同实施例25，不同的是sz-c(0.20g,0.59mmol)与2,4-二氟苯磺酰胺(0.14g,0.70mmol)反应，白色固体，收率81.2％，熔点：215-217℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.09(s,1h),8.47
–
8.11(m,2h),7.92
–
7.80(m,3h),7.64(t,j＝7.9hz,2h),7.41
–
7.14(m,6h),6.92(d,j＝7.4hz,1h),6.14(s,2h),1.92(s,1h),0.99(d,j＝8.1hz,2h),0.61(d,j＝5.4hz,2h).esi-ms:m/z 514.99[m-h]-,c
29h22
f2n2o3s[516.13].
[0145]
实施例32.化合物32的制备
[0146][0147]
操作同实施例25，不同的是sz-c(0.20g,0.59mmol)与4-叔丁基苯磺酰胺(0.15g,0.70mmol)反应，白色固体，收率72.0％，熔点：225-227℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.57(s,1h),8.20
–
8.16(m,1h),7.78
–
7.74(m,4h),7.67
–
7.57(m,4h),7.51(d,j＝8.6hz,2h),7.33
–
7.16(m,4h),6.16(s,2h),1.00
–
0.96(m,2h),0.61(dd,j＝5.6,1.8hz,2h).esi-ms:m/z 535.11[m-h]-,c
33h32
n2o3s[536.21].
[0148]
实施例33.化合物33的制备
[0149][0150]
操作同实施例25，不同的是sz-c(0.20g,0.59mmol)与4-(三氟甲基)苯磺酰胺(0.16g,0.70mmol)反应，白色固体，收率71.9％，熔点：205-207℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.18
–
8.14(m,1h),8.08
–
7.99(m,4h),7.90
–
7.77(m,4h),7.64(d,j＝2.1hz,2h),7.38
–
7.15(m,4h),6.14(s,2h),2.30(td,j＝8.5,4.3hz,1h),1.01
–
0.95(m,2h),0.60(dt,j＝6.1,3.1hz,2h).esi-ms:m/z 547.08[m-h]-,c
30h23
f3n2o3s[548.14].
[0151]
实施例34.化合物34的制备
[0152][0153]
操作同实施例25，不同的是sz-c(0.20g,0.59mmol)与5-氯噻吩-2-磺酰胺(0.14g,0.70mmol)反应，白色固体，收率84.0％，熔点：大于250℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.49
–
8.45(m,1h),8.26
–
8.22(m,1h),7.78(d,j＝8.0hz,1h),7.71
–
7.62(m,3h),7.55(d,j＝4.2hz,1h),7.41
–
7.08(m,5h),6.93(d,j＝7.5hz,1h),6.25(s,2h),2.32(dq,j＝8.7,4.4hz,1h),0.98(dt,j＝9.0,3.1hz,2h),0.61(dt,j＝6.1,3.1hz,2h).esi-ms:m/z519.83[m-h]-,521.36[m+2-h]-,c
27h21
cln2o3s2[520.07].
[0154]
实施例35.化合物35的制备
[0155][0156]
操作同实施例25，不同的是sz-c(0.20g,0.59mmol)与4-甲氧基苯磺酰胺(0.13g,0.70mmol)反应，白色固体，收率74.8％，熔点：215-217℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.46(s,1h),8.48
–
8.42(m,1h),8.21
–
8.17(m,1h),7.82
–
7.74(m,4h),7.27
–
7.13(m,4h),7.12
–
6.98(m,4h),6.92(d,j＝7.4hz,1h),6.16(s,2h),3.79(s,3h),2.31(td,j＝8.5,4.4hz,1h),0.99(dt,j＝8.4,3.2hz,2h),0.64
–
0.59(m,2h).esi-ms:m/z 509.27[m-h]-,c
30h26
n2o4s[510.16].
[0157]
实施例36.化合物36的制备
[0158][0159]
操作同实施例25，不同的是sz-c(0.10g,0.29mmol)与4-乙基苯磺酰胺(67mg,0.36mmol)反应，白色固体，收率76.0％，熔点：208-210℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.52(s,1h),8.45(d,j＝8.0hz,1h),8.18(d,j＝7.7hz,1h),7.79
–
7.72(m,5h),7.66(d,j＝7.7hz,1h),7.40(d,j＝8.1hz,2h),7.29(s,1h),7.27
–
7.19(m,1h),7.16(t,j＝7.4hz,1h),6.92(d,j＝7.4hz,1h),6.15(s,2h),5.89(d,j＝7.4hz,1h),2.61(q,j＝7.8hz,2h),2.37
–
2.27(m,1h),1.13(t,j＝7.6hz,3h),1.03
–
0.94(m,2h),0.64
–
0.57(m,2h).esi-ms:m/z 507.13[m-h]-,c
31h28
n2o3s[508.18].
[0160]
实施例37.化合物37的制备
[0161][0162]
操作同实施例25，不同的是sz-c(0.10g,0.29mmol)与3,5-二氟苯磺胺(70mg,0.36mmol)反应，白色固体，收率70.0％，熔点：206-208℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.74(s,1h),8.44(d,j＝7.0hz,1h),8.18(d,j＝8.5hz,1h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),7.72(s,1h),7.66(q,j＝6.8hz,2h),7.54(dd,j＝25.0,7.1hz,3h),7.39(d,j＝8.5hz,1h),7.27(t,j＝7.6hz,1h),7.17(t,j＝7.5hz,1h),6.90(d,j＝7.5hz,1h),6.16(s,2h),5.88(d,j＝7.4hz,1h),2.32(p,j＝7.9,7.3hz,1h),0.99(t,j＝6.1hz,2h),0.64
–
0.54(m,2h).esi-ms:m/z 515.09[m-h]-,c
29h22
f2n2o3s[516.13].
[0163]
实施例38.化合物38的制备
[0164][0165]
操作同实施例25，不同的是sz-c(0.10g,0.29mmol)与间硝基苯磺酰胺(73mg,0.36mmol)反应，淡黄色固体，收率76.1％，熔点：220-222℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.98(s,1h),8.54(s,1h),8.40(dd,j＝13.4,9.7hz,2h),8.24(d,j＝7.6hz,1h),8.13(d,j＝7.5hz,1h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),7.78
–
7.71(m,2h),7.68
–
7.55(m,2h),7.38(d,j＝8.5hz,1h),7.26(t,j＝7.7hz,1h),7.17(t,j＝7.5hz,1h),6.84(d,j＝7.4hz,1h),6.13(s,2h),5.83(d,j＝7.4hz,1h),2.35
–
2.25(m,1h),1.03
–
0.93(m,2h),0.62
–
0.54(m,2h).esi-ms:m/z 524.10[m-h]-,c
29h23
n3o5s[525.14].
[0166]
实施例39.化合物39的制备
[0167][0168]
操作同实施例25，不同的是sz-c(0.10g,0.29mmol)与2-硝基苯磺酰胺(73mg,0.36mmol)反应，淡黄色固体，收率72.3％，熔点：》250℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.44(d,j＝8.0hz,1h),8.18(d,j＝7.9hz,1h),8.07(d,j＝7.9hz,1h),7.95(d,j＝7.9hz,1h),7.83(d,j＝9.2hz,3h),7.68(dt,j＝23.8,8.0hz,3h),7.35(d,j＝8.4hz,1h),7.26(t,j＝7.6hz,1h),7.18(t,j＝7.5hz,1h),6.93(d,j＝7.4hz,1h),6.17(s,2h),5.91(d,j＝7.4hz,1h),2.37
–
2.27(m,1h),0.99(t,j＝6.3hz,2h),0.60(t,j＝5.2hz,2h).esi-ms:m/z524.00[m-h]-,c
29h23
n3o5s[525.14].
[0169]
实施例40.化合物40的制备
[0170][0171]
操作同实施例25，不同的是sz-c(0.10g,0.29mmol)与间溴苯磺酰胺(85mg,0.36mmol)反应，白色固体，收率70.0％，熔点：210-212℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.74(s,1h),8.44(d,j＝8.0hz,1h),8.17(d,j＝8.0hz,1h),7.98(s,1h),7.92
–
7.77(m,3h),7.74(s,1h),7.64(p,j＝6.9hz,2h),7.45(t,j＝8.0hz,1h),7.35(d,j＝8.5hz,1h),7.25(t,j＝7.7hz,1h),7.16(t,j＝7.5hz,1h),6.90(d,j＝7.5hz,1h),6.15(s,2h),5.89(d,j＝7.5hz,1h),2.37
–
2.13(m,1h),0.98(d,j＝8.2hz,2h),0.60(d,j＝5.2hz,2h).esi-ms:m/z 557.91[m-h]-,559.37[m+2-h]-,c
29h23
brn2o3s[558.06].
[0172]
实施例41.化合物41的制备
[0173][0174]
操作同实施例1，不同的是zs-c(0.10g,0.29mmol)与叔丁基磺酰胺(49mg,0.36mmol)反应，淡黄色固体，收率78.8％，熔点：215-217℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.62(s,1h),8.46(dd,j＝6.6,3.3hz,1h),8.25(dd,j＝6.5,3.3hz,1h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),7.69
–
7.64(m,3h),7.44(d,j＝8.5hz,1h),7.27(t,j＝7.1hz,1h),7.17(d,j＝7.3hz,1h),6.97(d,j＝7.4hz,1h),6.25(s,2h),5.99(d,j＝7.4hz,1h),2.32(q,j＝8.4,6.9hz,1h),1.21(s,9h),0.99(dd,j＝8.4,2.0hz,2h),0.65
–
0.56(m,3h).esi-ms:m/z 449.13[m-h]-,c
27h28
n2o3s[460.18].
[0175]
实施例42.化合物42的制备
[0176][0177]
操作同实施例25，不同的是sz-c(0.10g,0.29mmol)与乙磺酰胺(39mg,0.36mmol)反应，白色固体，收率82.3％，熔点：200-202℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.09(s,1h),8.46(dd,j＝6.4,3.4hz,1h),8.26(dd,j＝6.5,3.3hz,1h),7.80(d,j＝8.0hz,1h),7.73(s,1h),7.68(dd,j＝6.5,3.3hz,2h),7.42(d,j＝8.4hz,1h),7.28(t,j＝7.9hz,1h),7.18(t,j＝7.5hz,1h),6.98(d,j＝7.4hz,1h),6.28(s,2h),5.99(d,j＝7.4hz,1h),3.31(t,j＝7.3hz,2h),2.32(q,j＝8.5,6.8hz,1h),1.09(t,j＝7.3hz,3h),0.99(t,j＝6.3hz,2h),0.65
–
0.57(m,2h).esi-ms:m/z 431.16[m-h]-,c
25h24
n2o3s[432.15].
[0178]
实施例43.化合物43的制备
[0179][0180]
操作同实施例25，不同的是sz-c(0.10g,0.29mmol)与甲基磺酰胺(34mg,0.36mmol)反应，白色固体，收率60.7％，熔点：195-197℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.22(s,1h),8.47(d,j＝7.7hz,1h),8.37
–
8.19(m,1h),7.88
–
7.73(m,2h),7.73
–
7.65(m,2h),7.37(d,j＝8.7hz,1h),7.22(dt,j＝33.0,7.2hz,2h),6.98(d,j＝7.7hz,1h),6.30(s,2h),6.01(d,j＝7.7hz,1h),3.39(s,3h),2.33(s,1h),0.98(d,j＝8.7hz,2h),0.71
–
0.48(m,2h).esi-ms:m/z 417.11[m-h]-,c
24h22
n2o3s[418.14].
[0181]
实施例44.化合物44的制备
[0182][0183]
操作同实施例25，不同的是sz-c(0.10g,0.29mmol)与丙基磺酰胺(44mg,0.36mmol)反应，白色固体，收率55.3％，熔点：192-194℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.11(s,1h),8.53
–
8.43(m,1h),8.31
–
8.22(m,1h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),7.76
–
7.63(m,3h),7.44(d,j＝8.5hz,1h),7.29(t,j＝7.7hz,1h),7.19(t,j＝7.5hz,1h),6.98(d,j＝7.5hz,1h),6.29(s,2h),5.96(d,j＝7.4hz,1h),3.32
–
3.22(m,2h),2.34(dq,j＝9.1,4.4,3.0hz,1h),1.54(q,j＝7.6hz,2h),0.99(d,j＝6.5hz,2h),0.79(t,j＝7.5hz,3h),0.61(d,j＝5.5hz,2h).esi-ms:m/z 445.14[m-h]-,c
26h26
n2o3s[446.17].
[0184]
实施例45.化合物45的制备
[0185][0186]
操作同实施例25，不同的是sz-c(0.10g,0.29mmol)与环丙烷磺酰胺(44mg,0.36mmol)反应，白色固体，收率64.3％，熔点：180-182℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15(s,1h),8.51
–
8.43(m,1h),8.32
–
8.24(m,1h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),7.75
–
7.65(m,3h),7.40(d,j＝8.5hz,1h),7.28(t,j＝7.7hz,1h),7.18(t,j＝7.5hz,1h),6.99(d,j＝7.5hz,1h),6.31(s,2h),6.01(d,j＝7.5hz,1h),2.96(tt,j＝8.4,4.8hz,1h),2.38
–
2.28(m,1h),1.06(q,j＝4.7,4.0hz,2h),1.02
–
0.93(m,4h),0.62(q,j＝5.0,4.2hz,2h).esi-ms:m/z443.06[m-h]-,c
26h24
n2o3s[446.17].
[0187]
实施例46.化合物46的制备
[0188][0189]
操作同实施例25，不同的是sz-c(0.10g,0.29mmol)与异丙基磺酰胺(44mg,0.36mmol)反应，白色固体，收率61.8％，熔点：206-208℃。波谱数据：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.03(s,1h),8.53
–
8.40(m,1h),8.31
–
8.20(m,1h),7.80(d,j＝7.9hz,1h),7.76
–
7.64(m,3h),7.43(d,j＝8.4hz,1h),7.28(t,j＝7.7hz,1h),7.18(t,j＝7.4hz,1h),6.97(d,j＝7.2hz,1h),6.27(s,2h),5.99(d,j＝7.1hz,1h),3.57(p,j＝6.9hz,1h),2.33(d,j＝7.5hz,1h),1.17(d,j＝6.6hz,6h),0.98(d,j＝8.4hz,2h),0.60(d,j＝5.5hz,2h).esi-ms:m/z445.36[m-h]-,c
26h26
n2o3s[446.17].
[0190]
实施例47.化合物47的制备
[0191][0192]
操作同实施例25，不同的是sz-c(0.10g,0.29mmol)与2-噻吩换酰胺(59mg,0.36mmol)反应，白色固体，收率76.6％，熔点：212-214℃。波谱数据：1h nmr(400mh z,dmso-d6)δ12.78(s,1h),8.46(d,j＝7.8hz,1h),8.22(d,j＝7.6hz,1h),7.93(d,j＝4.9hz,1h),7.79(d,j＝7.9hz,1h),7.75
–
7.58(m,4h),7.36(d,j＝8.3hz,1h),7.25(t,j＝7.6hz,1h),7.17(d,j＝7.6hz,1h),7.08(t,j＝4.5hz,1h),6.93(d,j＝7.5hz,1h),6.20(s,2h),5.93(d,j＝7.2hz,1h),2.40
–
2.25(m,1h),0.98(d,j＝8.1hz,2h),0.61(d,j＝5.2hz,2h).esi-ms:m/z 485.17[m-h]-,c
27h22
n2o3s2[486.11].
[0193]
实施例48.目标化合物的体内降尿酸活性试验
[0194]
测试材料和方法：
[0195]
(1)实验动物：20g左右的成年雄性昆明小鼠，由山东大学实验动物中心提供。
[0196]
(2)造模药物：次黄嘌呤、氧嗪酸钾、羧甲基纤维素钠(carboxymethylcellulose sodium,cmc-na)。
[0197]
(3)阳性对照药：lesinurad
[0198]
(4)测试仪器：会好优速尿酸测试仪与尿酸试纸
[0199]
(5)实验原理：通过皮下注射氧嗪酸钾联合灌胃次黄嘌呤的方法来建立小鼠急性高尿酸血症模型，然后给予2mg/kg的阳性对照药物和待测化合物，通过测量4h后小鼠血尿酸水平的变化，筛选出体内活性优异的化合物。
[0200]
(6)样品处理：
[0201]
首先称取0.5g cmc-na置于250ml烧瓶中，加入100ml蒸馏水，100℃加热2h，溶液澄清后停止加热，冷却待用。
[0202]
60mg/ml次黄嘌呤混悬液的配制：将1.2g次黄嘌呤加入0.5％的cmc-na溶液20ml，超声下混合均匀，待用。昆明小鼠次黄嘌呤灌胃体积为0.2ml，对应的动物使用剂量为
600mg/kg。
[0203]
40mg/ml氧嗪酸钾混悬液的配制：将0.8g氧嗪酸钾加入12ml蒸馏水与8ml cmc-na溶液，超声下混合均匀，待用。昆明小鼠氧嗪酸钾皮下注射体积为0.2ml，对应的动物使用剂量为400mg/kg。
[0204]
0.2mg/ml雷西纳德或待测化合物溶液的配制：称取雷西纳德或待测化合物1mg，加入100μl dmso溶解，再加入4.9ml 0.5％的cmc-na溶液混合均匀后，待用，对应的动物使用剂量为2mg/kg，0.2ml/只灌胃给药。
[0205]
灌胃空白溶液的配制：3ml 0.5％的cmc-na溶液及1ml蒸馏水混合，涡旋并超声，混合均匀后待用。
[0206]
皮下注射空白溶液的配制：3ml蒸馏水、0.88ml 0.5％cmc-na的溶液及0.12ml二甲基亚砜进行混合，涡旋并超声，混合均匀后待用。待测化合物临用前，用dmso和cmc-na配成适当的浓度。
[0207]
(7)测试方法：
[0208]
小鼠适应饲养1周后随机分为4组。实验前12h小鼠禁食不禁水，实验组：灌胃0.2ml次黄嘌呤混悬液(60mg/ml)，皮下注射0.2ml氧嗪酸钾混悬液(40mg/ml)，灌胃0.2ml化合物溶液(0.2mg/ml)；对照组：灌胃0.2ml次黄嘌呤混悬液(60mg/ml)，皮下注射0.2ml氧嗪酸钾混悬液(40mg/ml)，灌胃雷西纳德溶液0.2ml(0.2mg/ml)；模型组：灌胃0.2ml次黄嘌呤混悬液(60mg/ml)，皮下注射0.2ml氧嗪酸钾混悬液(40mg/ml)，灌胃0.2ml空白溶液；空白组：灌胃空白溶液0.4ml并皮下注射0.2ml空白溶液。4h后，小鼠麻醉后进行摘眼球取血并脱脊椎处死，分离血清，检测血尿酸浓度。
[0209]
血尿酸浓度下降率(dr)％＝(造模值-实验值)/(造模值-空白值)
×
100％，其下降率数值越大说明其活性越好。
[0210]
表2.化合物1～24的降尿酸活性
[0211][0212]
化合物1～24结构如表1中1～24所示；
[0213]
表3.化合物25～47的结构及降尿酸的活性
[0214]
[0215][0216]
化合物25～47结构如表1中25～47所示；
[0217]
结论：由表2和表3可以看出，有39个化合物呈现出降尿酸活性，降尿酸活性强于阳性药物lesinurad或与之相当，其中代表化合物1、9、12、15、24、25、27、29、34、35、44、45、47在动物体内活性测试中，血尿酸下降率均超过70％，显示出优异的降尿酸活性，可作为降尿酸候选药物。

技术特征：
1.吲哚酰基磺酰胺类化合物，或其药学上可接受的盐，具有如下通式i所示的结构：其中，r1为环丙基或溴；r2选自c1-c5的烷基或环烷基，苯基或取代苯基，芳杂环或取代芳杂环；所述芳杂环选自萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或嘧啶基，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、硝基、羟基、氰基、三氟甲基、c1-c5的烷基或环烷基。2.如权利要求1所述的吲哚酰基磺酰胺类化合物，其特征在于，是下列化合物之一：
3.如权利要求2所述的吲哚酰基磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，为如下方法之一：(1)化合物1～24的合成：首先以1-溴-4-甲基萘为起始原料，在过氧化二苯甲酰的催化作用下，在正己烷中与n-溴代琥珀酰亚胺发生反应，生成zs-a即1-溴-4-(溴甲基)萘；在乙腈中，中间体zs-a在碳酸铯的催化作用下与1h-吲哚-2-甲酸甲酯反应生成中间体zs-b即1-(4-溴萘-1-基)甲基-1h-吲哚-2-甲酸甲酯；中间体zs-b在四氢呋喃和甲醇的混合溶液中用氢氧化锂水解得到化合物zs-c即1-(4-溴萘-1-基)甲基-1h-吲哚-2-甲酸；zs-c在4-二甲氨基吡啶(dmap)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci)的催化下与不同类型的磺酰胺缩合得到目标产物1～24；路线一：
试剂及条件:(i)n-溴代琥珀酰亚胺，过氧化二苯甲酰，正己烷，70℃；(ii)1h-吲哚-2-甲酸甲酯，碳酸铯，乙腈，70℃；(iii)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温；(iv)磺酰胺，在dmap，edci，二氯甲烷，0℃～室温；其中r2同上述通式i，化合物1～24结构如权利要求2中所示；(2)化合物25～47的合成化合物zs-b即1-(4-溴萘-1-基)甲基-1h-吲哚-2-甲酸甲酯的合成与上述化合物1～24的合成一致，只是zs-b在三环己基膦、磷酸钾、醋酸钯的作用下与环丙基硼酸在甲苯中反应生成中间体sz-b即1-(4-环丙基-1-基)甲基-1h-吲哚-2-甲酸甲酯；中间体sz-b在四氢呋喃和甲醇的混合溶液中用氢氧化锂水解得到sz-c即1-(4-环丙基-1-基)甲基-1h-吲哚-2-甲酸；sz-c在dmap和edci的催化下与不同类型的磺酰胺缩合得到目标产物25～47；路线二：试剂及条件：(i)n-溴代琥珀酰亚胺，过氧化二苯甲酰，正己烷，70℃；(ii)1h-吲哚-2-甲酸甲酯，碳酸铯，乙腈，70℃；(iii)三环己基膦，环丙基硼酸，醋酸钯，磷酸钾，甲苯，100℃，氮气；(iv)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温；(v)磺酰胺，在dmap，edci，二氯甲烷，0℃～室温；其中r2同上述通式i，化合物25～47结构如权利要求2中所示；本发明所述的室温是指20～30℃。4.权利要求1-2任一项所述的吲哚酰基磺酰胺类化合物在制备降尿酸的药物中的应用。5.一种降尿酸药物组合物，包含权利要求1-2任一项所述的吲哚酰基磺酰胺类化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。

技术总结
本发明涉及一种吲哚酰基磺酰胺类化合物及其制备方法和应用。所述化合物具有式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的制备方法以及药物组合物。本发明还提供上述化合物在制备降尿酸的药物中的应用。物在制备降尿酸的药物中的应用。物在制备降尿酸的药物中的应用。


技术研发人员：张志姣 展鹏 刘新泳 王振谦 史晓雨 祁丹辉 赵彤 章健
受保护的技术使用者：山东大学
技术研发日：2023.06.25
技术公布日：2023/10/15