一种厄贝沙坦干混悬剂及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种厄贝沙坦干混悬剂及其制备方法。


背景技术：

2.厄贝沙坦是血管紧张素ii(angiotensinii，ang ii)受体拮抗剂，在临床上主要用于降血压治疗。厄贝沙坦不仅可阻止血管紧张素i转换成ii的进程，而且能够阻止at1受体，抑制血管收缩和醛固酮的释放，从而产生降压的效果。厄贝沙坦对应的降压效果较为温和，有助于调控糖脂代谢，对心肾脑等器官能够发挥一定保护功用，将其用于心肌肥厚者中具有一定的预防、逆转效果。
3.我国高血压的发病率呈逐年升高的趋势，高血压是一种长期的慢性疾病，一般需要终身治疗，并且中老年患者居多。目前上市的厄贝沙坦口服制剂多为片剂和胶囊剂，厄贝沙坦片由法国赛诺菲公司开发，最早于1997年在法国上市，2000年进入中国，有75mg、150mg、300mg三个规格，胶囊剂则为其改剂型品种。片剂和胶囊剂对于老年患者群体可能存在吞咽困难的现象，患者依从性较差。目前已有分散片和口崩片上市，未见干混悬剂上市销售，干混悬剂与分散片和口崩片相比，无需压片，制备工艺简单，并且可避免分散片在服用时分散耗时的现象，仅在服用前加水分散成混悬液后服用，可有效改善吞咽困难患者的顺应性。


技术实现要素：

4.本发明的目的是提供一种厄贝沙坦干混悬剂及其制备方法，该发明可解决高龄患者吞咽困难的问题，提高患者用药顺应性，且口感良好，与参比制剂(原研片剂)体外溶出速率相当，保证产品有效性及安全性。
5.为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
6.一种厄贝沙坦干混悬剂由以下重量百分比的组分制备而成：厄贝沙坦40％-70％、填充剂20％～50％、粘合剂0.5％～3％、崩解剂3％～15％、助悬剂5％～20％、表面活性剂0.5％～3％，矫味剂0.5％～3％，润滑剂0.1％～2％。
7.进一步地，所述厄贝沙坦的粒径＜30μm；
8.进一步地，所述填充剂为蔗糖、乳糖、甘露醇中的一种，优选蔗糖；
9.进一步地，所述粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种，优选羟丙甲纤维素；
10.进一步地，所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种，优选羧甲基淀粉钠；
11.进一步地，所述助悬剂为黄原胶、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮-k30、明胶、羟丙甲纤维素、胶体微晶纤维素中的一种，优选胶体微晶纤维素；
12.进一步地，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠(sds)、吐温80、泊洛沙姆中的一种，优选十二烷基硫酸钠；
13.进一步地，所述矫味剂为苹果香精、橘子粉末香精、香蕉香精中的一种；
14.进一步地，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种，优选硬脂酸镁。
15.一种厄贝沙坦干混悬剂的制备方法，采用制粒、混合、分装的制备工艺，制粒方式可采用湿法制粒、流化床制粒，具体包括以下步骤：
16.s1取料备用：取一定量厄贝沙坦，使用摇摆制粒机过筛处理，去除结块备用；将填充剂粉碎、过筛备用；粘合剂加水溶解，配制成3％-8％浓度的粘合剂溶液备用；
17.s2制粒：按配比称取厄贝沙坦、填充剂、崩解剂、表面活性剂、助悬剂，置于流化床湿法混合制粒机中，混合后喷入粘合剂溶液，制粒；
18.s3干燥：将步骤s2中得到的颗粒使用流化床进行干燥，得到干颗粒a，控制干颗粒a水分≤2％，再经整粒后得到干颗粒b；
19.s4混合：将干颗粒b、矫味剂、润滑剂置于混合机中，混合均匀即得到颗粒c；
20.s5分装：将颗粒c使用适宜包装设备按照拟定剂量进行包装即得厄贝沙坦干混悬剂，所述拟定剂量与市售片剂剂量相同，如75mg、150mg。
21.本发明的有益效果如下：
22.本发明所述的一种厄贝沙坦干混悬剂与普通片剂相比，直接用水冲散后服用，适用于吞咽困难的患者；与分散片剂相比，其制备过程无需压片，可简化生产工艺，节约人力、时间及设备成本。本发明技术方案制备的干混悬剂含量准确、溶出度良好、加水后可快速分散为均匀、稳定的混悬液，且口感良好。
具体实施方式
23.以下通过具体实施例说明本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。
24.厄贝沙坦干混悬剂由厄贝沙坦、填充剂、粘合剂、崩解剂、助悬剂、表面活性剂、润滑剂组成，采用流化床制粒/湿法制粒工艺制备所得，规格与上市片剂一致。
25.下述实施例用于进一步阐述权利要求的实施方式，不限制本发明内容。
26.实施例1：
27.处方组成：
[0028][0029][0030]
制备方法：
[0031]
(1)取厄贝沙坦，使用摇摆制粒机进行过60目筛处理；蔗糖使用万能粉碎机粉碎至粒径＜100μm。粘合剂羟丙甲纤维素加水溶解配制成5％浓度的粘合剂溶液备用。
[0032]
(2)将厄贝沙坦和蔗糖、羧甲基淀粉钠、sds、胶体微晶纤维素置于流化床中，混合均匀后喷入粘合剂溶液制粒，根据设备情况设置适宜参数，粘合剂溶液喷完后将物料干燥
至水分≤2％，再经40目筛网整粒。
[0033]
(3)将干颗粒、橘子粉末香精、硬脂酸镁置于混合机中，混合均匀，得到厄贝沙坦干混悬剂。
[0034]
(4)使用适宜包装设备按照150mg的剂量进行包装。
[0035]
实施例2：
[0036]
处方组成：
[0037][0038]
制备方法：
[0039]
(1)取厄贝沙坦，使用摇摆制粒机进行过60目筛处理；蔗糖使用万能粉碎机粉碎至粒径＜100μm。粘合剂聚维酮加水溶解配制成5％浓度的粘合剂溶液备用。
[0040]
(2)将厄贝沙坦和蔗糖、羧甲基淀粉钠、sds、黄明胶置于湿法混合制粒机中，混合均匀后喷入粘合剂溶液制粒，湿整粒采用40目筛网，整粒后使用流化床进行干燥，至水分≤2％，再经40目筛网整粒。
[0041]
(3)将干颗粒、橘子粉末香精、硬脂酸镁置于混合机中，混合均匀，得到厄贝沙坦干混悬剂。
[0042]
(4)使用适宜包装设备按照150mg的剂量进行包装。
[0043]
实施例3：
[0044]
处方组成：
[0045][0046]
制备方法：
[0047]
(1)取厄贝沙坦、乳糖使用摇摆制粒机进行过60目筛处理；粘合剂羟丙纤维素加水溶解配制成5％浓度的粘合剂溶液备用。
[0048]
(2)将厄贝沙坦和乳糖、交联羧甲基纤维素钠、吐温80、胶体微晶纤维素置于流化床中，混合均匀后喷入粘合剂溶液制粒，根据设备情况设置适宜参数，粘合剂溶液喷完后将物料干燥至水分≤2％，再经40目筛网整粒。
[0049]
(3)将干颗粒、香蕉香精、硬脂酸镁置于混合机中，混合均匀，得到厄贝沙坦干混悬
剂。
[0050]
(4)使用适宜包装设备按照75mg的剂量进行包装。
[0051]
实验一：沉降体积比测定
[0052]
取厄贝沙坦干混悬剂300mg，置于50ml具塞量筒量中，加超纯水至50ml，密闭，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度h0，静置3小时，记下混悬物的最终高度h，用h/h0计算沉降体积比。
[0053]
表1 沉降体积比测定结果
[0054] h0h沉降体积比实施例149.348.10.98实施例249.347.20.96实施例349.646.10.93
[0055]
实验二：含量测定
[0056]
取厄贝沙坦干混悬剂适量，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于厄贝沙坦10mg)，置50ml量瓶中，加甲醇适量，振摇使厄贝沙坦溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取厄贝沙坦对照品适量，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
[0057]
实验结果显示，本发明制备厄贝沙坦干混悬剂沉降体积比均大于0.9(表1)，符合规定；含量测定结果均位于95.0％-105.0％范围内(表2)，满足要求。
[0058]
表2 含量测定结果
[0059] 实施例1实施例2实施例3样品199.698.499.8样品299.1101.298.0样品3101.099.798.9样品498.6100.7101.7样品5100.3100.499.4
[0060]
实验三：溶出曲线测定
[0061]
取样品，以0.1mol/l盐酸溶液900ml为溶出介质，桨法，转速为50r/min，于5min、10min、15min、30min时，取溶液10ml，滤过，移取3ml置于50ml容量瓶中(75mg置于25ml容量瓶中)，定容至刻度，用紫外分光光度计进行测定，检测波长为245nm，计算各样品的溶出度。
[0062]
表3 溶出试验测定结果
[0063] 参比制剂150mg实施例1实施例2参比制剂75mg实施例35min39％45％41％52％58％10min86％89％86％90％92％15min93％96％94％96％98％30min96％99％100％98％101％
[0064]
结果显示(表3)，本发明制备的厄贝沙坦干混悬剂，10min时溶出度均大于85％，溶出速率均与参比制剂(赛诺菲厄贝沙坦片)相当。

技术特征：
1.一种厄贝沙坦干混悬剂，其特征在于，所述干混悬剂由以下重量百分比的组分制备而成：厄贝沙坦40％-70％、填充剂20％～50％、粘合剂0.5％～3％、崩解剂3％～15％、助悬剂5％～20％、表面活性剂0.5％～3％，矫味剂0.5％～3％，润滑剂0.1％～2％。2.如权利要求1所述的一种厄贝沙坦干混悬剂，其特征在于：所述填充剂为蔗糖、乳糖、甘露醇中的一种，优选蔗糖；所述粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种，优选羟丙甲纤维素；所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种，优选羧甲基淀粉钠；所述助悬剂为黄原胶、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮-k30、明胶、羟丙甲纤维素、胶体微晶纤维素中的一种，优选胶体微晶纤维素；所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、吐温80、泊洛沙姆中的一种，优选十二烷基硫酸钠；所述矫味剂为苹果香精、橘子粉末香精、香蕉香精中的一种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种，优选硬脂酸镁。3.权利要求1-2所述的一种厄贝沙坦干混悬剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：s1取料备用：取一定量厄贝沙坦，使用摇摆制粒机过筛处理，去除结块备用；填充剂粉碎、过筛备用；粘合剂加水溶解，配制成3％-8％浓度的粘合剂溶液备用；s2制粒：按配比称取厄贝沙坦、填充剂、崩解剂、表面活性剂、助悬剂，置于流化床湿法混合制粒机中，混合后喷入粘合剂溶液，制粒；s3干燥：将步骤s2中得到的颗粒使用流化床进行干燥，得到干颗粒a，控制干颗粒a水分≤2％，再经整粒后得到干颗粒b；s4混合：将干颗粒b、矫味剂、润滑剂置于混合机中，混合均匀即得到颗粒c；s5分装：将颗粒c使用适宜包装设备按照拟定剂量进行包装即得厄贝沙坦干混悬剂，所述拟定剂量与市售片剂剂量相同，如75mg、150mg。

技术总结
本发明涉及一种厄贝沙坦干混悬剂及其制备方法，所述干混悬剂包括以下组分：厄贝沙坦40％-70％、填充剂20％～50％、粘合剂0.5％～3％、崩解剂3％～15％、助悬剂5％～20％、表面活性剂0.5％～3％，矫味剂0.5％～3％，润滑剂0.1％～2％。所述干混悬剂的制备方法包括以下步骤：按配比称取厄贝沙坦、填充剂、崩解剂、表面活性剂、助悬剂，置于流化床混合制粒机中，混合后喷入粘合剂溶液，一步制粒，干燥后整粒，再与矫味剂、润滑剂混合，按拟定剂量进行包装即得。本发明生产工艺简单，制备的厄贝沙坦干混悬剂含量准确，溶出度良好，加水后可快速分散。加水后可快速分散。


技术研发人员：石学娟 吴海龙 王硕
受保护的技术使用者：通化万通药业股份有限公司
技术研发日：2021.12.28
技术公布日：2023/7/11