基于乙炔与2-烷基呋喃在金(I)络合物存在下的分子间反应形成对烷基苯酚的制作方法

基于乙炔与2-烷基呋喃在金(i)络合物存在下的分子间反应形成对烷基苯酚
技术领域
1.本发明涉及对烷基苯酚和2,3,6-三甲基氢醌的制备，以及au(i)络合物在其合成中的应用。


背景技术：

2.对烷基苯酚代表化学中非常重要的一类物质。化合物对异丙基苯酚和对叔丁基苯酚是用于树脂合成的重要中间体，特别是用于酚醛树脂合成，但也用于聚碳酸酯。对烷基苯酚具有防腐、消毒、杀菌和抗氧化的特性。由于这些特性，它们被广泛用作防腐剂、消毒剂、杀菌剂和抗氧化剂。特别是，对甲酚是一种非常重要的物质，因为它大量用于合成2,6-二叔丁基对甲酚(bht)，bht是工业上最重要的抗氧化剂之一。在香精行业，对甲酚用于获得对甲酚羧酸酯和对甲酚甲醚，对甲酚甲醚是茴香醛的一种中间体。
3.历史上，甲酚是从煤焦油中分离出来的。甲酚或烷基苯酚的后续合成途径通常主要经受以下缺点：这样的合成产生相应的邻位(o-)、间位(m-)和对位(p-)的异构体。这些异构体很难分离。例如，众所周知，特别是间位和对位的甲酚很难分离且分离成本高昂。
4.从生态学的角度来看，基于任何可再生原材料的合成都非常有吸引力，因为这可以大大减少化学工业对日益减少的化石石油储量的依赖。y.rom
á
n-leshkov等人，nature 2007,447,982
–
985，公开了可以从生物质中获得2-甲基呋喃。因此，2-甲基呋喃是一种非常令人感兴趣的用于化学工业的结构单元。
5.此外，使用来自可再生资源的起始材料有利于提供与从石油中获得的起始材料相比更好的co
2-平衡。
6.wo 2016/114668 a1公开了呋喃可以与具有吸电子基团的亲二烯体反应生成具有吸电子基团的酚类化合物。其在实施例1中公开了，可以在路易斯酸alcl3的存在下通过多步合成由2-甲基呋喃和丙炔酸甲酯，然后在170℃下水解和脱羧，来生产对甲酚。然而，这种方法相当复杂并且显示出(在整个3个步骤中)仅19％的非常低的产率。
7.wo 2015/110654 a1或wo 2015/110655 a1公开了au(i)络合物用于分别由2,5-二甲基呋喃和乙炔或丙炔来分别合成2,5-二甲基苯酚或2,3,6-三甲基苯酚的用途。然而，2,5-二甲基苯酚或2,3,6-三甲基苯酚中的甲基位于酚羟基的邻位或者间位位置。
8.2,6-二甲基-4-烷基苯酚、尤其是三甲酚(2,4,6-三甲基苯酚)是重要的广泛使用的化合物，特别是配制用于印刷或纸张修复目的的粘合剂。
9.2,3,6-三甲基氢醌是合成α-生育酚的一个关键中间体。
10.基于可再生资源的用于一般的对烷基苯酚以及分别用于对甲酚、三甲酚或2,3,6-三甲基氢醌的合成途径是市场上非常需要的方法。


技术实现要素：

11.因此，本发明要解决的问题是提供一种具有很高的选择性和产率的对烷基苯酚的
合成。
12.令人惊奇地发现，本发明能够解决这个问题。本发明的方法非常独特，因为它以非常有效的方式产生目标对烷基苯酚。此外，考虑到2-甲基呋喃可以从可再生生物质中获得，并且金(i)络合物是催化剂并且可回收和再利用，起始材料是可持续的，这是非常有利的。
13.此外，已经发现，通过使用这种方法，可以在非常高效的过程中从2-甲基呋喃(一种生物来源的化学品)获得2,6-二甲基-4-烷基苯酚(特别是三甲酚)以及2,3,6-三甲基氢醌，从而在这些物质的合成中提供非常有利的co
2-平衡。
14.特别令人惊讶的是，已经发现了一种可以选择性地只产生目标化合物对烷基苯酚而不产生预期的相应的邻烷基苯酚或相应的间烷基苯酚或者相应的邻烷基苯酚和间烷基苯酚的混合物或者甚至相应邻烷基苯酚和间烷基苯酚和对烷基苯酚的混合物的方法。该方法已显示出在对烷基苯酚方面具有如此高的选择性，使得通过分析方法无法检测到邻烷基苯酚或间烷基苯酚。
15.本发明的其他方面是其他独立权利要求的主题。特别优选的实施方式是从属权利要求的主题。
16.发明详述
17.在第一方面，本发明涉及一种用于制造式(i)的对烷基苯酚的方法，
[0018][0019]
包括使在至少一种au(i)络合物的存在下使式(ii)的化合物与式(iii)的乙炔反应的步骤
[0020][0021]
并且其中r1代表c
1-6-烷基。
[0022]
本文中的术语“彼此独立”是指，在取代基、片段或基团的上下文中，相同指定的取代基、片段或基团可以以不同的含义同时出现在同一分子中。
[0023]“c
x-y-烷基”基团是包含x至y个碳原子的烷基，即，例如，c
1-3-烷基是包含1至3个碳原子的烷基。烷基可以是直链或支化的。例如-ch(ch3)-ch
2-ch3被认为是c
4-烷基。
[0024]
在对于符号或基团的相同标记存在于多个式中的情况下，在本文中，在一个特定的式的上下文中对所述基团或符号的定义也适用于包含所述相同标记的其他的式。
[0025]
表述“制备过程”是“制备方法”的同义词并且可以彼此互换使用。
[0026]“惰性有机溶剂”中的“惰性”是指在反应的条件下，溶剂不发生化学反应。
[0027]
术语“有机配体”本身在络合物或配位化学中是已知的。在本文中，“有机配体”是通过配体的原子上存在的电子对与中心金属原子结合的有机分子。有机配体优选是中性的，即不带电的。
[0028]
术语“含磷配体”在本文中是指有机配体在有机配体的化学结构中包含至少一个磷原子。
[0029]
本文的方法需要与式(iii)的乙炔反应。乙炔，通常也称为电石气，在环境压力和温度下是一种气体。
[0030]
优选的是，r1是甲基或乙基，优选甲基。
[0031]
因此，最优选的式(i)的化合物是4-甲基苯酚，也称为对甲酚：
[0032][0033]
乙炔与式(ii)的化合物的反应在至少一种au(i)络合物的存在下进行。
[0034]
金(i)络合物优选地具有式[au(i)ol]an，其中ol代表有机配体并且an代表单电荷阴离子。
[0035]
金(i)络合物优选具有单电荷阴离子(an)，选自由[bx4]-、[px6]-、[sbf6]-、[clo4]-、cf3coo-、磺酸根(特别是式(an-ii)的磺酸根)、四(3,5-双(三氟甲基)苯基)硼酸根(barf–
)、四苯基硼酸根和式(an-i)的阴离子，
[0036][0037]
其中x表示卤素原子，特别是f或cl；
[0038]
并且y1代表苯基或c
1-8-烷基，其优选地是被至少一个卤素原子取代的。
[0039]
优选地，y1代表cf3基团。因此，优选地，式(an-i)的阴离子为式(an-ia)的阴离子，即双(三氟甲烷)磺酰亚胺(也称为三氟甲磺酸)的阴离子。
[0040][0041]
优选的磺酸根是有机磺酸的卤代的阴离子，特别是三氟甲烷磺酸(也称为三氟甲磺酸)的卤代的阴离子。因此，优选的磺酸根是三氟甲烷磺酸根，也称为三氟甲磺酸根(triflate)。
[0042]
在一种更优选的实施方式中，阴离子(an)是选自[sbf6]-、[bx4]-、三氟甲磺酸根和式(an-i)的阴离子组成的组的阴离子。特别优选的阴离子是[sbf6]-。
[0043]
优选的是，金(i)络合物具有有机配体(ol)，有机配体(ol)是
[0044]-至少一种含磷配体，特别是选自式(p1)、(p2)、(p3)、(p4)、(p5)、(p6)、(p7)和(p8)组成的组的含磷配体；
[0045]
或者
[0046]-至少一种咪唑-2-亚基配体，特别是1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基(＝式(im)的化合物)；
[0047]
或者
[0048]-至少一种1h-1,2,3-三唑配体，特别是式(tr-1)或(tr-2)或(tr-3)的1h-1,2,3-三唑配体，更特别是式(tr-3)的1h-1,2,3-三唑配体；
[0049]
[0050]
[0051][0052]
其中r
10
和r
11
彼此独立地表示h或线性或支化的c
1-10-烷基或c
4-10-环烷基；
[0053]
并且
[0054]
其中r
12
、r
13
、r
14
和r
15
彼此独立地表示h或线性或支化的c
1-6-烷基；
[0055]
n代表1-6的整数，n'代表0或1或2。
[0056]
式(p4)的有机配体(ol)也称为cyjohnphos。
[0057]
这些有机配体(ol)的合成是本领域技术人员已知的。
[0058]
优选的是，au(i)络合物包含至少一种含磷配体。
[0059]
此外，优选的是，au(i)络合物至少包含1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基(＝式(im)的化合物)作为配体。
[0060]
就其自身而言，au(i)络合物本身可以直接添加到式(ii)和/或式(iii)化合物的起始材料的一种或混合物中，即，特别是以式[au(i)ol]an的金(i)络合物的形式，或者au(i)-络合物在其中一种起始材料或反应混合物中原位地(in situ)形成(在反应开始之前或之后)。
[0061]
特别地，金(i)络合物由金(i)氯络合物和银(i)盐制备。银(i)盐优选为ag(i)an。在这种情况下，有机配体存在于金(i)氯络合物与银(i)盐的反应混合物中，或者是金(i)络合物的一部分。通过该反应，制备所期望的金(i)络合物，即优选地[au(i)ol]an。通过该反应形成的沉淀物agcl不会不利地干扰制备式(i)化合物的反应。
[0062]
因此，金(i)络合物优选具有式[au(i)ol]an，其中ol代表有机配体并且an代表单电荷阴离子，金(i)络合物通过au(i)olcl和银an的反应制备的。
[0063]
在一个进一步的实施方式中，使式(ii)的化合物与式(iii)的乙炔反应的步骤是
在至少一种au(i)络合物与至少一种ag(i)盐或ag(i)络合物的组合的存在下进行的。
[0064]
所述至少一种ag(i)盐或ag(i)络合物优选地是agsbf6。
[0065]
优选的式[au(i)ol]an的au(i)络合物选自以下组成的组：
[0066][0067]
和[au(i)p6]an-ia，其中p6是式(p6)的有机配体并且an-ia是式(an-ia)的阴离子。
[0068]
在另一个优选的实施方式中，金(i)络合物优选地具有式[au(i)ol]an，其中ol代表有机配体并且an代表单电荷阴离子，并且金(i)络合物是通过au(i)olcl和naan的反应制备的。如果an是[bar
f4
]
–
的话，这种反应是特别优选的。
[0069]
在一种更优选的实施方式中，au(i)络合物是氯[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]金(i)。
[0070]
在使式(ii)的化合物与式(iii)的乙炔反应的步骤在至少一种au(i)络合物与至少一种ag(i)盐或ag(i)络合物的组合的存在下进行的情况下，au(i)络合物与ag(i)盐或ag(i)络合物的摩尔比优选在0.4:1至3:1的范围内，特别是在0.75:1至1.25:1的范围内，优选地在0.9:1至1.1:1的范围内。
[0071]
式(ii)的化合物与(式(iii)的)乙炔的摩尔比优选在1:1-1:20的范围内，特别是1:2-1:10。
[0072]
通常以在10000:1
–
5:1的范围内、特别是500:1
–
5:1、优选100:1
–
5:1、更优选20:1-10:1的范围内的式(ii)的化合物与au(i)络合物的摩尔比，使用金(i)络合物。
[0073]
式(ii)的化合物是容易得到的。特别地，2-甲基呋喃可以从生物质中获得，特别是如y.rom
á
n-leshkov等人，nature 2007,447,982
–
985所公开。因此，2-甲基呋喃是一种非常受欢迎的生物基起始产品，可用于任何相应的目标最终产物的可持续合成，并且是在化学品合成中实现低co
2-平衡的一个重要因素。
[0074]
反应优选在常压(即1013mbar)下进行。反应温度特别是在0℃和140℃之间，更特别是在10℃和80℃之间，优选在15℃和35℃之间。非常有利的是反应可以在低温下进行，特别是在室温下进行。
[0075]
在至少一种au(i)络合物存在下式(ii)的化合物与式(iii)的乙炔的反应优选地在惰性有机非亲核溶剂或惰性有机非亲核溶剂的混合物中进行。优选的溶剂是卤代溶剂，特别是二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或2,2,2-三氟乙醇；或甲苯、乙酸乙酯或环己酮。
[0076]
已经观察到，特别是二氯甲烷和2,2,2-三氟乙醇的混合物非常适合于获得式(i)
化合物的高选择性，优选地二氯甲烷过量，更优选地二氯甲烷与5％体积的2,2,2-三氟乙醇的混合物，非常适合于获得式(i)化合物的高选择性。
[0077]
优选的是，有机溶剂是烃或氯代烃，优选二氯甲烷。
[0078]
已经观察到，本文中的反应令人惊讶地产生了式(i)的对烷基苯酚，而不是像本领域技术人员可以从现有技术文件wo 2015/110654 a1或wo 2015/110655 a1的公开内容所预期的那样产生相应的间烷基苯酚或邻烷基苯酚。
[0079][0080]
反应顺利进行，特别是所期望的产物(即，式(i)的对烷基苯酚)的产率和选择性高。可以实现大于75％，优选大于80％，甚至更优选大于83％的产率。通过优化反应条件，可以获得甚至更高的产率。
[0081]
在另一个方面，本发明涉及一种组合物，其包含
[0082]
a)至少一种式(ii)的化合物
[0083][0084]
其中r1代表c
1-6-烷基；
[0085]
b)式(iii)的乙炔；
[0086][0087]
c)至少一种au(i)络合物；和
[0088]
d)任选地至少一种ag(i)盐或ag(i)络合物。
[0089]
如上文所描述，该组合物反应得到式(i)的化合物。
[0090]
如上所示，au(i)络合物可用于合成式(i)的化合物。因此，本发明的另一方面是au(i)络合物用于合成式(i)的化合物的用途。优选的具体实施方式是上文已经提到的那些。
[0091]
在另一个方面，本发明涉及用于制造式(iv)的2,6-二甲基-4-烷基苯酚的方法，包括以下步骤组合，其包含
[0092]
i)制造式(i)的对烷基苯酚，如上文详细讨论的
[0093][0094]
然后
[0095]
ii)使式(i)的化合物甲基化，以生成式(iv)的化合物
[0096][0097]
其中r1代表c
1-6-烷基。
[0098]
该方法尤其是得到三甲酚(2,4,6-三甲基苯酚)，即式(iv)，其中r1是甲基。
[0099]
如ep 1 108 705 a1、特别是实施例3所公开的，式(i)的化合物可以例如在一水合氢氧化锂存在下在高温下在高压釜中用甲醇甲基化，以产生式(iv)的化合物。
[0100]
已经发现，式(i)的化合物甲基化生成式(iv)的化合物可以特别地通过气相甲基化来实现，特别是通过在300至500℃的温度下在惰性气氛中在氧化催化剂存在下使式(i)的化合物与甲醇和水的混合物反应。
[0101]
在甚至另外一个方面，本发明涉及用于制造式(vi)的2,3,6-三甲基氢醌的方法，包括以下步骤
[0102]
i)制造式(i)的化合物，如上文详细讨论的
[0103][0104]
然后
[0105]
ii)使式(i)的化合物甲基化，以生成式(iv)的化合物
[0106][0107]
然后
[0108]
iii)使式(iv)的化合物氧化，以生成式(v)的化合物
[0109][0110]
iv)使式(v)的化合物重排，以生成式(vi)的化合物
[0111][0112]
其中r1代表甲基。
[0113]
将三甲酚转化为2,3,6-三甲基氢醌是本领域技术人员熟知的，例如从ullmann的工业化学百科全书，2012版，“vitamins”，第38卷，第204页(doi：10.1002/14356007.o27_o07)。
[0114]
步骤ii)中的甲基化已经在上文中进行了非常详细的讨论。
[0115]
步骤iii)的氧化可以通过本领域技术人员熟知的方法进行。
[0116]
特别地，它可以通过分子氧进行，特别是在钴络合物的存在下和/或在碱、特别是碱金属盐的存在下，其细节公开于de 2 314 600或de 2 747 497中。
[0117]
此外，步骤iii)的氧化可以在合适的溶剂中通过氯进行，优选地在不存在碱的情况下进行，然后如us 4,612,401中所述用水水解。
[0118]
此外，步骤iii)的氧化可以在水性介质或水与有机溶剂的混合物中通过次卤酸(hypohalogenous acid)或盐进行；其细节公开于ep 0 084 158 a1中。
[0119]
步骤iv)中的重排可以通过本领域技术人员熟知的方法进行。
[0120]
特别地，它可以加热进行，优选通过将式(v)的化合物加热至约95℃的温度，优选在碱(例如氢氧化钠)的存在下进行，例如de 2 314 600中所公开的。
[0121]
此外，步骤iv)中的重排可以通过在非酸性液体介质和水性介质中将式(v)化合物加热到至少100℃的温度来进行，其细节公开于fr 2 200 225或de 2 345 062中，非酸性液体介质选自甲醇，水性介质选自水和水溶性有机溶剂的水溶液。
[0122]
通过本文中的方法，可以顺利得到式(vi)的2,3,6-三甲基氢醌。
实施例
[0123]
通过以下实验进一步说明本发明。
[0124]
对甲酚的合成
[0125]
在带有磁力搅拌棒的10ml玻璃隔膜瓶中，在氩气下使38.0mg氯[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]金(i)(60μmol,0.06当量)和21.0mg六氟锑酸银(60μmol,0.06当量)溶解在2000μl二氯甲烷中。此外，还添加了90.8μl 2-甲基呋喃(1mmol，1当量)。在乙炔发生器中产生乙炔，并在23℃下在两小时内将130.0mg乙炔(5mmol，5当量)鼓泡到反应中。反应之后进行gc。2-甲基呋喃消耗后，滤出催化剂，减压除去二氯甲烷，并且产物用gc/ms和nmr分析。分析表明产率为84％的对甲酚。通过gc/ms检测不到邻甲酚和间甲酚。nmr分析证实了对甲酚的结构。
[0126]
在没有金(i)络合物的情况下进行相同的反应，即单独使用六氟锑酸银或使用其他金属盐或络合物，例如au(iii)(诸如aucl3)或zncl2、cucl、aucl、agbf4、cu(otf)2(或cu(oso2cf3)2)或agno3，没有显示出形成任何所期望的产品。
[0127]
2,4,6-三甲基苯酚的合成(对甲酚的甲基化)
[0128]
将由摩尔比为100/2/1/0.1的fe/si/cr/k的氧化物组成的催化剂(13g)放入管式反应器中。在氮气流下将反应器加热至440℃(外部温度测量)。将对甲酚、甲醇和水的混合物(摩尔比：1:8:1)以0.1ml/min泵送穿过反应器。在反应器后，将物料冷却至室温并收集在烧瓶中。在223/4小时后反应停止。在此期间，121g物料(对甲酚、甲醇和水)被泵送穿过反应器。大约51g物料留在反应器和管道中。将产物混合物真空浓缩。剩余的残留物(23.4g)包含89％的2,4,6-三甲基苯酚(产率：89％)。
[0129]
2,4,6-三甲基苯酚的表征：
[0130]1h-nmr(300mhz，cdcl3)：δ(ppm)＝2.20(s，6h，ch3),2.21(s，3h，ch3),4.45(s，1h，oh)，6.77(s,2h，ch)；
[0131]
13
c-nmr(75mhz，cdcl3)：δ(ppm)＝15.9(ch3)，20.5(ch3)，122.9(c)，129.2(ch)，129.4(c)，149.9(c)。

技术特征：
1.一种制造式(i)的对烷基苯酚的方法，包括使在至少一种au(i)络合物的存在下式(ii)的化合物与式(iii)的乙炔反应的步骤，并且其中r1代表c
1-6-烷基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于r1是甲基或乙基，优选甲基。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述au(i)络合物包括至少一种含磷配体。4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述au(i)络合物至少包含1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基作为配体。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于所述au(i)络合物是氯[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]金(i)。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于使式(ii)的化合物与式(iii)的乙炔反应的步骤是在至少一种au(i)络合物与至少一种ag(i)盐或ag(i)络合物的组合的存在下进行的。7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述ag(i)盐或ag(i)络合物是agsbf6。8.根据前述权利要求6或7中任一项所述的方法，其特征在于au(i)络合物与ag(i)盐或ag(i)络合物的摩尔比在0.4:1至3:1的范围内，特别是在0.75:1到1.25:1的范围内，优选地在0.9:1到1.1:1的范围内。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于所述式(ii)的化合物与乙炔的摩尔比在1:1-1:20的范围内，特别是1:2-1:10。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，式(ii)的化合物与au(i)络合物的摩尔比在10000:1
–
5:1的范围内，特别是在500:1
–
5:1的范围内，优选地在100:1
–
5:1的范围内，更优选地在20:1-10:1的范围内。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于在至少一种au(i)络合物的存在下使式(ii)的化合物与式(iii)的乙炔反应的步骤是在惰性有机非亲核溶剂或惰性非亲核有机溶剂的混合物中进行的，特别是在烃或氯化烃中进行的，优选地是在二氯甲烷中进行的。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于在至少一种au(i)络合物的存在下使式(ii)的化合物与式(iii)的乙炔反应的步骤是在0℃至140℃，特别是10℃至80℃、
优选15℃至35℃的温度下进行的。13.一种组合物，包含：a)至少一种式(ii)的化合物其中r1代表c
1-6-烷基；b)式(iii)的乙炔；c)至少一种au(i)络合物；和d)任选地至少一种ag(i)盐或ag(i)络合物。14.au(i)络合物在合成式(i)的化合物中的用途，其中r1代表c
1-6-烷基。15.一种用于制造式(iv)的2,6-二甲基-4-烷基苯酚的方法，包括以下步骤：i)根据前述权利要求1-12中任一项的方法制造式(i)的对烷基苯酚然后ii)使式(i)的化合物甲基化，以生成式(iv)的化合物其中r1代表c
1-6-烷基。16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，式(iv)为三甲酚(2,4,6-三甲基苯酚)。17.一种用于制造式(vi)的2,3,6-三甲基氢醌的方法，其包括以下步骤：i)根据前述权利要求1-12中任一项的方法制造式(i)的化合物
然后ii)使式(i)的化合物甲基化，以生成式(iv)的化合物然后iii)使式(iv)的化合物氧化，以生成式(v)的化合物iv)使式(v)的化合物重排，以生成式(vi)的化合物其中r1代表甲基。

技术总结
本发明涉及在金(I)络合物的存在下由2-烷基呋喃与乙炔合成对烷基苯酚和2,6-二甲基-4-烷基苯酚，以及涉及2,3,6-三甲基氢醌。三甲基氢醌。


技术研发人员：斯蒂芬
受保护的技术使用者：帝斯曼知识产权资产管理有限公司
技术研发日：2021.11.08
技术公布日：2023/7/7