经三唑基-甲基取代的α-D-吡喃半乳糖苷衍生物的制作方法

经三唑基-甲基取代的
α-d-吡喃半乳糖苷衍生物
【技术领域】
1.本发明系关于式(i)化合物，其为半乳糖凝集素-3抑制剂，及其于治疗与半乳糖凝集素-3结合至天然配体有关的疾病及疾患的用途。本发明亦关于相关态样，包括用于制备该等化合物的方法，含有一或多种式(i)化合物的医药组合物，及其作为半乳糖凝集素-3抑制剂的医学用途。该等式(i)化合物可尤其作为单一药剂或一或多种治疗剂组合使用。


背景技术：

2.半乳糖凝集素定义为基于其特性内～130个胺基酸(aa)糖识别域(crd)内发现的保守β-半乳糖苷结合位点的蛋白质家族(barondes sh等人，cell 1994；76,597-598)。人类、小鼠及大鼠基因体序列揭示一个哺乳动物基因体中存在至少16种保守半乳糖凝集素及半乳糖凝集素样蛋白(leffler h.等人，glycoconj.j.2002,19,433-440)。迄今为止，已鉴别三个半乳糖凝集素子类别，含有一个糖识别域(crd)的原型半乳糖凝集素；由富含脯胺酸及甘胺酸的短延伸的独特串联重复融合至该crd上构成的嵌合体半乳糖凝集素；及含有以串联方式由连接符连接的两个不同crd的串联重复型半乳糖凝集素(zhong x.，clin exp pharmacol physiol.2019；46:197-203)。由于半乳糖凝集素可二价或多价结合，因此其可(例如)交联细胞表面糖接合物以触发细胞传讯事件。透过此机制，半乳糖凝集素调节范围广泛的生物过程(sundblad v.等人，histol histopathol2011；26:247-265)。
3.半乳糖凝集素-3(gal-3)系半乳糖凝集素家族中的唯一嵌合体类型，具有32至35kda的分子量且在人类中由250个胺基酸残基(高度保守的crd及非典型n端域(nd))构成。半乳糖凝集素-3在高达高浓度(100μm)时系单体，但可在低得多的浓度下与配体聚集，此由其n端非crd区经由尚未完全了解的寡聚机制机制促进(johannes,l.等人，journal of cell science 2018；131,jcs208884)。
4.gal-3广泛分布于体内，但表现量在不同器官之间有所不同。取决于其细胞外或细胞内定位，其可显示广泛多样性的生物功能，包括免疫调节、宿主-病原体相互作用、血管生成、细胞迁移、伤口愈合及细胞凋亡(sundblad v.等人，histol histopathol 2011；26:247-265)。gal-3高度表现于许多人类肿瘤及细胞类型诸如骨髓细胞、炎症细胞(巨噬细胞、肥大细胞、嗜中性球、t细胞、嗜酸性球等)、纤维母细胞及心肌细胞中(zhong x.等人，clin exp pharmacol physiol.2019；46:197-203)，指示gal-3参与炎症及纤维化过程的调节(henderson nc.等人，immunological reviews 2009；230:160-171；sano h.等人，j immunol.2000；165(4):2156-64)。此外，gal-3蛋白表现量在某些病理状态(诸如肿瘤及炎症)下上调(chiariotti l.等人，glycoconjugate journal 2004 19,441-449；farhad m.等人，oncoimmunology 2018,7:6,e1434467)。
5.存在多种证据支持gal-3于炎症/自体免疫疾病诸如哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化症及糖尿病(liu ft等人，ann n y acad sci.2012；1253:80-91；henderson nc等人，immunol rev.2009；230(1):160-71；li p等人，cell 2016；167:973-984)、心血管疾病，诸如动脉粥样硬化、心脏衰竭及血栓形成(nachtigal m.等人，am j pathol.1998；152(5):
1199-208；gehlken c.等人，heart fail clin.2018,14(1):75-92；deroo ep.等人，blood.2015,125(11):1813-21)、器官纤维化，诸如肺纤维化、肝纤维化、肾脏纤维化、眼纤维化及皮肤纤维化(mackinnon ac等人，am.j.respir.crit.care med 2012；185:537-546；henderson nc等人，pnas2006；103:5060-5065；henderson nc等人，am.j.pathol.2008；172:288-298；chen ws.等人，investigative ophthalmology&visual science 2017，第58卷，9-20；taniguchi t.等人，the journal of rheumatology 2012,jrheum.110755；arciniegas e.等人，the american journal of dermatopathology 2019；41(3):193-204)及癌症(farhad m.等人，oncoimmunology.2018；7(6):e1434467；vuong l.等人，cancer res 2019(79)(7)1480-1492)发展中的功能性参与。
6.最近，已显示gal-3抑制剂在与免疫疗法(galectin therapeutics.press release，2月7日，2017)组合用于特发性肺部纤维化(galectin therapeutics.press release，3月10日，2017)中时具有积极作用。wo20180209276、wo2018209255及wo20190890080揭示与半乳糖凝集素蛋白具有结合亲和力的化合物，其用于治疗全身性胰岛素抗性疾患。因此，单独或与其他疗法组合的gal-3抑制剂可适用于预防或治疗诸如以下的疾病或疾患：急性或慢性心脏衰竭、癌症、慢性及急性肾病、特发性肺部纤维化、2型糖尿病、类风湿性关节炎、牛皮癣、结疤、全身性硬化症、全身性红斑狼疮及干眼症。
7.数个公开案及专利申请案描述正在探索作为抗纤维化剂的gal-3的合成抑制剂(参见例如wo2005/113568、wo2005/113569、wo2014/067986、wo2016/120403、us2014/0099319、wo2019/067702、wo2019/075045及wo2014/078655)。wo2002/057284、wo2005/113569、wo2014/078655、wo2021/028336、wo2021/028323及wo2021/028570揭示β构型半乳糖凝集素抑制剂。wo2016120403、wo2020104335、wo2021001528、wo2021038068及wo2021004940揭示广义范围的半乳糖凝集素的α-d-半乳糖苷抑制剂。


技术实现要素：

8.本发明提供新颖式(i)化合物，其系α构型半乳糖凝集素-3抑制剂。因此，本发明化合物可用于预防/防治或治疗其中指示调节gal-3对其天然糖配体的结合的疾病及疾患。【实施方式】
9.1)在第一实施方式中，本发明系关于式(i)化合物，
其中：r
p2
表示卤素(尤其氟)；r
p3
表示卤素(尤其氟)；r
p4
表示卤素(尤其氟、氯、溴)、甲基或氰基；r1表示
·
羟基；
·c1-4-烷氧基(尤其甲氧基)；
·-o-co-c
1-3-烷基；
·
o-co-nh-r
n11
，其中r
n11
表示氢或c
1-3-烷基；
·-o-ch
2-c
1-氟烷基；
·-o-ch
2-het1，其中het1表示5员杂芳基(尤其恶唑基、噻唑基或咪唑基)，其中该5员杂芳基独立地系未经取代或经甲基单取代；或
·-o-ch
2-co-r
1x
，其中r
1x
表示-羟基；c
1-3-烷氧基(尤其甲氧基)；吗啉-4-基；或-nr
n21rn22
，其中r
n21
及r
n22
均独立地表示氢或甲基；或r
n21
及r
n22
连同其等结合的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯啶-1-基及哌啶-1-基的4至6员单环杂环烷基，其中该4至6员杂环烷基系经羟基单取代；[其中，在一子实施方式中，r1尤其表示甲氧基]；a表示[1,2,3]三唑-1,4-二基(其中应了解r2可结合至该[1,2,3]三唑-1,4-二基的位置1或位置4)；及
·
r2表示分支链c
3-6-烷基(尤其异丙基或叔丁基)，其中该分支链c
3-6-烷基系经羟基单取代[尤其此基团系2-羟基-1,1-二甲基-乙基或1-羟基-1-甲基-乙基]，经-co-o-c
1-4-烷基单取代[尤其此基团系1-甲氧基-2-甲基-1-侧氧基丙-2-基]，或
经c
1-氟烷基单取代[尤其此基团系2,2-二氟-1,1-二甲基-乙基]；
·
或r2表示饱和3至8员单环或双环基团，其中该单环或双环基团系单环c
3-6-环烷基(尤其环丙基、环丁基或环戊基)，含有一个环氧原子的单环4至6员杂环烷基(尤其氧杂环丁-3-基、四氢-2h-吡喃-3-基)，桥接双环c
5-8-环烷基(尤其双环[1.1.1]戊-1-基、双环[2.2.2]辛-1-基)，稠合双环c
6-8-环烷基(尤其双环[3.1.0]己-6-基)，螺双环c
6-8-环烷基(尤其螺[2.3]己-5-基)，或含有一个环氧原子的螺双环7或8员杂环烷基(尤其氧杂螺[3.3]庚-6-基)；其中该单环或双环基团独立地系未经取代或经单取代、双取代或三取代，其中该等取代基独立地选自羟基；c
1-3-烷基(尤其甲基；或乙基或异丙基)；c
1-3-烷氧基(尤其甲氧基)；-c
1-3-亚烷基-oh(尤其羟甲基或2-羟乙基)；c
1-氟烷基(尤其三氟甲基)；-nr
n1rn2
，其中r
n1
表示氢，及r
n2
表示氢或-co-o-c
1-4-烷基(尤其-co-o-叔丁基)；及氟；其中在一子实施方式中，尤其该单环或双环基团独立地系未经取代；经羟基单取代；经c
1-3-烷基(尤其甲基；或乙基或异丙基)单取代；经c
1-3-烷氧基(尤其甲氧基)单取代；经-c
1-3-亚烷基-oh(尤其羟甲基、2-羟乙基)单取代；经-c
1-3-亚烷基-o-c
1-3-烷基(尤其甲氧基甲基)单取代；经c
1-氟烷基(尤其三氟甲基)单取代；经-nr
n1rn2
单取代，其中r
n1
表示氢，及r
n2
表示氢或-co-o-c
1-4-烷基(尤其-co-o-叔丁基)；经氟单取代或双取代；经双取代，其中一个取代基系羟基及另一个系c
1-3-烷基(尤其甲基)；或经三取代，其中该等取代基中的两者系氟(其等显著结合至相同的环碳原子)；及剩余的取代基系c
1-3-烷基(尤其甲基)或-c
1-3-亚烷基-oh(尤其羟甲基)。
[0010]
2)在第二实施方式中，本发明系关于根据实施方式1)的式(i)化合物，其中：r
p2
表示卤素(尤其氟)；r
p3
表示卤素(尤其氟)；r
p4
表示卤素(尤其氟、氯、溴)、甲基或氰基；r1表示
·
羟基；
·c1-4-烷氧基(尤其甲氧基)；
·-o-co-c
1-3-烷基；
·
o-co-nh-r
n11
，其中r
n11
表示氢或c
1-3-烷基；
·-o-ch
2-c
1-氟烷基；
·-o-ch
2-het1，其中het1表示5员杂芳基(尤其恶唑基、噻唑基或咪唑基)，其中该5员杂芳基独立地系未经取代或经甲基单取代；或
·-o-ch
2-co-r
1x
，其中r
1x
表示-羟基；c
1-3-烷氧基(尤其甲氧基)；吗啉-4-基；或-nr
n21rn22
，其中r
n21
及r
n22
均独立地表示氢或甲基；或r
n21
及r
n22
连同其等结合的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯啶-1-基及哌啶-1-基的4至6员单环杂环烷基，其中该4至6员杂环烷基系经羟基单取代；[其中，在一子实施方式中，r1尤其表示甲氧基]；a表示[1,2,3]三唑-1,4-二基(其中应了解r2可结合至该[1,2,3]三唑-1,4-二基的位置1或位置4)；及
●
r2表示分支链c
3-6-烷基(尤其异丙基或叔丁基)，其中该分支链c
3-6-烷基系经羟基单取代[尤其此基团系2-羟基-1,1-二甲基-乙基或1-羟基-1-甲基-乙基]，经-co-o-c
1-4-烷基单取代[尤其此基团系1-甲氧基-2-甲基-1-侧氧基丙-2-基]，或经c
1-氟烷基单取代[尤其此基团系2,2-二氟-1,1-二甲基-乙基]；
·
或r2表示饱和3至8员单环或双环基团，其中该单环或双环基团系单环c
3-6-环烷基(尤其环丙基、环丁基或环戊基)，含有一个环氧原子的单环4至6员杂环烷基(尤其氧杂环丁-3-基、四氢-2h-吡喃-3-基)，桥接双环c
5-8-环烷基(尤其双环[1.1.1]戊-1-基、双环[2.2.2]辛-1-基)，稠合双环c
6-8-环烷基(尤其双环[3.1.0]己-6-基)，螺双环c
6-8-环烷基(尤其螺[2.3]己-5-基)，或含有一个环氧原子的螺双环7或8员杂环烷基(尤其氧杂螺[3.3]庚-6-基)；其中该单环或双环基团独立地系未经取代；经羟基单取代；经c
1-3-烷基(尤其甲基；或乙基或异丙基)单取代；经c
1-3-烷氧基(尤其甲氧基)单取代；经-c
1-3-亚烷基-oh(尤其羟甲基、2-羟乙基)单取代；经-c
1-3-亚烷基-o-c
1-3-烷基(尤其甲氧基甲基)单取代；经c
1-氟烷基(尤其三氟甲基)单取代；经-nr
n1rn2
单取代，其中r
n1
表示氢，及r
n2
表示氢或-co-o-c
1-4-烷基(尤其-co-o-叔丁基)；经氟单取代或双取代；
经双取代，其中一个取代基系羟基及另一个系c
1-3-烷基(尤其甲基)；或经三取代，其中该等取代基中的两者系氟(其等显著结合至相同的环碳原子)；及剩余的取代基系c
1-3-烷基(尤其甲基)或-c
1-3-亚烷基-oh(尤其羟甲基)。
[0011]
应了解在式(i)化合物中，任何非芳族氧或氮原子将较佳与另一氧或氮原子相距至少两个碳原子。具体地，作为基团r2的部分的氧原子或氮原子(无论该饱和3至8员单环或双环基团的部分，或该饱和3至8员单环或双环基团的取代基或取代基的部分)较佳与作为基团r2的部分的另一氧原子或氮原子相距至少两个碳原子(其中应了解该其他氧原子或氮原子可为该饱和3至8员单环或双环基团的部分，或该饱和3至8员单环或双环基团的取代基的部分)，及与作为环a的部分(例如在此环a系[1,2,3]三唑-1,4-二基，其中r2结合至位置1的情况下)的芳族氮原子相距至少两个碳原子。具体地，在表示经羟基单取代的分支链c
3-6-烷基的基团r2中，此羟基取代基将与环a的环氮部分相距至少两个碳原子；在表示经羟基单取代的任何饱和单环或双环碳环基团的基团r2中，此羟基取代基将与环a的环氮部分相距至少两个碳原子；在表示经c
1-3-烷氧基单取代的任何饱和单环或双环碳环基团的基团r2中，此c
1-3-烷氧基取代基的氧原子将与环a的环氮部分相距至少两个碳原子；在表示经羟基单取代的任何饱和单环或双环杂环烷基的基团r2中，此羟基取代基将与环a的芳族环氮部分及此饱和单环或双环杂环烷基的环氧原子部分相距至少两个碳原子；及在表示经c
1-3-烷氧基单取代的任何饱和单环或双环杂环烷基的基团r2中，此c
1-3-烷氧基取代基的氧原子将与环a的芳族环氮部分及此饱和单环或双环杂环烷基的环氧原子部分相距至少两个碳原子。
[0012]
式(i)化合物含有五个立体或非对称中心，其等位于四氢吡喃部分上且其等如针对式(i)绘制呈绝对构型。另外，该等式(i)化合物可含有一个(可能更多个)其他立体或非对称中心，诸如一或多个另外非对称碳原子。因此，该等式(i)化合物可呈现为立体异构体的混合物或较佳呈现为纯立体异构体。立体异构体的混合物可以熟习此项技术者已知的方式分离。
[0013]
在将特定化合物(或基本结构)指定为呈某一绝对构型，例如指定为(r)-或(s)-对映体的情况下，此指定应了解为系指各别化合物(或基本结构)呈富集(尤其基本上纯)对映体形式。同样地，在将化合物中的特定非对称中心指定为呈(r)-或(s)-构型或指定为呈某一相对构型的情况下，此指定应了解为系指化合物关于该非对称中心的各别构型呈富集(尤其基本上纯)形式。同样地，在将此立体或非对称中心指定为呈(rs)-构型的情况下，此意谓此化合物中的此立体或非对称中心可关于此中心呈(r)-构型、(s)-构型或差向异构体的任何混合物存在。在两个或更多个此等立体或非对称中心(呈未指定或指定(rs)-构型)存在于一个分子中的情况下，应了解，若另外未明确定义，则绝对构型的顺序不指示关于两个或更多个中心的任何定义的相对构型。应了解，明确指定的(r)-或(s)-构型及未指定或指定(rs)-构型可共存于同一分子中并作出相应解释。类似地，顺式或反式命名(或(r*,r*)/(r*,s*)命名)应了解为系指呈富集形式，尤其呈基本上纯形式的各别相对构型的各别立体异构体。立体异构体的相对构型如下表示：例如，化合物2,3-二氟-4-(1-((2r,3r,4s,5r,6r)-2-((1-((3r*,4s*)-3-氟四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-羟基-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)苯甲腈；命名2,3-二氟-4-(1-((2r,3r,4s,5r,6r)-2-((1-((3r,4s)-3-氟四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三
唑-4-基)甲基)-5-羟基-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)苯甲腈、2,3-二氟-4-(1-((2r,3r,4s,5r,6r)-2-((1-((3s,4r)-3-氟四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-羟基-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)苯甲腈，或其任何混合物。同样地，化合物(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((3r*,4r*)-4-氟四氢呋喃-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇，命名(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((3r,4r)-4-氟四氢呋喃-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇、(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((3s,4s)-4-氟四氢呋喃-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇，或其任何混合物。
[0014]
在本专利申请案中，绘制为虚线或由波浪线中断的键显示所绘制的基团的结合点。例如，下文绘制的基团描述2,3,4-三氟苯基。
[0015]
当用于立体异构体的内文中时，应了解术语「富集」在本发明的内文中意谓各别立体异构体系关于各别其他立体异构体/各别其他立体异构体的整体以至少70:30，尤其至少90:10的比率(即，以至少70重量％，尤其至少90重量％的纯度)存在。
[0016]
当用于立体异构体的内文中时，应了解术语「基本上纯」在本发明的内文中意谓各别立体异构体系关于各别其他立体异构体/各别其他立体异构体的整体以至少95重量％，尤其至少99重量％的纯度存在。
[0017]
本发明亦包括根据实施方式1)至25)的同位素标记(尤其2h(氘)标记)的式(i)化合物，该等化合物系与该等式(i)化合物相同，只是一或多个原子已各经具有相同原子序数但原子质量不同于自然中通常发现的原子质量的原子置换。同位素标记(尤其2h(氘)标记)的式(i)、(ii)及(iii)化合物及其盐于本发明的范围内。用较重同位素2h(氘)取代氢可导致更大代谢稳定性，导致(例如)活体内半衰期增加或剂量需求减少，或可导致细胞色素p450酶的抑制减小，导致(例如)安全性概况改善。在本发明的一项实施方式中，该等式(i)化合物未经同位素标记，或其等仅经一或多个氘原子标记。在一子实施方式中，该等式(i)化合物完全未经同位素标记。同位素标记的式(i)化合物可以类似于下文描述的方法，但使用合适试剂或起始材料的适当同位素变化予以制备。
[0018]
在针对化合物、盐、医药组合物、疾病及类似物使用复数形式的情况下，此旨在亦意谓单一化合物、盐或类似物。
[0019]
根据实施方式1)至25)的式(i)化合物的任何提及应了解为在酌情且权益的情况下亦系指此等化合物的盐(且尤其医药上可接受的盐)。
[0020]
术语「医药上可接受的盐」系指保留目标化合物的所需生物活性并显示最小非所需毒理效应的盐。取决于该目标化合物中碱性及/或酸性基团的存在，此等盐包括无机或有
机酸及/或碱加成盐。关于参考，参见例如「handbook of pharmaceutical salts.properties,selection及use.」，p.heinrich stahl、camille g.wermuth(编)，wiley-vch，2008；及「pharmaceutical salts and co-crystals」，johan wouters及luc qu
éré
(编)，rsc publishing，2012。
[0021]
除非另有明确阐述的定义提供更广泛或更狭义的定义，否则本文提供的定义旨在统一适用于如实施方式1)至20)中任一项定义的式(i)化合物，并在整个说明书及随附申请专利范围中进行必要修改。众所周知术语的定义或较佳定义定义且可独立于如本文定义的任何或所有其他术语的任何定义或较佳定义(及与其组合)而替换各别术语。
[0022]
在本专利申请案中，化合物系使用iupac命名法命名，但亦可使用糖命名法命名。因此，以下部分：可命名为(2r,3r,4r,5r,6r)-5-羟基-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-苯基-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基，或者，1,2,3-三脱氧-2-甲氧基-3-[4-苯基-1h-1,2,3-三唑-1-基]-α-d-吡喃半乳糖苷-1-基，其中携载对该分子的剩余部分的结合点的碳原子的绝对构型系(2r)-，或，α。例如，化合物(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((4-环戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇应了解为亦系指：1-(1,2,3-三脱氧-2-甲氧基-3-[4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-α-d-半乳-吡喃糖)-1-(4-环戊基-1h-三唑-1-基)-甲烷。
[0023]
每当取代基表示为任选时，应了解，可缺乏此取代基(即各别残基未经此任选取代基取代)，在此情况下，具有自由价的所有位置(此任选取代基可已结合的位置；诸如举例而言在芳族环中，具有自由价的环碳原子及/或环氮原子)均视需要经氢取代。同样地，在(环)杂原子的内文中使用术语「视需要」的情况下，该术语意谓缺乏各别任选杂原子或类似物(即某一部分不含有杂原子/系碳环/或类似物)，或各别任选杂原子或类似物如明确定义般存在。若各别实施方式或技术方案中未另外明确定义，则本文定义的基团未经取代。
[0024]
术语「卤素」意谓氟/氟基、氯/氯基、溴/溴基或碘/碘基；尤其氟基、氯基或溴基；具体地氟基。针对取代基r
p4
，该术语尤其意谓氟基、氯基或溴基。
[0025]
单独或组合使用的术语「烷基」系指含有一至六个碳原子的饱和直链或分支链烃基。术语「c
x-y-烷基」(x及y各系整数)系指如先前定义的含有x至y个碳原子的烷基。例如，c
1-6-烷基含有一至六个碳原子。烷基的实例系甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、3-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基及3,3-二甲基-丁基。为避免任何疑问，在基团称
为(例如)丙基或丁基的情况下，其一般系指正丙基或正丁基。如针对基团r2使用的分支链c
3-6-烷基的实例系上文列举的分支链烷基，尤其异丙基及叔丁基。
[0026]
单独或组合使用的术语「-c
x-y-亚烷基-」系指如先前定义的含有x至y个碳原子的二价结合烷基。术语「-c
0-y-亚烷基-」系指直接键，或系指如先前定义的-(c
1-y
)亚烷基-。较佳地，-c
1-y-亚烷基的结合点系以1,1-二基、或以1,2-二基、或以1,3-二基排布。在c
0 y-亚烷基与另一取代基组合使用的情况下，该术语意谓该取代基经c
1 y-亚烷基连接至分子的剩余部分，或其直接结合至该分子的剩余部分(即c
0-亚烷基表示将该取代基连接至该分子的剩余部分的直接键)。若未另外明确指示，则亚烷基-c2h
4-系指-ch
2-ch
2-。如(例如)用于-c
1-3-亚烷基-oh或-c
1-3-亚烷基-o-c
1-3-烷基中的-c
1-3-亚烷基的实例系(尤其)亚甲基及伸乙基(-ch
2-ch
2-)。
[0027]
单独或组合使用的术语「氟烷基」系指如先前定义的含有一至三个碳原子的烷基，其中一或多个(且可能所有)氢原子已经氟置换。术语「c
x-y-氟烷基」(x及y各系整数)系指如先前定义的含有x至y个碳原子的氟烷基。例如，c
1-3-氟烷基含有一至三个碳原子，其中一至七个氢原子已经氟置换。c
1-氟烷基尤其系指三氟甲基或二氟甲基。
[0028]
单独或组合使用的术语「环烷基」系指含有三至八个碳原子的饱和单环或双环(例如桥接双环、稠合双环或螺双环)烃环。术语「c
x-y-环烷基」(x及y各系整数)系指如先前定义的含有x至y个碳原子的环烷基。例如，c
3-6-环烷基含有三至六个碳原子。环烷基的实例系单环c
3-6-环烷基诸如环丙基、环丁基、环戊基及环己基(尤其环丙基、环丁基及环戊基)；桥接双环c
5-8-环烷基诸如双环[1.1.1]戊-1-基或双环[2.2.2]辛-1-基；螺双环c
6-8-环烷基诸如螺[2.3]己-5-基；及稠合双环c
6-8-环烷基诸如双环[3.1.0]己-6-基(尤其(1r,5s)-双环[3.1.0]己-6-基)。
[0029]
单独或组合使用且若未以更狭义方式明确定义，则术语「杂环烷基」系指如先前定义的饱和环烷基，其中该环烷基含有一或两个独立选自氮、硫及氧的环杂原子(尤其一个氧原子；或一个硫原子、一个氮原子、两个氮原子、两个氧原子或一个氮原子及一个氧原子)。术语「x至y员杂环烷基」系指此杂环烷基含有总计x至y个环原子。杂环烷基系未经取代或如明确定义经取代。杂环烷基的实例系含有一个环氧原子的单环4至6员杂环烷基，诸如氧杂环丁-3-基及四氢-2h-吡喃-4-基；及含有一个环氧原子的螺双环7或8员杂环烷基，诸如2-氧杂螺[3.3]庚-6-基。
[0030]
单独或组合使用的术语「烷氧基」系指烷基-o-基团，其中该烷基系如先前定义。术语「c
x-y-烷氧基」(x及y各系整数)系指如先前定义的含有x至y个碳原子的烷氧基。较佳系乙氧基及尤其甲氧基。
[0031]
单独或组合使用且若未以更广泛或更狭义的方式明确定义，则术语「杂芳基」意谓含有一至最大四个杂原子的5至10员单环或双环芳族环，该等杂原子各独立选自氧、氮及硫。此等杂芳基的实例系呋喃基、恶唑基、异恶唑基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]恶唑基及吲哚基。上文提及的杂芳基系未经取代或如明确定义经取代。针对取代基het1，5员杂芳基的实例系尤其恶唑基、噻唑基及咪唑基。
[0032]
术语「氰基」系指基团-cn。
[0033]
术语「侧氧基」系指基团＝o，其较佳结合至链或环碳(或硫)原子，如(例如)于羰
基-(co)-(或磺酰基-(so2)-)中。
[0034]
每当使用字组「介于
……
之间」描述数值范围时，应了解该指示范围的端点明确包括于该范围内。例如：若描述温度范围介于40℃与80℃之间，则此意谓端点40℃及80℃包括于该范围内；或若变量定义为介于1与4之间的整数，则此意谓该变量系整数1、2、3或4。
[0035]
除非关于温度使用，否则放置于数值「x」前的术语「约」在本技术案中系指自x减x的10％延伸至x加x的10％的区间，且较佳系指自x减x的5％延伸至x加x的5％的区间。在温度的特定情况下，放置于温度「y」前的术语「约」在本技术案中系指自温度y减10℃延伸至y加10℃的区间，且较佳系指自y减5℃延伸至y加5℃的区间。此外，如本文使用的术语「室温」系指约25℃的温度。
[0036]
下文中呈现本发明的其他实施方式：3)另一实施方式系关于根据实施方式1)或2)的化合物，其中：r
p2
表示氟或氯(尤其氟)；r
p3
表示氟或氯(尤其氟)；及r
p4
表示卤素(尤其氟、氯、溴)、甲基或氰基。
[0037]
4)另一实施方式系关于根据实施方式1)或2)的化合物，其中：r
p2
表示氟；r
p3
表示氟；及r
p4
表示氟、氯、溴、甲基或氰基。
[0038]
5)另一实施方式系关于根据实施方式1)或2)的化合物，其中：r
p2
表示氟或氯(尤其氟)；r
p3
表示氟或氯(尤其氟)；及r
p4
表示卤素(尤其氟、氯、溴)或甲基。
[0039]
6)另一实施方式系关于根据实施方式1)或2)的化合物，其中：r
p2
表示氟；r
p3
表示氟；及r
p4
表示氟、氯、溴或甲基。
[0040]
7)另一实施方式系关于根据实施方式1)至6)中任一项的化合物，其中r1表示羟基；或c
1-4-烷氧基(尤其甲氧基)。
[0041]
8)另一实施方式系关于根据实施方式1)至6)中任一项的化合物，其中r1表示甲氧基。
[0042]
9)另一实施方式系关于根据实施方式1)至8)中任一项的化合物，其中：
·
r2表示分支链c
3-6-烷基，其中该分支链c
3-6-烷基系经羟基单取代[尤其此基团系2-羟基-1,1-二甲基-乙基或1-羟基-1-甲基-乙基]，经-co-o-c
1-4-烷基单取代[尤其此基团系1-甲氧基-2-甲基-1-侧氧基丙-2-基]，或经c
1-氟烷基单取代[尤其此基团系2,2-二氟-1,1-二甲基-乙基]；
·
或r2表示饱和3至8员单环或双环基团，其中该单环或双环基团系单环c
3-6-环烷基(尤其环丙基、环丁基或环戊基)，其中该单环c
3-6-环烷基系未经取代；经羟基单取代；经c
1-3-烷基单(尤其甲基；或异丙基)取代；经-c
1-3-亚烷基-oh(尤其羟甲基)单取代；经-c
1-3-亚烷基-o-c
1-3-烷基(尤其甲氧基甲基)单取代；经双取代，其中一个取代基系羟基及另一个系c
1-3-烷基(尤其甲基)；或经三取代，其中该等取代基中的两者系氟，其中该等氟取代基均结合至相同的环碳原子；及剩余的取代基系c
1-3-烷基(尤其甲基)或-c
1-3-亚烷基-oh(尤其羟甲基)]；含有一个环氧原子的单环4至6员杂环烷基(尤其氧杂环丁-3-基、四氢-2h-吡喃-3-基)，其中该单环4至6员杂环烷基系经羟基单取代；经c
1-3-烷基(尤其甲基；或乙基)单取代；经-c
1-3-亚烷基-oh(尤其羟甲基、2-羟乙基)单取代；或经-c
1-3-亚烷基-o-c
1-3-烷基(尤其甲氧基甲基)单取代；桥接双环c
5-8-环烷基(尤其双环[1.1.1]戊-1-基、双环[2.2.2]辛-1-基)，其中该桥接双环c
5-8-环烷基系未经取代；经羟基单取代；经c
1-3-烷基(尤其甲基；或乙基或异丙基)单取代；经c
1-3-烷氧基(尤其甲氧基)单取代；经c
1-氟烷基(尤其三氟甲基)单取代；经-nr
n1rn2
单取代，其中r
n1
表示氢，及r
n2
表示氢或-co-o-c
1-4-烷基(尤其-co-o-叔丁基)；或经氟单取代；未经取代的稠合双环c
6-8-环烷基(尤其双环[3.1.0]己-6-基)；未经取代的螺双环c
6-8-环烷基(尤其螺[2.3]己-5-基)；或含有一个环氧原子的未经取代的螺双环7或8员杂环烷基(尤其氧杂螺[3.3]庚-6-基)。
[0043]
10)另一实施方式系关于根据实施方式1)至9)中任一项的化合物，其中a表示[1,2,3]三唑-1,4-二基，其中r2结合至该[1,2,3]三唑-1,4-二基的位置1。
[0044]
11)另一实施方式系关于根据实施方式1)至9)中任一项的化合物，其中a表示[1,2,3]三唑-1,4-二基，其中r2结合至该[1,2,3]三唑-1,4-二基的位置4。
[0045]
12)另一实施方式系关于根据实施方式1)至8)中任一项的化合物，其中：
a)基团a-r2表示选自以下的基团(i)(ii)(ii)(尤其)、)、(尤其(尤其)；(iii)(iii)(尤其)；(iv)(iv)(iv)或
(v)或b)基团a-r2表示选自以下的基团(i)(ii)(iii)或c)基团a-r2表示选自以下的基团(i)(ii)(ii)(尤其)、)、(尤其)、
(iii)(iii)(尤其)；(iv)(iv)(iv)或(v)其中该等基团a)、b)及c)中的各者形成各别子实施方式。
[0046]
13)另一实施方式系关于根据实施方式1)至8)中任一项的化合物，其中：a)基团a-r2表示选自以下的基团(i)(ii)(ii)(尤其(尤其)、)、(尤其)；
(iii)(iii)(尤其)；或(iv)(iv)或b)基团a-r2表示选自以下的基团(i)或(ii)或c)基团a-r2表示选自以下的基团(i)(ii)(ii)(尤其)、
(尤其)、(iii)(iii)(尤其)；(iv)(iv)或(vi)其中该等基团a)、b)及c)中的各者形成各别子实施方式。
[0047]
14)另一实施方式系关于根据实施方式1)至8)中任一项的化合物，其中a)基团a-r2表示选自以下的基团(i)(i)(ii)或(iii)(iii)或
b)基团a-r2表示选自以下的基团(i)或(ii)及或c)基团a-r2表示选自以下的基团(i)(ii)(ii)(尤其)、)、(尤其)、(iii)(尤其)；(iv)
或(vii)其中该等基团a)、b)及c)中的各者形成各别子实施方式。
[0048]
15)另一实施方式系关于根据实施方式1)至8)中任一项的化合物，其中：a)基团a-r2表示选自以下的基团(i)(ii)或(iii)或b)基团a-r2表示选自以下的基团(i)或(ii)或c)基团a-r2表示选自以下的基团(i)
(ii)(ii)(尤其)、)、(尤其)、(iii)(尤其)；(iv)(iv)或(v)及其中该等基团a)、b)及c)中的各者形成各别子实施方式。
[0049]
16)另一实施方式系关于根据实施方式1)至8)中任一项的化合物，其中：a)基团a-r2表示选自以下的基团(i)(ii)或
(iii)或b)基团a-r2表示选自以下的基团(i)(ii)(ii)(尤其)、(尤其(尤其)、(iii)(尤其)；或(iv)其中该等基团a)及b)中的各者形成各别子实施方式。
[0050]
17)另一实施方式系关于根据实施方式1)至8)中任一项的化合物，其中：a)基团a-r2表示选自以下的基团
(i)(ii)或(iii)或b)基团a-r2表示选自以下的基团(i)或(ii)或c)基团a-r2表示选自以下的基团(i)(ii)(ii)(尤其(尤其)、(尤其)、
(iii)(iv)(iv)其中该等基团a)、b)及c)中的各者形成各别子实施方式。
[0051]
18)在另一实施方式中，本发明系关于式(i)化合物，其等亦系式(ii)化合物，式(ii)其中r
p2
表示卤素(尤其氟)；r
p3
表示卤素(尤其氟)；r
p4
表示卤素(尤其氟、氯、溴)、甲基或氰基；及基团-a-r2表示基团其中
●r21
及r
21
独立地表示分支链c
3-6-烷基(尤其异丙基或叔丁基)，其中该分支链c
3-6-烷基系经羟基单取代[尤其此基团系2-羟基-1,1-二甲基-乙基或1-羟基-1-甲基-乙基]，经-co-o-c
1-4-烷基单取代[尤其此基团系1-甲氧基-2-甲基-1-侧氧基丙-2-基]，或经c
1-氟烷基单取代[尤其此基团系2,2-二氟-1,1-二甲基-乙基]；
●
或r
21
及r
21
独立地表示饱和3至8员单环或双环基团，其中该单环或双环基团系单环c
3-6-环烷基(尤其环丙基、环丁基或环戊基)，含有一个环氧原子的单环4至6员杂环烷基(尤其氧杂环丁-3-基、四氢-2h-吡
r2系如实施方式12)、13)、14)、15)、16)或17)中定义。
[0054]
21)另一实施方式系关于根据实施方式1)的式(i)化合物，其等选自下列化合物：(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((1-((3r,4r)-4-羟基四氢-2h-吡喃-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((1r,2r)-2-羟基环戊基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((1s,2s)-2-羟基环戊基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((1-(1-(羟甲基)环戊基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；2-(4-(((2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((1-(1-(羟甲基)环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟
甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-甲基双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((1-((1rs,2sr)-2-异丙基环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(3,3-二氟-1-(羟甲基)环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((1s,3s)-3-羟基-1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-((1r,5s)-双环[3.1.0]己-6-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-(甲氧基甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3-(2-羟乙基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-甲基环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟
2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-甲氧基双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((1-(2-异丙基环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3,3-二氟-1-(羟甲基)环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((1s,3s)-3-羟基-1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-((1r,5s)-双环[3.1.0]己-6-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-(甲氧基甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3-(2-羟乙基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-甲基环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(螺[2.3]己-5-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；
(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((1r,3r)-3-羟基-1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-6-((1-(1-(羟甲基)环戊基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-6-((1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-6-((1-(1-(羟甲基)环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(3,3-二氟-1-(羟甲基)环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-((1r,3r)-3-羟基-1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-((1s,3s)-3-羟基-1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-(甲氧基甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；
(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(3-(2-羟乙基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-甲基环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-(甲氧基甲基)环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((1s,2s)-2-羟基环戊基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(1-羟基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((4-环戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(1-羟基环戊基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((4-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((4-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((4-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；
(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(1-羟基环丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((4-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(4-(1-(((2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(3-乙基氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(4-胺基双环[2.2.2]辛-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(1-羟基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-环戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(1-羟基环戊基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((4-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((4-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((4-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(1-羟基环丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((4-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(4-(1-(((2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(3-乙基氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡
喃-3-醇；及(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(4-胺基双环[2.2.2]辛-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇。
[0055]
22)除实施方式21)中列举的化合物外，根据实施方式1)的其他式(i)化合物选自：(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((4-(1-羟基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((4-环戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((4-(1-羟基环戊基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-6-((4-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((4-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-6-((4-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((4-(1-羟基环丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-6-((4-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((4-(3-乙基氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(4-(1-(((2r,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯；及(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(4-胺基双环[2.2.2]辛-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；及(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((4-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((4-(1-甲基环丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；及(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲
基)-5-甲氧基-6-((4-(1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇。
[0056]
23)除实施方式21)及22)中列举的化合物外，根据实施方式1)的其他式(i)化合物选自：(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(1-(氟甲基)环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-(三氟甲基)环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(1-(二氟甲基)环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(1-(氟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(螺[2.3]己-5-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-甲基双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(螺[3.3]庚-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(1-(二氟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((1s,3s)-3-羟基-1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3-(2-羟乙基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；
(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-甲基环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-甲氧基双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((3r,4r)-4-氟四氢-2h-吡喃-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3-(氟甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3-(二氟甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-(三氟甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((r)-2,2-二氟环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((s)-2,2-二氟环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((r)-2,2-二氟环戊基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((s)-2,2-二氟环戊基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((3s,4r)-3-氟四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((3r,4s)-3-氟四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲
((s)-4,4-二氟四氢呋喃-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(1-(氟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(1-(二氟甲基)环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(1-(氟甲基)环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-(三氟甲基)环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-(三氟甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-((3s,4r)-3-氟四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-((3r,4s)-3-氟四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(1-(氟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3-(氟甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-(三氟甲基)环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；
(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(1-(氟甲基)环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((r)-2,2-二氟环戊基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((s)-2,2-二氟环戊基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-甲基双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((1s,2s)-2-氟环戊基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((1r,2r)-2-氟环戊基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(2,2-二氟环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((1r,2s)-2-氟环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((1s,2r)-2-氟环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3-(二氟甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-(三氟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-(三氟甲基)环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；
(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-(三氟甲基)环戊基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-((1r,3r,5s)-3-(三氟甲基)双环[3.1.0]己-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(2-(三氟甲基)双环[2.2.1]庚-2-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((3r,4r)-3-氟四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((3s,4s)-3-氟四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((r)-4,4-二氟四氢-2h-吡喃-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((s)-4,4-二氟四氢-2h-吡喃-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-甲氧基双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(3-(氟甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(3-(二氟甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(1-(二氟甲基)环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；
1,2,3-三唑-4-基)苯甲腈；2,3-二氟-4-(1-((2r,3r,4s,5r,6r)-2-((1-((3s,4r)-3-氟四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-羟基-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)苯甲腈；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(3,3-二氟环丁基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(1-(二氟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(1-(氟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((4-(1-(三氟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；((1s,3s)-3-(1-(((2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)胺甲酸叔丁酯；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((4-((1s,3s)-3-胺基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((4-(1-甲基环丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((4-(1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((4-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(1-羟基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-环戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(1-羟基环戊基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲
基)-6-((4-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((4-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((4-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(1-羟基环丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((4-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(3-乙基氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(4-(1-(((2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((4-(4-胺基双环[2.2.2]辛-1-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((4-(1-甲基环丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((4-(1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；及(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((4-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇。
[0057]
24)除实施方式21)、22)及23)中列举的化合物外，根据实施方式1)的其他式(i)化合物选自：(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((2r,3r)-2,3-二甲基四氢呋喃-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((2s,3r)-2,3-二甲基四氢呋喃-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(4,4-二氟-1-(三氟甲基)环己基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四
氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(2,2-二氟-1-(氟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((1s,3s)-3-氟-1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((1r,3r)-3-氟-1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(3,3-双(三氟甲基)环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((1r,3r)-3-氟环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((1s,3s)-3-氟环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；及(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(3,3-二氟-1-羟基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇。
[0058]
25)除实施方式21)、22)、23)及24)中列举的化合物外，根据实施方式1)的其他式(i)化合物选自：(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3-(氟甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3-(二氟甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-(三氟甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((3r,4s)-3-氟四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((3r,4r)-4-氟四氢呋喃-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；
(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((3s,4s)-4-氟四氢呋喃-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((r)-3,3-二氟四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((s)-3,3-二氟四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((r)-4,4-二氟四氢呋喃-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((s)-4,4-二氟四氢呋喃-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-((3s,4r)-3-氟四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-((3r,4s)-3-氟四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((3r,4r)-3-氟四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((3s,4s)-3-氟四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3-(二氟甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-(三氟甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；2,3-二氟-4-(1-((2r,3r,4s,5r,6r)-2-((1-((3r,4s)-3-氟四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-羟基-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)苯甲腈；及2,3-二氟-4-(1-((2r,3r,4s,5r,6r)-2-((1-((3s,4r)-3-氟四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-羟基-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)苯甲腈。
[0059]
i)进一步揭示式(iii)化合物其中r
p2
表示卤素(尤其氟)；r
p3
表示卤素(尤其氟)；r
p4
表示卤素(尤其氟、氯、溴)、甲基或氰基；及a表示[1,2,3]三唑-1,4-二基(其中应了解r2可结合至该[1,2,3]三唑-1,4-二基的位置1或位置4)；及
·
r2表示含有一个环氧原子的桥接双环6或7员杂环烷基(尤其2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基或2-氧杂双环[3.1.1]庚-5-基)；其中该含有一个环氧原子的桥接双环6或7员杂环烷基独立地系未经取代或经单取代、双取代或三取代，其中该等取代基独立地选自羟基；c
1-3-烷基(尤其甲基；或乙基或异丙基)；c
1-3-烷氧基(尤其甲氧基)；-c
1-3-亚烷基-oh(尤其羟甲基或2-羟乙基)；c
1-氟烷基(尤其三氟甲基)；-nr
n1rn2
，其中r
n1
表示氢，及r
n2
表示氢或-co-o-c
1-4-烷基(尤其-co-o-叔丁基)；及氟。
[0060]
ii)其他揭示内容系关于根据揭示内容i)的式(iii)化合物，其中a表示[1,2,3]三唑-1,4-二基，其中r2结合至该[1,2,3]三唑-1,4-二基的位置4。
[0061]
iii)其他揭示内容系关于根据揭示内容i)或ii)的式(iii)化合物，其中r2表示含有一个环氧原子的桥接双环6或7员杂环烷基(尤其2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基或2-氧杂双环[3.1.1]庚-5-基)，其中该含有一个环氧原子的桥接双环6或7员杂环烷基系未经取代或经c
1-3-烷基(尤其甲基)单取代。
[0062]
iv)进一步揭示根据揭示内容i)的式(iii)化合物，其等选自下列化合物：(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-甲基-2-氧杂双环[3.1.1]庚-5-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)
四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-甲基-2-氧杂双环[3.1.1]庚-5-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-甲基-2-氧杂双环[3.1.1]庚-5-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；及(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇。
[0063]
医药组合物的制备可以任何熟习此项技术者熟悉的方式(参见例如remington,the science and practice of pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「pharmaceutical manufacturing」[由lippincott williams&wilkins出版])藉由使所述式(i)化合物或其医药上可接受的盐，视需要与其他具有治疗价值的物质组合，连同合适的无毒、惰性、治疗可相容的固体或液体载剂材料，及视需要常用的医药佐剂一起制成葛伦投与形式来实现。
[0064]
本发明亦系关于一种用于预防/防治或治疗本文提及的疾病或疾患的方法，其包括对个体投与医药活性量的根据实施方式1)至25)的式(i)化合物。
[0065]
为避免任何疑问，若化合物描述为适用于预防/防治或治疗某些疾病，则此等化合物同样适用于制备预防/防治或治疗该等疾病的药剂。同样地，此等化合物亦适用于预防/防治或治疗此等疾病的方法中，包括对有需要个体(哺乳动物，尤其人类)投与有效量的此化合物。
[0066]
26)另一实施方式系关于如实施方式1)至25)的任一项中定义的式(i)化合物，其等适用于预防/防治或治疗与半乳糖凝集素-3结合至天然配体相关的疾病及疾患。
[0067]
与半乳糖凝集素-3结合至天然配体相关的此等疾病及疾患系尤其其中抑制gal-3的生理活性系有用的疾病及疾患，诸如其中gal-3受体参与涉及疾病的病因或病理或另外与该疾病的至少一种症状相关的疾病。
[0068]
与半乳糖凝集素-3结合至天然配体相关的疾病或疾患可具体地定义为包括：
improving global outcomes；kdigo)指南定义的第1至5阶段的ckd]，具体地由心脏病引起/与其相关(尤其此等阶段)的ckd(亦称为1型及2型心肾症候群)，或由高血压引起/与其相关(尤其此等阶段)的ckd或由糖尿病引起/与其相关(尤其此等阶段)的ckd(亦称为糖尿病肾病(dkd)，包括与高血压相关的dkd)，其中此等糖尿病尤其系1型或2型糖尿病)，或由炎症疾病及疾患(诸如肾丝球肾炎及继发于全身性炎症疾病(诸如sle或ssc、肾小管间质性肾炎、脉管炎、败血症、尿道感染)的肾丝球肾炎)引起/与其相关(尤其此等阶段)的ckd，或由多囊性肾病引起/与其相关(尤其此等阶段)的ckd，或由阻塞性肾病变(包括结石、良性前列腺增生症、前列腺癌、腹膜后盆腔肿瘤)引起/与其相关(尤其此等阶段)的ckd，或由与神经性膀胱疾病相关的症状引起/与其相关(尤其此等阶段)的ckd；及急性慢性肾衰竭；
·
心血管疾病及疾患(包括由高血压、高胆固醇血症、糖尿病、炎症、肥胖、老人/年龄引起/与其相关的动脉粥样硬化；由高血压、高胆固醇血症、糖尿病、老人/年龄引起/与其相关的外周动脉疾病；深静脉血栓形成；由肥胖或癌症引起/与其相关的肺栓塞；由老人/年龄、高血压、马凡氏(marfan)症候群、先天性心脏病、炎症或传染病引起/与其相关的主动脉瘤及解剖；由高血压、心房颤动、高胆固醇血症、糖尿病、老人/年龄引起/与其相关的脑血管疾病；由高血压、高胆固醇血症、糖尿病、老人/年龄，或ckd(尤其如改善全球预后组织(kdigo)指南定义的第1至5阶段的ckd)引起/与其相关的冠状动脉心脏病；由细菌感染引起/与其相关的风湿性心脏病；心脏及血管肿瘤；心肌病及心律失常；瓣膜性心脏病(包括瓣膜钙化及退行性主动脉瓣狭窄)；由感染、心脏炎、肾小球肾炎、癌症引起/与其相关的炎症心脏病；心脏衰竭(hf)定义为包括尤其充血性hf，包括具体地收缩性hf/射血分数降低的hf(hfref)，及舒张性hf/射血分数保留的hf(hfpef)；
·
间质性肺疾病及疾患(包括吸烟相关的间质性肺病；与慢性阻塞性肺病相关/由其引起的间质性肺病；与胶原血管病相关的间质性肺炎(包括常见间质性肺炎)，或肺炎)；
·
细胞增殖性疾病及癌症(包括实体瘤、实体瘤转移、癌、肉瘤、骨髓瘤(及多发性骨髓瘤)、白血病、淋巴瘤、混合型癌症、血管纤维瘤、卡波西氏(kaposi's)肉瘤、慢性淋巴球性白血病(cll)、脊髓肿瘤及癌细胞的侵袭转移；具体地该等细胞增殖性疾病及癌症系甲状腺、中枢神经系统、舌头、乳房、胃系统、头颈部鳞状细胞、胰脏、膀胱、肾、肝、甲状旁腺或唾液腺的癌症；或淋巴瘤；癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤或神经母细胞瘤)；
·
炎症及自体免疫疾病及疾患，包括慢性及急性炎症及自体免疫疾病及疾患(具体地包括败血症、昆斯兰热(q-fever)、哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化症(ms)、全身性红斑狼疮(sle)、全身性硬化症(ssc)、多发性肌炎、斑块状牛皮癣(包括由nash引起/与其相关的牛皮癣)、特应性皮炎、炎症性肾/肾病，诸如肾病变(包括糖尿病性肾病变、肾丝球肾炎、肾小管间质性肾炎)、炎症性心脏/心脏病、炎症性肺/肺相关疾病；炎症性肝/肝相关疾病；糖尿病(1型或2型)及糖尿病相关疾病，诸如糖尿病性血管病变、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性周围神经病或皮肤相关病症；病毒性脑炎；及covid-19及其后遗症)；
·
胃肠道疾病及疾患(包括肠易激症候群(ibs)、炎症性肠道疾病(ibd)、胃炎及胰脏分泌异常)；
·
胰脏疾病及疾患(包括胰脏炎，例如与囊性纤维化相关)；
·
异常血管生成相关疾病及疾患(包括动脉阻塞)；
·
与脑相关疾病及疾患(包括中风及脑出血)；
·
神经性疼痛及周围神经病；
·
眼部疾病及疾患(包括干眼症(干眼症候群)、与年龄相关的黄斑变性(amd)、与糖尿病相关的疾病(糖尿病性视网膜病变)、增殖性玻璃体视网膜病变(pvr)、瘢痕性类天疱疮及青光眼(包括与眼内压升高相关的青光眼及青光眼滤过手术后的眼部瘢痕形成)及角膜血管生成/新生血管)；及
·
移植排斥，包含移植器官(诸如肾、肝、心、肺、胰脏、角膜及皮肤)的排斥；由造血干细胞移植引起的移植物抗宿主疾病；慢性同种异体移植排斥及慢性同种异体移植血管病变；及此移植排斥的后遗症。
[0069]
27)另一实施方式系关于根据实施方式26)使用的式(i)化合物，其中该等化合物系用以预防/防治或治疗器官纤维化，包括肝/肝脏纤维化、肾/肾脏纤维化、肺/肺部纤维化、心/心脏纤维化、眼/角膜纤维化及皮肤纤维化；及肠道纤维化、头颈部纤维化、肥厚性瘢痕形成及瘢痕疙瘩；及器官移植的纤维化后遗症。
[0070]
28)另一实施方式系关于根据实施方式26)使用的式(i)化合物，其中该等化合物系用以预防/防治或治疗心血管疾病及疾患。
[0071]
29)另一实施方式系关于根据实施方式26)使用的式(i)化合物，其中该等化合物系用以预防/防治或治疗急性肾损伤及慢性肾病(ckd)。
[0072]
30)另一实施方式系关于根据实施方式26)使用的式(i)化合物，其中该等化合物系用以预防/防治或治疗(急性或慢性)肝疾病及疾患。
[0073]
31)另一实施方式系关于根据实施方式26)使用的式(i)化合物，其中该等化合物系用以预防/防治或治疗间质性肺疾病及疾患。
[0074]
32)另一实施方式系关于根据实施方式26)使用的式(i)化合物，其中该等化合物系用以预防/防治或治疗眼部疾病及疾患。
[0075]
33)另一实施方式系关于根据实施方式26)使用的式(i)化合物，其中该等化合物系用以预防/防治或治疗细胞增殖性疾病及癌症。
[0076]
尤其此等细胞增殖性疾病及癌症系甲状腺、中枢神经系统、舌头、乳房、胃系统、头颈部鳞状细胞、胰脏、膀胱、肾、肝、甲状旁腺或唾液腺的癌症；或淋巴瘤；癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤或神经母细胞瘤。
[0077]
34)另一实施方式系关于根据实施方式26)使用的式(i)化合物，其中该等化合物系用以预防/防治或治疗慢性或急性炎症及自体免疫疾病及疾患。
[0078]
35)另一实施方式系关于根据实施方式26)使用的式(i)化合物，其中该等化合物系用以预防/防治或治疗胃肠道疾病及疾患。
[0079]
36)另一实施方式系关于根据实施方式26)使用的式(i)化合物，其中该等化合物系用以预防/防治或治疗胰脏疾病及疾患。
[0080]
37)另一实施方式系关于根据实施方式26)使用的式(i)化合物，其中该等化合物系用以预防/防治或治疗异常血管生成相关疾病及疾患。
[0081]
38)另一实施方式系关于根据实施方式26)使用的式(i)化合物，其中该等化合物系用以预防/防治或治疗脑相关疾病及疾患。
[0082]
39)另一实施方式系关于根据实施方式26)使用的式(i)化合物，其中该等化合物
系用以预防/防治或治疗神经性疼痛及周围神经病。
[0083]
40)另一实施方式系关于根据实施方式26)使用的式(i)化合物，其中该等化合物系用以治疗移植排斥。
[0084]
为避免任何疑问，若化合物描述为适用于预防/防治或治疗某些疾病，则此等化合物同样适用于制备用于预防/防治或治疗该等疾病的药剂。同样地，此等化合物亦适用于预防/防治或治疗此等疾病的方法中，包括对有需要个体投与(哺乳动物，尤其人类)有效量的此化合物。
[0085]
此外，针对式(i)化合物(无论针对该等化合物本身、其盐、包含该等化合物或其盐的组合物，或该等化合物或其盐的用途等)指示的任何较佳及(子)实施方式在经必要修改后适用于式(ii)化合物。
[0086]
式(i)化合物的制备：式(i)化合物可藉由熟知的文献方法、藉由下文给定的方法、藉由下文实验部分中给定的方法或藉由类似方法制备。最佳反应条件可随使用的特定反应物或溶剂而变化，但此等条件可由熟习此项技术者藉由例行性优化程序确定。在一些情况下，可改变进行下列反应方案及/或反应步骤的顺序以促进反应或避免非所需的反应产物。在下文概述的一般反应顺序中，通用基团r1、r2、a及ar1系如针对式(i)定义。本文使用的其他缩写系经明确定义或系如实验部分中定义。在一些情况下，通用基团r1、r2、a及ar1可与下文方案中阐述的总成不兼容且因此将需使用保护基(pg)。保护基的用途为此项技术中熟知(参见例如「protective groups in organic synthesis」，t.w.greene、p.g.m.wuts，wiley-interscience，1999)。出于此讨论的目的，将假定此等必要保护基在原位。在一些情况下，最终产物可例如藉由操纵取代基经进一步修饰以产生新最终产物。此等操纵可包括(但不限于)熟习此项技术者通常已知的还原、氧化、烷化、酰化、水解及过渡金属催化的交叉偶合反应。所获得的化合物亦可以本身已知的方式转化为盐，尤其医药上可接受的盐。
[0087]
本发明的式(i)化合物可根据下文概述的一般反应顺序制备。描述产生式(i)化合物的仅几种合成可能性。
[0088]
式(i)化合物的制备系藉由脱除结构1的化合物的保护基，其中r表示氢、合适的保护基，诸如乙酰基、三甲基硅基、tbdms或r1，如式(i)中定义。
[0089]
结构1(其中a表示1,4-双取代的1,2,3-三唑(结构2a或结构2b))的化合物可藉由结构3或6的炔烃与结构4或5的迭氮化物的铜催化1,3-偶极环加成(click chemistry in glycoscience:new development and strategies，第1版，2013,john wiley&sons,wo 2017/007689 a1)遵循批处理程序予以制备，或者该反应可于商业连续流动反应器(vapourtec)上使用铜盘管于溶剂(诸如thf)中且如下文显示运行。
[0090]
结构4的迭氮化物可购买获得或可根据熟习此项技术者已知的程序(org.biomol.chem.2014,12,4397-4406,nature 2019,574,86-89,org.lett.,2007,9,3797-3800)制备。
[0091]
实验部分下列实施例阐述本发明但根本不限制其范围。
[0092]
所有温度均以℃表示。市售起始材料原样使用而无需进一步纯化。除非另有规定，否则所有反应均在氮或氩的气氛下进行。化合物系藉由急速层析术于硅胶(combiflash，isco)上，藉由制备型tlc(来自merck的tlc盘，硅胶60f
254
)或藉由制备型hplc纯化。本发明中所述的化合物由1h-nmr谱表征，其等记录于bruker avance ii,400mhz ultra shieldtm或brooker avance iii hd,descend 500mhz上；化学位移系相对于使用的溶剂以ppm给定；多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，q＝四峰，quint＝五峰，hex＝六峰，hept＝七峰，m＝多峰，br＝宽峰，偶合常数系以hz给定)及/或藉由lcms(滞留时间tr系以min给定；针对质谱获得的分子量系以g/mol给定)使用下文列举的条件及/或藉由掌性分析型hplc(滞留时间tr系以min给定)表征。
[0093]
所用表征方法：lc-ms滞留时间系使用下列溶析条件获得：
[0094]
a)lc-ms(a)：zorbax rrhd sb-aq，1.8μm，2.1x50 mm管柱，恒温在40℃。两种溶析溶剂如下：溶剂a＝水+0.04％tfa；溶剂b＝乙腈。溶析液流动速率系0.8ml/min及溶析混合物比例随自开始溶析的时间t变化的特性概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：t(min)00.011.201.902.10溶剂a(％)95955595溶剂b(％)5595955侦测：uv在210nm下。
[0095]
b)lc-ms(b)：
waters beh c18，1.8μm，1.2*50mm管柱，恒温在40℃。两种溶析溶剂如下：溶剂a＝水+13mm nh4oh；溶剂b＝乙腈。溶析液流动速率系0.8ml/min及溶析混合物比例随自开始溶析的时间t变化的特性概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：t(min)00.011.201.902.00溶剂a(％)95955595溶剂b(％)5595955侦测：uv在210nm下。藉由制备型lc-ms的纯化系使用下文中描述的条件进行。
[0096]
c)制备型lc-ms(i)：使用waters管柱(waters xbridge c18，10μm obd，30x75mm)。两种溶析溶剂如下：溶剂a＝水+25％nh4oh于水中的0.5％溶液；溶剂b＝乙腈。溶析液流动速率系75ml/min及溶析混合物比例随自开始溶析的时间t变化的特性概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：用线性梯度)：侦测210nm。
[0097]
d)制备型lc-ms(ii)：使用waters管柱(zorbax sb-aq 30x75mm 5μm)。两种溶析溶剂如下：溶剂a＝水+hcooh 0.5％；溶剂b＝乙腈。溶析液流动速率系75ml/min及溶析混合物比例随自开始溶析的时间t变化的特性概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：t(min)00.014.06.06.26.6溶剂a(％)9090559090溶剂b(％)101095951010侦测210nm。所用掌性制备型hplc方法：
[0098]
e)掌性制备型hplc(i):使用chiralpack ic，5μm，30x250mm，管柱恒温在40℃。两种溶析溶剂如下：溶剂a＝co2；溶剂b＝(mecn/etoh)＝(1/1)。溶析液流动速率系160ml/min。该溶析系使用60％溶剂a及40％溶剂b等度进行。注射v＝1.0ml，10mg/ml etoh。
[0099]
f)掌性制备型hplc(ii)：使用chiralcel oj-h，5μm，30x250mm，管柱恒温在40℃。两种溶析溶剂如下：溶剂a＝co2；溶剂b＝(mecn/etoh)＝(1/1)。溶析液流动速率系160ml/min。该溶析系使用80％溶剂a及20％溶剂b等度进行。注射v＝1.0ml，10mg/ml etoh。
[0100]
g)掌性制备型hplc(iii)：使用chiralpack ib，5μm，30x 250mm，管柱恒温在40℃。两种溶析溶剂如下：溶剂a
＝co2；溶剂b＝etoh。溶析液流动速率系160ml/min。该溶析系使用75％溶剂a及25％溶剂b等度进行。注射v＝2.0ml，10mg/mletoh。
[0101]
h)掌性制备型hplc(iv)：使用chiralceloj-h，5μm，30x250mm，管柱恒温在40℃。两种溶析溶剂如下：溶剂a＝co2；溶剂b＝etoh。溶析液流动速率系160ml/min。该溶析系使用80％溶剂a及20％溶剂b等度进行。注射v＝1.5ml，10mg/mletoh。
[0102]
i)掌性分析型hplc(i)：非镜像异构物混合物的非镜像异构物藉由掌性分析型hplc表征。条件针对各非镜像异构物混合物变化。已使用数种管柱，均具有相同尺寸：4.6x250mm，5um。若未另外规定，则在等度条件下进行溶析：溶析液a通常为co2，若未另外规定，则溶析液b系有机溶剂或其混合物。运行持续2.5至5min。
[0103]
在本文显示的相应表中针对各非镜像异构物提及管柱类型b溶剂在所需情况下亦溶剂a及溶析长度。
[0104]
缩写(如本文使用)：ac2o乙酸酐acoh乙酸admp六氟磷酸2-迭氮基-1,3-二甲基咪唑啉鎓aq.水性bb建构组元bf3oet2三氟化硼合乙醚boc叔丁氧基羰基bu丁基(诸如于nbuli＝正丁基锂中)cc二氧化硅上的管柱层析术conc.浓dcm二氯甲烷dil.稀释dipean-乙基二异丙胺dmap4-二甲基胺基吡啶dmf二甲基甲酰胺dmso二甲基亚砜ea乙酸乙酯eq(莫耳)当量et乙基etoh乙醇et2o乙醚fc急速层析术h小时hept庚烷hplc高效液相层析术
m莫耳浓度[moll-1
]me甲基mecn乙腈meoh甲醇ms质谱术min.分钟n当量浓度k2[oso2(oh)4]二水合锇酸钾(vi)naio4(偏)过碘酸钠naoac乙酸钠naome甲醇钠o/n整夜org.有机pg保护基ph苯基ptsa对甲苯磺酸rt室温sat.饱和tbme叔丁基甲醚tbu叔丁基＝第三丁基tf三氟甲烷磺酰基tf2o三氟甲磺酸酐tfa三氟乙酸thf四氢呋喃tmeda四甲基乙二胺tmscl三甲基氯硅烷tmsotf三氟甲磺酸三甲基硅烷酯t3p丙基膦酸酐tr滞留时间
[0105]
a-前驱物及中间物的制备
[0106]
中间物1：三乙酸(3r,4s,5r,6r)-6-(乙酰氧基甲基)-4-迭氮基四氢-2h-吡喃-2,3,5-三基酯
三乙酸(3r,4s,5r,6r)-6-(乙酰氧基甲基)-4-迭氮基四氢-2h-吡喃-2,3,5-三基酯由(3ar,5s,6s,6ar)-5-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧戊环-6-醇遵循来自参考文献：carbohydrate research 1994,251,33-67及其中引用的参考文献的文献程序合成。
[0107]
中间物2：二乙酸(2r,3r,4r,5r,6r)-2-(乙酰氧基甲基)-6-烯丙基-4-迭氮基四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯向中间物1(10g，26.8mmol)于mecn(100ml)中的冷却(0℃)溶液添加烯丙基三甲基硅烷98％(13ml，80.4mmol，3当量)并滴加tmsotf(99％，2.45ml，13.4mmol，0.5当量)。添加完成后移除冰浴并在室温下将该混合物搅拌72h。然后将该混合物倒至饱和nahco3水溶液上并用tbme萃取。分离各相及经组合的有机相用盐水清洗，经mgso4干燥并在真空中浓缩。粗产物藉由经sio2(10％tbme于dcm中)过滤纯化以产生呈无色油的标题中间物(呈α/β异构体的9:1混合物)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中。主要异构体：1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ:5.70-5.78(m,1h),5.31(dd,j1＝1.6hz,j2＝3.4hz,1h),5.06-5.14(m,2h),5.00(dd,j1＝5.6hz,j2＝10.5h,1h),4.39(dd,j1＝3.4hz,j2＝10.6hz,1h),4.15(五峰，j＝4.7hz,1h),3.91-4.09(m,3h),2.56-2.65(m,1h),2.22-2.28(m,1h),2.11(s,3h),2.09(s,3h),1.99(s,3h)。
[0108]
中间物3：二乙酸(2r,3r,4r,5r,6r)-2-(乙酰氧基甲基)-6-烯丙基-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基酯向中间物2(18.75g，52.8mmol)于dmf(120ml)中的升温(60℃)溶液添加碘化铜(i)(0.5g，2.64mmol，0.05当量)、dipea(27.1ml，158mmol，3.0当量)及1-氯-4-乙炔基-2,3-二氟苯(9.6g，55.4mmol，1.05当量)。在60℃下持续搅拌2h，然后在室温下搅拌超过15h。该混合物用ea稀释，分离各相及有机相用饱和nh4cl水溶液、水及饱和nacl水溶液清洗，经mgso4干燥并在真空中浓缩。藉由combiflash(330g匣，用0-》50％ea于hept中溶析)的纯化产生呈米色固体的所需产物(26.1g，94％，12％β-变旋异构物)。lcms(a):tr＝1.04min；[m+h]
+
＝528.08。
[0109]
中间物4：(2r,3r,4r,5r,6r)-2-烯丙基-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-3,5-二醇
向中间物3(26.0g，49.3mmol)于meoh(150ml)中的溶液添加k2co3(0.68g，4.93mmol，0.1当量)。在室温下将该反应混合物搅拌1h，用amber chrom(dowex,50wx2氢形式)酸化至ph＝5，然后过滤并在真空中浓缩。粗制化合物自tdbme研磨并过滤以产生呈米色固体的所需产物(15.22g，77％，呈α/β异构体的9:1混合物)。lcms(a):tr＝0.74min；[m+h]
+
＝401.75。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ:8.41(d,j＝2.8hz,1h),7.98(m,1h),7.57(m,1h),5.82-5.92(m,1h),5.34(m,1h),5.1(m,1h),5.17(d,j＝16.0hz,1h),5.06(d,j＝10.3hz,1h),4.97(d,j＝11.8hz,1h),4.57(dd,j1＝5.8hz,j2＝11.0hz,1h),3.98-4.04(m,1h),3.95(s,1h),3.78(t,j＝6.3,1h),3.38-3.52(m,2h),2.66-2.78(m,1h),2.3-2.4(m,1h)。
[0110]
中间物5：(4ar,6r,7r,8r,8ar)-6-烯丙基-8-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2,2-二甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-7-醇用2,2-二甲氧基丙烷(16.1ml，128mmol，3.5当量)及单水合ptsa(0.355g，1.83mmol，0.05当量)处理中间物4(15.22g，36.6mmol)于thf/丙酮(100ml/20ml)中的溶液并在50℃下将该溶液搅拌4h。用ea稀释该混合物，分离各层及有机层用饱和nahco3水溶液、水及盐水清洗，经mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩以产生呈米色泡沫的粗制标题中间物(呈α/β异构体的9:1混合物)。lcms(a):tr＝0.93min；[m+h]
+
＝442.15。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ:8.3(d,j＝3.0hz,1h),7.96(m,1h),7.57(m,1h),5.86(m,1h),5.41(d,j＝5.5hz,1h),5.06-5.18(m,3h),4.49(m,1h),4.33(d,j＝2.5hz,1h),4.09-4.12(m,1h),3.98-4.06(m,1h),3.68(s,1h),3.63(d,j＝12.8hz,1h),2.65-2.74(m,1h),2.33-2.43(m,1h),1.32(s,3h),1.20(m,3h)。
[0111]
中间物6：(4ar,5ar,8ar,9r,9ar)-9-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2,2-二甲基八氢呋喃并[2',3':5,6]吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-7-醇向中间物5(17.72g，40.1mmol，1当量)于1,4-二恶烷(216ml)及水(20ml)中的溶液添加2,6-二甲吡啶(14.2ml，120mmol，3当量)及naio4(25.7g，120mmol，3当量)，接着添加k2[oso2(oh)4](0.074g，0.20mmol，0.005当量)。在室温下将该悬浮液剧烈搅拌超过15h，用ea(100ml)稀释，过滤及用ea(50ml)清洗沈淀。经组合的滤液用水(50ml)、1n hcl水溶液、盐水清洗，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩以回收粗制标题化合物(呈α/β异构体的9:1混合物)。lcms(a):tr＝0.91min；[m+h]+＝444.06。
[0112]
中间物7：(4ar,6r,7r,8r,8ar)-8-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2,2-二甲基-6-(丙-2-炔-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-7-醇向中间物6(17.8g，40.1mmol)于meoh(242ml)及mecn(81ml)中的冷却(-3℃)溶液添加(1-重氮基-2-侧氧基丙基)膦酸二甲酯(10.61g，54.1mmol，1.35当量)及k2co3(11.1g，80.2mmol，2当量)。在-5℃(低温恒温器)下将该混合物搅拌15h，然后再次添加(1-重氮基-2-侧氧基丙基)膦酸二甲酯(1.57g，8mmol，0.2当量)。将该溶液再搅拌4h，同时将该溶液缓慢升温至室温，然后将其分配至dcm与饱和nh4cl水溶液之间。分离各层及水层用dcm再一次萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以回收粗产物。藉由combiflash(220g匣，溶析梯度20-》100％ea于庚烷中)的纯化产生标题化合物(11.78g，67％，呈α/β异构体的9:1混合物)。lcms(a):tr＝0.94min；[m+h]
+
＝440.39。1h nmr(400mhz,dmso)δ:8.30(d,j＝3.5hz,1h),7.9-7.97(m,1h),7.55-7.59(m,
1h),5.54(d,j＝5.4hz,1h),5.12(dd,j1＝11.3hz,j2＝3.2hz,1h),4.47-4.52(m,1h),4.30(d,j＝3.0hz,1h),4.22-4.17(m,1h),4.05-4.08(m,1h),3.75-3.65(m,2h),2.89-2.97(m,1h),2.80(s,1h),2.54(m,1h)1.31(s,3h),1.22(s,3h)。
[0113]
中间物8：4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1-((4ar,6r,7r,8r,8ar)-7-甲氧基-2,2-二甲基-6-(丙-2-炔-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-8-基)-1h-1,2,3-三唑向中间物7(11.78g，26.8mmol)于dmf(130ml)中的冷却(0℃)溶液添加mei(2.19ml，34.8mmol，1.3当量)，接着nah(55％，0.1287g，29.5mmol，1.1当量)。在0℃下将该溶液搅拌1h，分配至饱和nh4cl水溶液与ea之间并分离各相。有机层用水及盐水清洗，经mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩以产生粗产物。藉由combiflash(将产物连接至isolute上，管柱80g，溶析梯度20-》60％ea于庚烷中)的纯化产生呈白色粉末(10.57g，87％)的标题产物(呈α/β异构体的9:1混合物)。lcms(a):tr＝1.03min；[m+h]
+
＝453.78。1h nmr(400mhz,dmso)δ:8.43(d,j＝3.3hz,1h),7.91-7.95(m,1h),7.56(m,1h),5.25(dd,j1＝11.4hz,j2＝3.3hz,1h),4.55(m,1h),4.35-4.27(m,2h),4.07(dd,j1＝13.0hz,j2＝2.0hz,1h),3.70(t,j＝5.6hz,2h),3.18(s,3h),2.89-2.98(m,1h),2.85(t,j＝2.5hz,1h),2.55-2.67(m,1h),2.41-2.48(m,1h),1.32(s,3h),1.22(s,3h)。
[0114]
中间物9a：4-(2,3-二氟-4-甲基-苯基)-1-((4ar,6r,7r,8r,8ar)-7-甲氧基-2,2-二甲基-6-(丙-2-炔-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-8-基)-1h-1,2,3-三唑此中间物由中间物2及1-乙炔基-2,3-二氟-4-甲基苯类似于中间物8制成基本上纯α异构体。lcms(a):tr＝0.97min；[m+h]
+
＝434.02。1hnmr(400mhz,dmso)δ:8.34(s,1h),7.79(t,j＝7.5hz,1h),7.23(t,j＝7.5hz,1h),5.23(d,j＝12.5hz,1h),4.55(m,1h),4.29-4.33(m,2h),4.07(d,j＝13.0hz,1h),3.70(m,2h),3.17(s,3h),2.91-3.01(m,1h),2.85(t,j＝2.6hz,1h),2.44(m,2h),1.33(s,3h),1.23(s,3h)。
[0115]
中间物10a：4-(2,3,4-三氟苯基)-1-((4ar,6r,7r,8r,8ar)-7-甲氧基-2,2-二甲基-6-(丙-2-炔-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-8-基)-1h-1,2,3-三唑此中间物由中间物2及1-乙炔基-2,3,4-三氟苯类似于中间物8制成基本上纯α异构体。lcms(a):tr＝1.01min；[m+h]
+
＝453.85。1h nmr(500mhz,dmso)δ:8.39(d,j＝3.4hz,1h),7.76-8.02(m,1h),7.43-7.49(m,1h),5.24(dd,j1＝11.4hz,j2＝3.4hz,1h),4.55(m,1h),4.27-4.36(m,2h),4.07(dd,j1＝13.1hz,j2＝2.4hz,1h),3.69-3.73(m,2h),3.18(s,3h),2.94(ddd,j1＝2.6hz,j2＝10.7hz,j3＝17.5hz,1h),2.84(t,j＝2.6hz,1h),2.78-2.87(m,2h),1.33(s,3h),1.22(s,3h)。
[0116]
中间物11a：4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1-((4ar,6r,7r,8r,8ar)-7-甲氧基-2,2-二甲基-6-(丙-2-炔-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-8-基)-1h-1,2,3-三唑此中间物由中间物2及1-溴-4-乙炔基-2,3-二氟苯类似于中间物8制成基本上纯α异构体。lcms(a):tr＝1.03min；[m+h]
+
＝497.89。1hnmr(500mhz,dmso)δ:8.43(d,j＝3.3hz,1h),7.88(m,1h),7.66(m,1h),5.25(dd,j1＝11.4hz,j2＝3.4hz,1h),4.55(m,1h),4.29-4.34(m,2h),4.07(dd,j1＝13.1hz,j2＝2.2hz,1h),3.70(m,2h),3.18(s,3h),2.94(ddd,j1＝17.6hz,j2＝10.8hz,j3＝2.5hz,1h),2.84(t,j＝2.6hz,1h),2.47(m,2h),1.33(s,3h),1.22(s,3h)。
1-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-6-基)甲醇将中间物14(11.4g，25.1mmol)溶解于dcm/meoh(4:1，500ml)中并冷却至-70℃。使臭氧鼓泡通过溶液直至洗涤器中的ki溶液变为棕色(～2h)。使n2鼓泡通过该溶液历时10min来吹扫过量o3。在-78℃下添加nabh4(0.95g，25.1mmol，1当量)，移除干冰浴并让该混合物于1h内升温至室温。然后用水(25ml)小心淬灭该混合物并分离各层。有机层用dcm再一次萃取，合并的有机层用水清洗，经mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗制固体藉由fc使用combiflash(sio2管柱；溶析梯度0-》50％ea于hept中)纯化以产生呈基本上纯α异构体的呈白色固体的标题中间物。lcms(a):tr＝0.87min；[m+h]
+
＝446.12。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ:8.44(d,j＝3.4hz 1h),7.91-7.96(m,1h),7.59-7.54(m,1h),5.34(dd,j1＝3.5hz,j2＝11.0hz,1h),4.81(t,j＝5.5hz,1h),4.36(dd,j1＝1.1hz,j2＝3.5hz,1h),4.32-4.37(m,2h),3.97-4.05(m,2h),3.91(d,j＝0.9hz,1h),3.73(dd,j1＝1.5hz,j2＝12.8hz,1h),3.64(ddd,j1＝2.3hz,j2＝5.6hz,j3＝12.2hz,1h),3.19(s,3h),1.32(s,3h),1.22(s,3h)。
[0121]
中间物16a：三氟甲磺酸((4ar,6r,7r,8r,8ar)-8-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-6-基)甲酯将中间物15a(5.0g，0.011mmol)溶解于dcm(50ml)中，添加吡啶(1.81ml，0.024mmol，2.0当量)并将该反应混合物冷却至0℃。在0℃下滴加tf2o(于dcm中的1m溶液，14.0ml，0.014mmol，1.2当量)并在0℃下持续搅拌1h。该混合物用dcm稀释并用10％柠檬酸水溶液及水清洗。分离各层，有机层经mgso4干燥并在减压下浓缩。泡沫状粗产物未经进一步纯化并原样使用。lcms(a):tr＝1.13min；[m+h]
+
＝577.76。
[0122]
中间物17a：1-((4ar,6r,7r,8r,8ar)-6-(迭氮基甲基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-8-基)-4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑向中间物16a(7.6g，13.2mmol)于无水dmf(120ml)中的溶液添加迭氮化钠(0.942g，14.5mmol，1.2当量)并在70℃下将该反应混合物加热1h。然后让该混合物冷却至室温，用ea及水稀释并分离各层。水层用ea(2x)萃取。合并的有机层用水(2x)、盐水清洗，经mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗制棕色油藉由fc使用combiflash(sio2管柱；溶析梯度：0-》10％meoh于dcm中)纯化以产生呈白色泡沫的所需中间物。第二批所需产物系由不纯溶离份使用combiflash(sio2管柱；溶析梯度：0-》20％ea于hept中)的二次纯化获得，以产生呈白色泡沫的所需中间物(4.89g，79％)。lcms(a):tr＝1.05min；[m+h]
+
＝471.13。1h nmr(500mz,dmso)δ:8.45(d,j＝3.2hz,1h),7.94(m,1h),7.57(m,1h),5.24(dd,j1＝11.6hz,j2＝3.4hz,1h),4.65(m,1h),4.39(dd,j1＝6.1hz,j2＝11.4hz,1h),4.35(dd,j1＝1.2hz,j2＝3.4hz,1h),4.2(dd,j1＝10.5hz,j2＝13.7hz,1h),4.1(dd,j1＝13.0hz,j2＝2.1hz,1h),3.83(s,1h),3.7(dd,j1＝12.8hz,j2＝1.8hz,1h),3.26(dd,j1＝13.7hz,j2＝3.4hz,1h),1.34(s,3h),1.25(s,6h)。
[0123]
中间物18a：1-((4ar,6r,7r,8r,8ar)-6-(迭氮基甲基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-8-基)-4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑标题化合物的制备类似于中间物17a，起始自中间物12及1-乙炔基-2,3-二氟-4-甲基苯。lcms(a):tr＝1.03min；[m+h]
+
＝451.22。1hnmr(500mz,dmso)δ:8.37(d,j＝3.4hz,1h),7.77-7.80(m,1h),7.57(m,1h),5.22(dd,j1＝3.5hz,j2＝11.6hz,1h),4.63-4.68(m,
1h),4.7(dd,j1＝6.1hz,j2＝11.7hz,1h),4.35(m,1h),4.2(dd,j1＝10.7hz,j2＝13.7hz,1h),4.0.9(dd,j1＝2hz,j2＝13hz,1h),3.83(s,1h),3.69(dd,j1＝1.4hz,j2＝13.0hz,1h),3.26(dd,j1＝3.4hz,j2＝13.7hz,1h),1.34(s,3h),1.25(s,6h)。
[0124]
中间物19a：1-((4ar,6r,7r,8r,8ar)-6-(迭氮基甲基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-8-基)-4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑标题化合物的制备类似于中间物17a，起始自中间物12及1-乙炔基-2,3,4-三氟苯。lcms(a):tr＝1.0min；[m+h]
+
＝455.18。
[0125]
中间物20a：1-((4ar,6r,7r,8r,8ar)-6-(迭氮基甲基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-8-基)-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑标题化合物的制备类似于中间物17a，起始自中间物12及1-溴-4-乙炔基-2,3-二氟苯。lcms(a):tr＝1.04min；[m+h]
+
＝515.12。
[0126]
b-实施例的制备实施例3.1.7.
[0127]
(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇1.4-(((4ar,6r,7r,8r,8ar)-7-甲氧基-2,2-二甲基-8-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-6-基)甲基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑在室温下向1-(甲氧基甲基)环丙-1-胺盐酸盐(0.189g，1.37mmol，4.0当量)及tea(0.335ml，2.40mmol，7.0当量)于mecn(2.5ml)中的溶液滴加admp(0.535g，1.78mmol，5.2当量)于mecn(2.5ml)中的溶液。添加一经完成，即在30℃下将该混合物搅拌40min，然后冷却至室温，并添加中间物10(0.15g，0.343mmol，1.0当量)，接着(+)-l-抗坏血酸钠(0.007g，0.0343mmol，0.1当量)、cui(0.007g，0.0343mmol，0.1当量)及反式n,n'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.00836ml，0.0514mmol，0.15当量)于dmso/h2o(5/1，2.0ml)中的溶液。在50℃下将该反应混合物搅拌20h，冷却至室温，分配至ea与水之间并分离各层。水层用ea萃取，合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空中移除溶剂以产生黄色油。粗制材料藉由制备型hplc/ms(i)纯化以回收呈黄色油的标题化合物(0.120g，62％)。lcms(a):tr＝0.94min；[m+h]
+
＝565.22。1h nmr(400mhz,dmso)δ:8.43(d,2.5hz,1h),7.98(s,1h),7.85-7.97(m,1h),7.37-7.56(m,1h),5.32(dd,j1＝2.8hz,j2＝12.8hz,1h),4.54-4.65(m,1h),4.35-4.4(m,2h),4.03(d,j＝12.8,1h),3..85(s,1h),3.69(m,2h),3.62(d,j＝12.8hz,1h),3.27-3.32(m,1h),3.25(s,3h),3.20(s,3h),2.88(dd,j1＝1.8hz,j2＝15hz,1h),1.32-1.38(m,5h),1.27(s,3h),1.18(m,2h)。
[0128]
2.(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇(实施例3.1.7.)向实施例3.1.7.步骤1.(0.120g，0.213mmol，1.0当量)于thf(4.0ml)中的溶液添加冰acoh(8.0ml)及h2o(8.0ml)。在55℃下将该反应混合物搅拌20h，冷却至室温，在真空中移除溶剂以产生淡黄色油，其藉由制备型hplc/ms(i)直接纯化以产生呈白色固体的标题化
合物(0.045g，40％)。lcms(a):tr＝0.77min；[m+h]
+
＝525.16。1h nmr(400mhz,meod)δ:8.47(d,j＝3.0hz,1h),8.12(s,1h),7.88-7.97(m,1h),7.25-7.35(m,1h),5.17(dd,j1＝1.5hz,j2＝11.5hz,1h),4.6-4.7(m,1h),4.5(dd,j1＝6.0hz,j2＝11.5hz,1h),4.15(s,1h),4.06(t,j＝5.8hz,1h),3.63-3.80(m,4h),3.42(m,1h),3.35(s,3h),3.34(s,3h),3.10(dd,j1＝3.0hz,j2＝15.5hz,1h),1.42(m,2h),1.26(m,2h)。
[0129]
下列实施例起始自中间物8、9a、10a或11a及相应胺，根据针对实施例3.1.7.描述的程序制备。lc-ms资料列于下表1中。lc-ms条件系lc-ms(a)。表1
*已于掌性制备型hplc/ms(i)上进行另外纯化。**已于掌性制备型hplc/ms(ii)上进行另外纯化。***已于掌性制备型hplc/ms(iii)上进行另外纯化。****已于掌性制备型hplc/ms(iv)上进行另外纯化。
[0130]
实施例2.1.65.a(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((3r,4r)-4-氟四氢-2h-吡喃-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇
[0131]
1. 4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1-((4ar,6r,7r,8r,8ar)-6-((1-((3r,4r)-4-氟四氢-2h-吡喃-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-8-基)-1h-1,2,3-三唑向(3r,4r)-4-氟氧杂环丁-3-胺盐酸盐(0.034g，0.22mmol，2.0当量)及dbu(0.049ml，0.33mmol，3.0当量)于mecn(2.5ml)中的溶液添加admp(0.066g，0.22mmol，2.0当量)并在室温下将该反应混合物搅拌17h。然后将此溶液添加至中间物8(50mg，0.11mmol，1.0当量)、铜(35mg，0.551mmol，5.0当量)、acoh(0.12ml，2.2mmol，20当量)及cuso4饱和水溶液(0.203ml，1.1mmol，10当量)于thf(2.0ml)中的悬浮液并在室温下搅拌1.0h。再次添加铜(0.035g，0.551mmol，5.0当量)并在室温下将该反应混合物搅拌超过17h。将该反应混合物过滤，滤液用ea萃取并分离各相。有机相用饱和nacl水溶液清洗，经mgso4干燥，过滤并在真空中移除溶剂以回收呈油的粗产物。于制备型hplc(i)上纯化产生呈白色固体的所需产物(0.012g，19％)。lcms(a):tr＝0.99min；[m+h]
+
＝599.05。
[0132]
2.(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((3r,4r)-4-氟四氢-2h-吡喃-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇(实施例2.1.65.a)向实施例2.1.65.a步骤1.(0.012g，0.021mmol，1.0当量)于二恶烷(1.0ml)中的溶液添加水(0.5ml)，接着tfa(0.023ml，0.417mmol，20当量)并在室温下将其搅拌17h。该反应混合物用25％nh4oh(ph＝10)淬灭并及于制备型hplc(i)上直接纯化以回收呈白色固体的所需产物(0.008g，66％)。lcms(a):tr＝0.82min；[m+h]
+
＝559。1h nmr(400mhz,meod)δ:8.51(d,j＝3.0hz,1h),8.19(s,1h),7.95(t,j＝7.8hz,1h),7.44(t,j＝8.5hz,1h),5.1-5.30(m,2h),4.62-4.79(m,2h),4.51(dd,j1＝6.0hz,j2＝11.5hz),4.18-4.27(m,1h),4.16(s),4.04-4.13(m,2h),3.78-3.88(m,1h),3.6-3.75(m,3h),3.41(dd,j1＝12.0hz,j2＝16.0hz),3.14(dd,j1＝3.3hz,j2＝16.5hz),2.25-2.35(m,1h),1.95-2.05(m,1h)。
[0133]
下列实施例起始自中间物8、9a、10a或11a及相应胺类似于针对实施例2.1.65.a.描述的程序制备。步骤2.如描述用tfa或如针对实施例3.1.7.步骤2.描述用acoh进行。以掌
性胺合成的选定实施例已产生非镜像异构物的混合物，其等藉由掌性制备型hplc分离。
[0134]
lc-ms资料列于下表2中。lc-ms条件系lc-ms(a)。亦列举选定实施例的非镜像异构物的掌性分析型hplc(i)(条件及滞留时间)。表2
(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇
[0136]
1. 4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1-((4ar,6r,7r,8r,8ar)-6-((1-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-8-基)-1h-1,2,3-三唑向1-氟-2-甲基丙-2-胺盐酸盐(0.1g，0.745mmol)于meoh(1.0ml)中的溶液添加k2co3(0.210g，1.49mmol，2.0当量)、五水硫酸铜(ii)(0.02g，0.074mmol，0.1当量)、1h-咪唑-1-磺酰基迭氮化物盐酸盐(0.2g，0.893mmol，1.2当量)并在室温下将该反应混合物搅拌17h。将中间物8(0.2g，0.44mmol，1.0当量)及噻吩-2-羧酸铜(i)(0.025g，0.132mmol，0.3当量)于thf(6.0ml)中的溶液添加至该混合物并在50℃下搅拌4天。该反应混合物用饱和nh4cl水溶液(10.0ml)及水淬灭并用ea(10.0ml)稀释。水相再一次用ea(10.0ml)萃取，分离各相及经组合的有机相于相分离器上干燥并在真空中移除溶剂以回收呈棕色油的粗产物。于制备型hplc(i)上纯化产生呈白色泡沫的所需产物(0.038g，15％)。lcms(a):tr＝1.01min；[m+h]
+
＝571.09。
[0137]
2.(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇(实施例2.1.45.)向实施例2.1.45.步骤1.(0.035g，0.061mmol，1.0当量)于二恶烷(1.0ml)中的溶液添加水(0.5ml)并将该反应混合物冷却至0℃(冰浴)。滴加tfa(0.38ml，4.9mmol，80当量)并在室温下将该溶液搅拌20h。该反应混合物用25％nh4oh(ph＝10)淬灭并于制备型hplc(i)上直接纯化以回收呈白色固体的所需产物(0.026g，88％)。lcms(a):tr＝0.84min；[m+h]
+
＝531.02。1h nmr(500mhz,dmso)δ:8.57(d,j＝3.2hz,1h),8.22(s,1h),7.95-7.98(m,1h),7.55-7.9(m,1h),5.32(d,j＝6.8hz,1h),5.21(dd,j1＝2.9hz,j2＝11.0hz),4.85(t,j＝5.5hz,1h),4.68(d,j＝47.1hz,2h),4.44-4.49(m,2h),3.93-4.0(m,2h),3.47-3.53(m,2h),3.38-3.333(m,1h),3.22(s,3h),2.87-2.91(m,1h),1.62(s,6h)。
[0138]
下列实施例起始自中间物8及相应胺根据针对实施例2.1.45.描述的程序制备。lc-ms资料列于下表3中。lc-ms条件系lc-ms(a)。表3
[0139]
实施例2.1.54.(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲
基)-5-甲氧基-6-((1-(1-(三氟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇
[0140]
1.4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1-((4ar,6r,7r,8r,8ar)-7-甲氧基-2,2-二甲基-6-((1-(1-(三氟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-8-基)-1h-1,2,3-三唑向1h-咪唑-1-磺酰基迭氮化物盐酸盐(0.16g，0.71mmol，1.2当量)于meoh(2.0ml)中的悬浮液添加k2co3(0.210g，1.2mmol，2.0当量)及五水硫酸铜(ii)(0.015g，0.059mmol，0.1当量)，接着1-(三氟甲基)环丙-1-胺盐酸盐(0.1g，0.59mmol)并在室温下搅拌17h。将该悬浮液添加至中间物8(0.12g，0.44mmol，1.0当量)于thf(3.0ml)及铜(i)(0.085g，1.32mmol，5.0当量)、acoh(0.61ml，10.6mmol，40当量)及饱和cuso4水溶液(0.54ml)中的溶液并在室温下搅拌1.5h。该反应混合物用饱和nh4cl水溶液(10.0ml)及水淬灭，用ea(10.0ml)稀释及水相再一次用ea(10.0ml)萃取。经组合的有机相用饱和nahco3水溶液(10ml)、饱和nacl水溶液(10ml)萃取，经mgso4干燥，过滤并在真空中移除溶剂以回收呈油的粗产物。于制备型hplc(i)上纯化产生呈白色固体的标题产物(0.134g，82％)。lcms(a):tr＝1.05min；[m+h]
+
＝604.83。
[0141]
2.(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-(三氟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇(实施例2.1.54.)向实施例2.1.54.步骤1.(0.128g，0.212mmol，1.0当量)于二恶烷(3.0ml)中的溶液添加水(1.5ml)并将该反应混合物冷却至0℃(冰浴)。滴加tfa(0.33ml，4.24mmol，20当量)并在室温下将该溶液搅拌20h。该反应混合物用25％nh4oh(ph＝10)淬灭并于制备型hplc(i)上直接纯化以回收呈白色固体的标题产物(0.098g，82％)。lcms(a):tr＝0.0.9min；[m+h]
+
＝564.91。1h nmr(500mhz,dmso)δ:8.57(d,j＝3.2hz,1h),8.32(s,1h),7.96(m,1h),7.57(m,1h),5.33(d,j＝6.8hz,1h),5.21(dd,j1＝11.3hz,j2＝3.0hz,1h),4.77(t,j＝5.6hz,1h),4.45-4.53(m,2h),3.94(m,2h),3.48(t,j＝5.7hz,2h),3.39(dd,j1＝15.7hz,j2＝11.5hz,1h),3.22(s,3h),2.91(dd,j1＝3.2hz,j2＝15.7hz,1h),1.63-1.83(m,4h)。
[0142]
下列实施例起始自中间物8、9a、10a或11a及相应胺，类似于针对实施例2.1.54.描述的程序制备。步骤2.如描述用tfa或如针对实施例3.1.7.步骤2.描述用acoh进行。用掌性胺合成的选定实施例已产生非镜像异构物的混合物，其等藉由掌性制备型hplc分离。
[0143]
lc-ms资料列于下表4中。lc-ms条件系lc-ms(a)。亦列举选定实施例的非镜像异构物的掌性分析型hplc(i)(条件及滞留时间)。表4
[0144]
实施例2.1.51.(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(1-(二氟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇
[0145]
1. 4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1-((4ar,6r,7r,8r,8ar)-6-((1-(1-(二氟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-8-基)-1h-1,2,3-三唑向中间物8(0.1g，0.22mmol，1.0当量)于dmf(2.0ml)中的溶液添加1-迭氮基-1-(二氟甲基)环丙烷(14.5％于tbme中，0.22g，0.242mmol，1.1当量)、碘化铜(i)(0.0042g，0.022mmol，0.1当量)及dipea(0.115ml，0.661mmol，3.0当量)并在50℃下将该反应混合物搅拌3h。将该混合物分配至ea与水/nh4cl之间并分离各层。水层用ea(1x)萃取及合并的有机层用饱和nh4cl水溶液、水及盐水清洗，经mgso4干燥，过滤并在减压下还原溶剂以回收粗产物。藉由制备型hplc/ms(i)纯化产生呈米色固体的所需产物(0.1g，77％)。lcms(a):tr＝1.01min；[m+h]
+
＝587.07。
[0146]
2.(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(1-(二氟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇(实施例2.1.51.)向实施例2.1.51.步骤1.(99mg，0.169mmol，1当量)于水(4.0ml)中的溶液添加乙酸(4.0ml)并在55℃下将该溶液搅拌48h。在真空中移除溶剂及粗材料藉由制备型hplc/ms(i)纯化以产生呈白色固体的标题化合物(0.045g，49％)。lc-ms(a):tr＝0.84min；[m+h]
+
:547.01。1h nmr(400mhz,meod)δ:8.50(d,j＝3.5hz,1h),8.2(s,1h),7.85(m,1h),7.45(m,1h),6.02(t,j＝55hz,1h),5.18(dd,j1＝3.0hz,j2＝11.5hz,1hz),4.64-4.7(m,1h),4.50(dd,j1＝6.0hz,j2＝11.5hz,1h),4.15(d,j＝2.3hz,1h),4.06(t,j＝6.3hz,1h),3.65-3.75(m,2h),3.41(dd,j1＝11.3hz,j2＝15.8hz,1h),3.1-3.17(m,1h),1.54-1.6(m,4h)。
[0147]
下列实施例起始自中间物8、10a或11a及相应迭氮化物，根据针对实施例2.1.51.描述的程序制备。步骤2如描述用acoh或如针对实施例2.1.54.步骤2描述用tfa进行。lc-ms资料列于下表5中。lc-ms条件系lc-ms(a)。表5
[0148]
实施例2.1.49.(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(叔戊基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇
[0149]
1. 4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1-((4ar,6r,7r,8r,8ar)-7-甲氧基-2,2-二甲基-6-((1-(叔戊基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-8-基)-1h-1,2,3-三唑三唑合成系于商业连续流动反应器(vapourtec)上使用pfa(2.0ml内部体积)及铜盘管(10.0ml内部体积)及背压调节器(7.0bar)进行。将叔阿米夫胺(tert-amilamine)(0.0315ml，0.264mmol，1.2当量，0.12m于dmso中)及二乙胺(0.165ml，1.59mmol，7.2当量)溶解于dmso(1.96ml)中。将六氟磷酸2-迭氮基-1,3-二甲基咪唑啉鎓(95.2mg，0.317mmol，1.44当量，0.15m于dmso中)溶解于dmso(2.15ml)中。使该等两种溶液在t＝50℃下以0.063ml/min的流量泵送通过pfa盘管。将反应器出口直接馈入该铜盘管内，保持在145℃的温度下，连同中间物8(0.1g，0.22mmol，1当量，0.05m于dmso/水中)、(+)-l-抗坏血酸钠(4.41mg，0.022mmol，0.1当量)及反式n,n'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.00537ml，0.033mmol，0.15当量)于dmso/水(5/1)(4.3ml)中的溶液以0.125ml/min的流动速率一起通过。收集该反应器出口，用ea(20ml)及饱和nh4cl水溶液(20ml)稀释。将层分离及有机层用饱和nh4cl水溶液(20ml)及盐水(20ml)清洗。分离各层及残余水层再一次用ea(20ml)萃取。合并的有机层经mgso4干燥，过滤，在真空中浓缩以回收粗产物，其系于制备型hplc(i)上纯化以产生作为标题化合物的白色泡沫(0.058g)。lc-ms(a):tr＝1.05min；[m+h]
+
:567.05。
[0150]
2.(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(叔戊基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇(实施例2.1.49.)标题化合物由实施例2.1.49.步骤1.于tfa中类似于实施例2.1.51.步骤2.制成无色玻璃(0.014，25％)。lcms(a):tr＝0.88min；[m+h]
+
＝527.01。
[0151]
下列实施例起始自中间物8及相应胺根据针对实施例2.1.49.描述的程序制备。lc-ms资料列于下表6中。lc-ms条件系lc-ms(a)。表6
[0152]
实施例5.1.53.4-(1-((2r,3r,4s,5r,6r)-2-((1-(3-(二氟甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-羟基-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-2,3-二氟苯甲腈
[0153]
1.4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1-((4ar,6r,7r,8r,8ar)-6-((1-(3-(二氟甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-8-基)-1h-1,2,3-三唑标题化合物由中间物11a及3-(二氟甲基)氧杂环丁-3-胺类似于实施例2.1.51.步骤1.制成淡绿色玻璃(0.21，65％)。lcms(a):tr＝0.99min；[m+h]
+
＝647.09。
[0154]
2.4-(1-((4ar,6r,7r,8r,8ar)-6-((1-(3-(二氟甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-8-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-2,3-二氟苯甲腈向实施例5.1.53.步骤1.(0.15g，0.232mmol，1.0当量)及氰化铜(i)(0.042g，0.463mmol，2.0当量)于dmf(3.0ml)中的混合物添加碘化铜(i)(0.0004g，0.0232mmol，0.1当量)并在120℃下将所得黄色溶液搅拌72h。将该反应混合物冷却至室温并用ea及水淬灭。分离各相，有机相用盐水清洗，经mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗制材料藉由isco纯化以回收呈无色固体的所需产物(0.112g，81％)。lcms(a):tr＝0.94min；[m+h]
+
＝593.99。
[0155]
3.4-(1-((2r,3r,4s,5r,6r)-2-((1-(3-(二氟甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-羟基-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-2,3-二氟苯甲腈(实施例5.1.53)标题化合物由实施例5.1.53.步骤2.于tfa中类似于实施例2.1.51.步骤2.制成无色玻璃(0.087，65％)。lcms(a):tr＝0.77min；[m+h]
+
＝554.16。1h nmr(500mhz,meod)δ:8.63(d,j＝3.5hz,1h),8.26(s,1h),8.16(m,1h),7.70(m,1h),6.57(t,j＝54.5hz),5.19-5.24(m,3h),5.15(dd,j1＝2.3hz,j2＝7.7hz,2h),4.70(m,1h,),4.53(dd,j1＝5.9hz,j2＝11.5hz 2h,1h),4.15(d,j＝2.4hz,1h),4.07-4.10(m,1h),3.67-3.76(m,2h),3.46(dd,j1＝15.8hz,j2＝11.9hz,1h),3.15-3.19(m,1h)。
[0156]
下列实施例起始自中间物11a及相应胺根据针对5.1.53.描述的程序制备。步骤3.如描述用tfa或如针对3.1.7.步骤2.报告用acoh进行。lc-ms资料列于下表7中。lc-ms条件系lc-ms(a)。表7
[0157]
实施例1.2.34.(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((4-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇
[0158]
1.2-(1-(((4ar,6r,7r,8r,8ar)-8-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-6-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-醇将2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.017g，0.2mmol，1当量)及中间物18a(90.1mg，0.2mmol)溶解于dmf(2ml)中并添加碘化铜(i)(3.89mg，0.02mmol，0.1当量)及dipea(0.10ml，0.6mmol，3.0当量)。在室温下将该混合物搅拌15h，然后过滤并藉由制备型hplc/ms(i)直接纯化以回收所需化合物(0.094g，88％)。lcms(a):tr＝0.86min；[m+h]
+
＝535.23。
[0159]
2.(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((4-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇(实施例1.2.34.)向实施例1.2.34.1.步骤(0.094，0.18mmol)于thf(6.0ml)中的溶液添加acoh/水的混合物(1/1，10ml)并在65℃下将该溶液搅拌24h。将该反应混合物分配至ea与饱和nahco3水溶液之间。分离各层及水相用ea(2x 15ml)萃取，经组合的有机相系经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物藉由制备型hplc/ms(i)纯化以回收所需产物(0.072g，83％)。lcms(a):tr＝0.73min；[m+h]
+
＝495.20。1h nmr(400mhz,meod)δ:8.47(d,j＝3.3hz,1h),8.06(s,1h),7.78(m,1h),7.15(t,j＝7.3hz,1h),5.21(dd,j1＝2.8hz,j2＝11.5hz,1h),5.09(dd,j1＝11.5hz,j2＝15.1hz,1h),4.85-4.75(m,2h),4.59(dd,j1＝6.5hz,j2＝11.5hz,1h),4.25-4.21(m,2h),3.71(m,2h),3.37(s,3h),2.36(s,3h),1.63(s,6h)。
[0160]
下列实施例起始自中间物17a或18a，及相应炔烃根据针对实施例1.2.34.描述的程序制备。lc-ms资料列于下表8中。lc-ms条件系lc-ms(a)。表8
[0161]
下列实施例系/可起始自中间物18a、19a或20a，及相应炔烃根据针对实施例1.2.34.描述的程序制备。lc-ms资料列于下表9中。lc-ms条件系lc-ms(a)。表9
[0162]
ii.生物分析化合物抑制活性(ic
50
)的评估
[0163]
在竞争性结合分析中测定化合物的抑制活性。此分光亮度分析量测生物素化人类gal-3(hgal-3)或人类gal-1(hgal-1)分别对微孔盘吸附的糖蛋白、去唾液酸胎球蛋白(asf)的结合(proc natl acad sci u s a.2013mar 26；110(13):5052-7.)。或者且较佳地，可使用其中所有六个半胱胺酸均经丝胺酸取代的人类gal-1形式。
[0164]
简而言的，将化合物连续稀释于dmso(工作稀释液)中。对经asf涂布的384孔盘补充22.8μl/孔的含在分析缓冲液中的生物素化hgal-3或hgal-1(即300至1000ng/ml生物素化hgal-3或hgal-1)中，向该分析缓冲液添加1.2μl化合物工作稀释液并混合的。
[0165]
在4℃下将盘培养3小时，然后用冷分析缓冲液(3x50 ul)清洗，以25μl/孔的卵白素-过氧化酶溶液(于分析缓冲液中稀释至80ng/ml)在4℃下培养1小时，接着用分析缓冲液(3x50 ul)进行进一步清洗步骤。最后，添加25μl/孔的abts受质。30至45min后记录od
(410nm)并计算ic
50
值。
[0166]
计算的ic
50
值可根据每日分析性能波动。此种波动为熟习此项技术者已知。来自数次量测的ic
50
值以几何平均值给定。
[0167]
hgal-3上的活性(以μm计的ic
50
)表10
[0168]
hgal-1上的活性ic50(μm)表11
[0169]
本发明的化合物的进一步表征可为关于其在竞争性结合分析中的效力/选择性，使用例如gal-1、gal-2、gal-4n、gal-4c、gal-8n、gal-8c、gal-9n、gal-9c、gal-10作为探针；关于其在使用基于阻抗的细胞分析中量测gal-3诱导的细胞形状变化的抑制性的效力；关于其在抑制肝星状细胞活化或抑制t细胞凋亡中的效力；关于其在量测化合物防止经纯化的gal-3或gal-3在细胞(包括彼等于血液及器官中的细胞)中的热变性的能力的热位移分析中的效力；关于其在抑制细胞内gal-3募集至细胞器损伤位点的效力(stegmayr等人，2019；doi.org/10.1038/s41598-019-38497-8)；或关于其与gal-3的热力学及动力学相互作用概况，其系使用此项技术中熟知的习知分析，例如使用量测gal-3-化合物相互作用的结合焓、结合熵、结合亲和力、结合速率及解离速率的表面电浆共振分析(biacore)或等温量热分析(itc)。
[0170]
本发明的化合物的进一步表征可为关于其一般药物动力学及药理学性质，其系使用此项技术中熟知的习知分析；例如关于其药物安全性及/或毒理学性质的性质，其系使用此项技术中熟知的习知分析，例如关于细胞色素p450酶抑制性及随时间的抑制性、孕烷x受体(pxr)活化、麸胱甘肽结合，或其结合至不同蛋白质的能力，其系使用例如血浆蛋白结合分析，或其进入血细胞内的能力，其系使用例如血液与血浆分布系数分析；例如关于其活体外代谢稳定性，其系使用(人类)肝微粒体分析或新鲜(人类)肝细胞分析；或其渗透能力，其系使用例如caco-2(人类结肠癌细胞系)或mdck(麦丁达比(madin darby)犬肾细胞系)细胞
分析；或关于其跨越血脑屏障的能力，其系使用例如人类p-糖蛋白1(mdr 1)受质分析，或关于其于不同物种(诸如大鼠或狗)中的生体可用率；
[0171]
本发明的化合物的进一步表征可为关于其心血管安全性行为，其系使用例如人类诱导的多能干细胞(ipsc)衍生的心肌细胞分析；或其对kv11.1通道(一种由人类ether
‑à‑
go-go相关基因(herg信道)编码的钾离子信道)的影响，其系在中国仓鼠卵巢(cho)细胞分析中使用例如膜片钳量测对herg k+电流的影响。
[0172]
本发明的化合物的进一步表征可为关于其对细胞存活率的影响，使用商业celltiter-glo发光分析以定量作为代谢活性细胞的标志物的细胞atp。可使用荧光标志物染料以自死细胞标记并定量活细胞来进一步评估化合物的细胞毒性效应。

技术特征：
1.一种式(i)化合物，其中：r
p2
表示卤素；r
p3
表示卤素；r
p4
表示卤素、甲基或氰基；r1表示羟基；c
1-4-烷氧基；-o-co-c
1-3-烷基；o-co-nh-r
n11
，其中r
n11
表示氢或c
1-3-烷基；-o-ch
2-c
1-氟烷基；-o-ch
2-het1，其中het1表示5员杂芳基，其中该5员杂芳基独立地系未经取代或经甲基单取代；或-o-ch
2-co-r
1x
，其中r
1x
表示-羟基；c
1-3-烷氧基；吗啉-4-基；或-nr
n21
r
n22
，其中r
n21
及r
n22
均独立地表示氢或甲基；或r
n21
及r
n22
连同其等结合的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯啶-1-基及哌啶-1-基的4至6员单环杂环烷基，其中该4至6员杂环烷基系经羟基单取代；a表示[1,2,3]三唑-1,4-二基；及r2表示分支链c
3-6-烷基，其中该分支链c
3-6-烷基系经羟基单取代，经-co-o-c
1-4-烷基单取代，或经c
1-氟烷基单取代；或r2表示饱和3至8员单环或双环基团，其中该单环或双环基团系单环c
3-6-环烷基，
含有一个环氧原子的单环4至6员杂环烷基，桥接双环c
5-8-环烷基，稠合双环c
6-8-环烷基，螺双环c
6-8-环烷基，或含有一个环氧原子的螺双环7或8员杂环烷基；其中该单环或双环基团独立地系未经取代；经羟基单取代；经c
1-3-烷基单取代；经c
1-3-烷氧基单取代；经-c
1-3-亚烷基-oh单取代；经-c
1-3-亚烷基-o-c
1-3-烷基单取代；经c
1-氟烷基单取代；经-nr
n1
r
n2
单取代，其中r
n1
表示氢，及r
n2
表示氢或-co-o-c
1-4-烷基；经氟单取代或双取代；经双取代，其中一个取代基系羟基及另一个系c
1-3-烷基；或经三取代，其中该等取代基中的两者系氟；及剩余的取代基系c
1-3-烷基或-c
1-3-亚烷基-oh；或其医药上可接受的盐。2.如权利要求1的化合物，其中：r
p2
表示氟或氯；r
p3
表示氟或氯；及r
p4
表示卤素、甲基或氰基；或其医药上可接受的盐。3.如权利要求1的化合物，其中：r
p2
表示氟；r
p3
表示氟；及r
p4
表示氟、氯、溴或甲基；或其医药上可接受的盐。4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中r1表示甲氧基；或其医药上可接受的盐。5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中a表示[1,2,3]三唑-1,4-二基，其中r2系结合至该[1,2,3]三唑-1,4-二基的位置1；或其医药上可接受的盐。6.如权利要求1至4中任一项的化合物；其中a表示[1,2,3]三唑-1,4-二基，其中r2系结合至该[1,2,3]三唑-1,4-二基的位置4；或其医药上可接受的盐。7.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中：
d)基团a-r2表示选自以下的基团(vi)(vii)(vii)(viii)(viii)(ix)(ix)(ix)或(x)或e)基团a-r2表示选自以下的基团(iv)
(v)(vi)或f)基团a-r2表示选自以下的基团(viii)(ix)(ix)(x)(x)(xi)(xi)(xi)或
(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-甲基双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((1-((1rs,2sr)-2-异丙基环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(3,3-二氟-1-(羟甲基)环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((1s,3s)-3-羟基-1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-((1r,5s)-双环[3.1.0]己-6-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-(甲氧基甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3-(2-羟乙基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-甲基环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；
5-甲氧基-6-((1-(3-甲氧基双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((1-(2-异丙基环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3,3-二氟-1-(羟甲基)环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((1s,3s)-3-羟基-1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-((1r,5s)-双环[3.1.0]己-6-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-(甲氧基甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3-(2-羟乙基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-甲基环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(螺[2.3]己-5-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((1r,3r)-3-羟基-1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-6-((1-(1-(羟甲基)环戊基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)
醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(1-(甲氧基甲基)环丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((1-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((1s,2s)-2-羟基环戊基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(1-羟基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((4-环戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(1-羟基环戊基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((4-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((4-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((4-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(1-羟基环丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((4-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(4-(1-(((2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(3-乙基氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；
(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(4-胺基双环[2.2.2]辛-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(1-羟基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-环戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(1-羟基环戊基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((4-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((4-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((4-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(1-羟基环丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((4-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(4-(1-(((2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((4-(3-乙基氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(4-胺基双环[2.2.2]辛-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((4-(1-羟基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((4-环戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((4-(1-羟基环戊基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-6-((4-(2-羟基丙-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((4-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,
3-三唑-1-基)甲基)-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-6-((4-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((4-(1-羟基环丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-2-(羟甲基)-6-((4-(1-(羟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((4-(3-乙基氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(4-(1-(((2r,3r,4s,5r,6r)-5-羟基-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((1-(4-胺基双环[2.2.2]辛-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-6-((4-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((4-(1-甲基环丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；或(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((4-(1-甲基环丁基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；或其医药上可接受的盐。9.如权利要求1的化合物，其中该化合物系：(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3-(氟甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-(3-(二氟甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-6-((1-(3-(三氟甲基)氧杂环丁-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((3r,4s)-3-氟四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇；(2r,3r,4s,5r,6r)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-6-((1-((3r,4r)-4-氟四氢呋喃-3-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2h-吡
三唑-4-基)苯甲腈；或其医药上可接受的盐。10.一种医药组合物，其包含如权利要求1至9中任一项的化合物，或其医药上可接受的盐，及医药上可接受的载剂。11.如权利要求1至9中任一项的化合物，或其医药上可接受的盐，其用作药剂。12.如权利要求1至9中任一项的化合物，或其医药上可接受的盐，其用以预防或治疗器官纤维化；肝疾病及疾患；急性肾损伤及慢性肾病；心血管疾病及疾患；间质性肺疾病及疾患；细胞增殖性疾病及癌症；炎症及自体免疫疾病及疾患；胃肠道疾病及疾患；胰脏疾病及疾患；异常血管生成相关疾病及疾患；脑相关疾病及疾患；神经性疼痛及周围神经病；眼部疾病及疾患；或移植排斥。13.一种如权利要求1至9中任一项的化合物，或其医药上可接受的盐的用途，其用以制备用于预防或治疗以下的药剂：器官纤维化；肝疾病及疾患；急性肾损伤及慢性肾病；心血管疾病及疾患；间质性肺疾病及疾患；细胞增殖性疾病及癌症；炎症及自体免疫疾病及疾患；胃肠道疾病及疾患；胰脏疾病及疾患；异常血管生成相关疾病及疾患；脑相关疾病及疾患；神经性疼痛及周围神经病；眼部疾病及疾患；或移植排斥。14.一种防治或治疗以下的方法，器官纤维化；肝疾病及疾患；急性肾损伤及慢性肾病；心血管疾病及疾患；间质性肺疾病及疾患；细胞增殖性疾病及癌症；炎症及自体免疫疾病及疾患；胃肠道疾病及疾患；胰脏疾病及疾患；异常血管生成相关疾病及疾患；脑相关疾病及疾患；神经性疼痛及周围神经病；眼部疾病及疾患；或移植排斥；该方法包括对有需要个体投与有效量的如权利要求1至9中任一项定义的化合物，或其医药上可接受的盐。

技术总结
本发明系关于式(I)化合物，其中A、R1、R2、R


技术研发人员：马丁
受保护的技术使用者：爱杜西亚药品有限公司
技术研发日：2022.03.02
技术公布日：2023/10/15