DHODH抑制剂化合物在组合癌症疗法中的用途的制作方法

dhodh抑制剂化合物在组合癌症疗法中的用途
1.相关申请
2.本技术要求2020年6月24日提交的美国临时申请第63/043,350号的优先权，所述临时申请的全部内容明确以引用方式整体并入本文中。


背景技术：

3.白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和骨髓增生异常综合征(mds)为可影响骨髓、血细胞、淋巴结和淋巴系统其它部分的癌症类型。在美国，据估计每三分钟就有一人被诊断出患有血液癌，并且每九分钟就有一人死于此病。
4.值得注意的是，急性单核细胞白血病是急性髓系白血病(aml)的一种独特亚型，其特征性临床特征为患者的骨髓中具有》20％母细胞，其中》80％属于单核细胞谱系。据报道，与aml的其它亚型相比，急性单核细胞白血病的预后较差，并且已表明所述疾病可能在化疗暴露后，特别是在表鬼臼毒素和蒽环类药物后产生。
5.急性淋巴母细胞白血病(all)是另一种白血病亚型，是一种侵袭性血液恶性肿瘤，其中淋巴母细胞的异常增殖抑制正常造血功能，导致进行性骨髓衰竭和死亡。这种特殊的亚型具有双峰年龄分布，在儿童期达到初始峰值，且在老年人中达到第二峰值。虽然现代化疗方案改善了儿童all的结果，但成人的结果仍令人沮丧，这归因于不良肿瘤生物学增加和治疗耐受性降低的组合。因此，尽管初始缓解率很高，但大多数成年人注定会复发。已宣布大多数患有复发性all的成年人“无法通过当前疗法获救”。这可能是因为在一线治疗期间几乎使用了所有积极疗法。all显然需要额外积极疗法。
6.弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)的开创性遗传评估表明，myc和bcl2/bcl6的双重重排发生在大约5％至7％的dlbcl患者中。这种形式的dlbcl最近被重新归类为“具有myc和bcl2和/或bcl6重排的高级b细胞淋巴瘤”，并且现在通常称为“双打击dlbcl”或“双打击淋巴瘤”。有时，所有3个基因myc、bcl2和bcl6在称为“三打击dlbcl”或“三打击淋巴瘤”的表型中同时重排。双打击和三打击淋巴瘤都具有高度增殖性和耐药性。两种表型也都与标准治疗的极差预后相关，所述标准治疗例如利妥昔单抗加环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(r-chop)，所有这些都不是最理想的。用这种方法治愈双打击淋巴瘤的患者很少。有回顾性研究表明，更强化的治疗，例如依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星加利妥昔单抗(epoch-r)，可能优于标准治疗。对于无法接受移植的患者，或干细胞移植后复发的患者，中位生存期为大约6个月。
7.鉴于上述情况，对于能够更有效地治疗侵袭性淋巴瘤和白血病亚型，特别是难以用标准疗法治疗的淋巴瘤形式的新药，仍存在未满足的需求。还需要可治疗其它相对鲜为人知晓和了解的血液癌，例如骨髓增生异常综合征和弥漫性混合细胞淋巴瘤的新药。总的来说，持续需要具有优异效力、特异性和耐受性的抗癌药物。
8.概述
9.二氢乳清酸脱氢酶抑制剂1-甲基-5-(2
’‑
甲基-[1,1
’‑
联苯]-基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸和其药学上可接受的盐，也称为“式(i)化合物”或“化合物1”，尤其可用于
治疗血液恶性肿瘤，并且与单独施用每种药剂的治疗相比，当与如本文所述的其它某些bh3模拟物、dna去甲基化剂和标准护理剂组合使用时，提供治疗优势。
[0010]
例如，用化合物1和bh3模拟物维奈托克治疗急性髓系白血病(aml)和弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)细胞系在某些药物浓度下产生协同生长抑制(molm-13中的ci＝0.44并且pfeiffer中的ci《0.75；图1)。在相同的细胞系中，dna去甲基化剂阿扎胞苷当在aml细胞系(molm-13；ci＝0.79)而非dlbcl细胞系(pfeiffer；ci＝0.96；图2)中与化合物1组合时，在生长抑制方面产生适度的协同作用。如以下实施例3中所示，化合物1和维奈托克的组合在携带aml和dlbcl肿瘤的小鼠中导致肿瘤生长抑制增加两倍和三倍。
[0011]
因此，在一个方面，本文提供了治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的第一抗癌剂和有效量的至少一种第二抗癌剂，其中第一抗癌剂由式(i)表示：
[0012][0013]
或其药学上可接受的盐；并且其中所述至少一种第二抗癌剂选自由bh3模拟物和dna去甲基化剂或其组合组成的组。在一个实施方案中，其药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐或钠盐。
[0014]
在另一方面，本技术提供第一抗癌剂在制造用于治疗癌症的药剂中的用途，其中所述药剂与有效量的至少一种第二抗癌剂组合使用，其中所述第一抗癌剂由以下结构式表示：
[0015][0016]
或其药学上可接受的盐；并且其中所述至少一种第二抗癌剂选自由bh3模拟物和dna去甲基化剂或其组合组成的组。在一个实施方案中，其药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐或钠盐。
[0017]
在另一方面，本技术提供了与至少一种第二抗癌剂组合用于治疗癌症的第一抗癌剂，其中第一抗癌剂由式(i)表示：
[0018][0019]
或其药学上可接受的盐；并且其中所述至少一种第二抗癌剂选自由bh3模拟物和dna去甲基化剂或其组合组成的组。在一个实施方案中，其药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐或钠盐。
[0020]
在另一方面，本技术提供了包含第一抗癌剂和至少一种第二抗癌剂的药物组合物，其中所述药物组合物另外包含赋形剂，其中第一抗癌剂由式(i)表示：
[0021][0022]
或其药学上可接受的盐；并且其中所述至少一种第二抗癌剂选自由bh3模拟物和dna去甲基化剂或其组合组成的组。在一个实施方案中，其药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐或钠盐。
[0023]
其它特征或优势将从以下附图和若干实施方案的详细描述以及所附权利要求书中显而易见。
[0024]
附图简述
[0025]
图1显示了molm-13和pfeiffer细胞的ctg生长分析，所述细胞用不同浓度的化合物1和维奈托克以基质形式处理96小时。每个组合的相对增长率(与dmso对照相比)被描绘和颜色编码，如每个图右侧的条所指示。
[0026]
图2显示了molm-13和pfeiffer细胞的ctg生长分析，所述细胞用不同浓度的化合物1和阿扎胞苷以基质形式处理96小时。每个组合的相对增长率(与dmso对照相比)被描绘和颜色编码，如每个图右侧的条所指示。
[0027]
图3显示了sudhl2细胞的ctg生长分析，所述细胞用不同浓度的化合物1和阿糖胞苷以基质形式处理96小时。每个组合的相对增长率(与dmso对照相比)被描绘和颜色编码，如每个图右侧的条所指示。
[0028]
图4a显示cb17 scid小鼠在未治疗(媒剂)或用0.3、1或3mg/kg维奈托克qd治疗时的molm13肿瘤生长曲线。
[0029]
图4b显示cb17 scid小鼠在未治疗(媒剂)或用3、10、30或100mg/kg维奈托克qd治疗时的molm13肿瘤生长曲线。
[0030]
图5显示当用bid给予的不同剂量的化合物1与30mg/k维奈托克组合治疗时，cb17 scid小鼠的平均体重变化曲线。
[0031]
图6a显示当未治疗(媒剂)或用化合物1(30mg/kg或100mg/kg)和维奈托克(30mg/kg)的组合使用不同给药计划表治疗时，cb17scid小鼠中的molm13肿瘤生长曲线。
[0032]
图6b显示当用化合物1(30mg/kg或100mg/kg)和维奈托克(30mg/kg)的组合使用不同给药计划表治疗时，cb17 scid小鼠中的平均体重变化曲线。
[0033]
图7显示cb17 scid小鼠在未治疗(媒剂)或用0.3、1或3mg/kg维奈托克qd治疗时的ocily19肿瘤生长曲线。
[0034]
图8a显示当未治疗(媒剂)或用30mg/kg化合物1、1mg/kg维奈托克或化合物1(30mg/kg或100mg/kg)和维奈托克(1mg/kg)的组合使用不同给药计划表治疗时，cb17 scid小鼠中的ocily19肿瘤生长曲线。
[0035]
图8b显示当用30mg/kg化合物1、维奈托克或化合物1(30mg/kg或100mg)和维奈托克(1mg/kg)的组合使用不同给药计划表治疗时，cb17 scid小鼠中的平均体重变化曲线。
[0036]
图9显示当用bid或按假期计划表给予的不同剂量的化合物1与30mg/kg维奈托克和5mg/kg阿扎胞苷组合治疗时，cb17 scid小鼠的平均体重变化曲线。
具体实施方式
[0037]
1-甲基-5-(2
’‑
甲基-[1,1
’‑
联苯]-基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸，在下文中也称为“式(i)化合物”或“化合物1”，具有如下所示的化学结构并且被表征为dhodh的抑制剂。参见例如国际专利申请公开案第wo 2014/128669号和第wo 2019/164794号以及美国专利第9,630,932号，其内容以引用方式并入本文中。
[0038][0039]
式(i)化合物被开发用于治疗将受益于dhodh抑制的病况和病症，例如但不限于实体癌和血液癌。
[0040]
在一个方面，本技术涉及一种通过施用有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐以及有效量的bh3模拟物和dna去甲基化剂或其组合来治疗受试者的癌症的方法。
[0041]
在一个方面，通过所公开的方法治疗的癌症对二氢乳清酸脱氢酶的抑制有反应。
[0042]
在一个方面，通过所公开的方法治疗的癌症为血液癌。在一些实施方案中，血液癌选自骨髓瘤、淋巴瘤和白血病。在一些实施方案中，血液癌为淋巴瘤或白血病。在一些实施方案中，血液癌选自急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、b-幼淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、膀胱淋巴细胞淋巴瘤和t细胞淋巴瘤。在一个实施方案中，癌症为骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤。在一些实施方案中，血液癌选
自化疗耐药性急性髓系白血病、阿糖胞苷耐药性急性髓系白血病、急性单核细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、b细胞淋巴瘤、弥漫性混合细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、原发性渗出性淋巴瘤、红白血病、慢性髓系白血病、慢性单核细胞白血病、双打击弥漫性大b细胞淋巴瘤和三打击弥漫性大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，血液癌选自血管免疫母细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、伯基特样淋巴瘤、母细胞nk细胞淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、malt淋巴瘤、纵隔大b细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区b细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、甲状腺淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、原发性血小板增多症、慢性特发性骨髓纤维化和真性红细胞增多症。在一些实施方案中，血液癌为急性髓系白血病或弥漫性大b细胞淋巴瘤。在另一方面，通过所公开的方法治疗的癌症为实体瘤。在一些实施方案中，实体癌选自肺癌、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、骨癌、头颈癌、皮肤癌、皮肤或眼内恶性内膜、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、儿童实体瘤、肾癌或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(cns)肿瘤、肿瘤血管生成、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤(kaposi's sarcoma)、表皮样癌、鳞状细胞癌、环境诱发的癌症和pten突变癌症。在一些实施方案中，癌症选自胆道癌或乏特氏(vater)壶腹癌、非小细胞肺癌、支气管肺泡癌、肝癌、卵巢癌、上呼吸消化道癌和由石棉引起的癌症。在一些实施方案中，癌症选自胆道癌、乏特氏壶腹癌、非小细胞肺癌、支气管肺泡癌、肝癌、卵巢癌和上呼吸消化道癌。在一些实施方案中，癌症选自三阴性乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和食道癌。在一个实施方案中，癌症为肺癌。在一个实施方案中，癌症为结肠癌。
[0043]
在一个实施方案中，通过所公开的方法治疗的癌症为非霍奇金氏淋巴瘤或霍奇金氏淋巴瘤。在一个特定实施方案中，所治疗的受试者属于非霍奇金氏淋巴瘤或霍奇金氏淋巴瘤患者的亚群，其中非霍奇金氏淋巴瘤或霍奇金氏淋巴瘤尽管有先前治疗但仍进展，并且没有用于所述受试者的额外有效(治愈性或延长生命)标准疗法。换句话说，所治疗的受试者属于耐药性或难治性非霍奇金氏淋巴瘤或霍奇金氏淋巴瘤的亚群。在一个实施方案中，标准治愈性疗法为高剂量化学疗法和自体干细胞移植(hd-asct)。在一个实施方案中，受试者的非霍奇金氏淋巴瘤或霍奇金氏淋巴瘤在hd-asct后已复发。换句话说，所治疗的受试者属于复发性非霍奇金氏淋巴瘤或霍奇金氏淋巴瘤(例如hd-asct复发性)的亚群。在另一实施方案中，受试者无资格进行hd-asct。在另一实施方案中，受试者拒绝了hd-asct。
[0044]
在一个实施方案中，通过所公开的方法治疗的淋巴瘤为成熟的b细胞肿瘤、成熟的t细胞和nk细胞肿瘤、霍奇金氏淋巴瘤或免疫缺陷相关淋巴组织增生性病症。
[0045]
在一个方面，通过所公开的方法治疗的受试者的癌症选自急性髓系白血病(例如化疗耐药性急性髓系白血病、阿糖胞苷耐药性急性髓系白血病)、多发性骨髓瘤、b-幼淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤(例如弥漫性大b细胞淋巴瘤)、间变性大细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、急性单核细胞白血病、b细胞淋巴瘤、弥漫性混合细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、原发性渗出性淋巴瘤、红白血病、慢性髓系白血病、慢性单核细胞白血病、双打击弥漫性大b细胞淋巴瘤、三打击弥漫性大b细胞淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤(sll)。
[0046]
在一个方面，通过所公开的方法治疗的癌症选自急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、
b-幼淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和t细胞淋巴瘤。
[0047]
在一个方面，通过公开的方法治疗的癌症选自急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、b-幼淋巴细胞白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。
[0048]
在一个方面，通过公开的方法治疗的癌症选自慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤。
[0049]
在一个实施方案中，待治疗的血液恶性肿瘤选自急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、髓系肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如t细胞淋巴瘤或b细胞淋巴瘤)、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)或母细胞浆细胞样树突状细胞肿瘤。在一些实施方案中，待治疗的血液恶性肿瘤为晚期血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，待治疗的血液恶性肿瘤为新诊断的aml。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为复发性和/或难治性aml。在一些实施方案中，待治疗的血液恶性肿瘤为mds。在一些实施方案中，待治疗的血液恶性肿瘤为高风险mds。在一些实施方案中，待治疗的血液恶性肿瘤为mds。在一个实施方案中，mds选自以下病症：难治性贫血(ra)；ra伴环形铁粒幼红细胞(rars)；ra伴原始细胞增多(raeb)；难治性血细胞减少伴多系发育异常(rcmd)、难治性血细胞减少伴单系发育异常(rcud)；无法分类的骨髓增生异常综合征(mds-u)、与孤立性del(5q)染色体异常相关的骨髓增生异常综合征、治疗相关的髓系肿瘤和慢性粒单核细胞白血病(cmml)。在一个实施方案中，mds选自低风险mds和高风险mds。在某些实施方案中，低风险mds和高风险mds由预后系统确定，所述预后系统最通常基于原始细胞百分比、细胞遗传学风险组和血细胞减少，但也可包括年龄、体能状态、输血需求和其它临床(和越来越多的分子)因素。
[0050]
在某些实施方案中，具有较高风险mds的患者属于国际预后评分系统(ipss)类别的中等-2和高组，主要对应于ipss-r组非常高、高，并且有时是中等，并且通常对应于世界卫生组织(who)的难治性贫血伴原始细胞过多(raeb)-1和raeb-2的组织学亚型，预期中位总生存期为《2年。高风险mds患者(int-2/高ipss或高/极高ipss-r评分)分别有33％至45％的几率进展为aml，并且在没有干预的情况下的中位生存期约为12个月(greenberg等人clinical application and proposal for modification of the international working group(iwg)response criteria in myelodysplasia.blood 2006；108(2):419-25 1997)。
[0051]
在一些实施方案中，待治疗的血液恶性肿瘤为高风险mds。
[0052]
在一个实施方案中，在本方法中治疗的癌症为化疗耐药性急性髓系白血病。在一个实施方案中，所治疗的癌症为阿糖胞苷耐药性急性髓系白血病。在一个实施方案中，方法中治疗的癌症为急性单核细胞白血病。在一个实施方案中，方法中治疗的癌症为急性淋巴母细胞白血病。在一个实施方案中，方法中治疗的癌症为弥漫性混合细胞淋巴瘤。在一个实施方案中，方法中治疗的癌症为骨髓增生异常综合征。在一个实施方案中，方法中治疗的癌症为原发性渗出性淋巴瘤。在一个实施方案中，方法中治疗的癌症为红白血病。在一个实施方案中，方法中治疗的癌症为慢性髓系白血病。在一个实施方案中，方法中治疗的癌症为慢
性单核细胞白血病。在一个实施方案中，方法中治疗的癌症为b细胞淋巴瘤。
[0053]
在一个方面，待治疗的癌症为双打击弥漫性大b细胞淋巴瘤或三打击弥漫性大b细胞淋巴瘤
[0054]
如本文所用，术语“受试者”和“患者”可互换使用，且意指需要治疗的哺乳动物，例如伴侣动物(例如狗、猫等)、农场动物(例如牛、猪、马、绵羊、山羊等)和实验室动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。典型地，受试者为需要治疗的人。
[0055]
式(i)化合物或药学上可接受的盐的“有效量”是与第二抗癌剂，例如bh3模拟物或dna去甲基化剂，或其组合组合时，足以在癌症治疗中提供治疗益处或延缓或最小化与病况相关的一种或多种症状的量。如本文所述，第二抗癌剂的“有效量”是当与式(i)化合物或其药学上可接受的盐组合时，足以在病况的治疗中提供治疗益处或延缓或最小化与病况相关的一种或多种症状的量。术语“治疗有效量”和“有效量”可互换使用。术语“有效量”可包括改善整体治疗、减少或避免病况的症状、体征或病因，和/或增强另一治疗剂的功效的量。在某些实施方案中，有效量为足以在癌症(包括如本文进一步描述的实体瘤和血液癌)的治疗中引发治疗效果的量。
[0056]
施用于受试者的式(i)化合物(或其药学上可接受的盐)、bh3模拟物或dna去甲基化剂或其组合的精确量将取决于各种因素，例如给定的药物、药物配制物、施用途径、疾病或病症的类型、接受治疗的受试者的身份等，但仍可由本领域技术人员常规确定。例如，有效量的确定也将取决于细胞增殖的程度、严重性和类型。技术人员将能够根据这些和其它因素确定适当剂量。当与其它治疗剂共同施用时，例如当与抗癌剂共同施用时，任何额外治疗剂的“有效量”将取决于所用药物的类型。合适的剂量对于批准的治疗剂是已知的并且可由技术人员根据受试者的状况、所治疗病况的类型和式(i)化合物或其药学上可接受的盐的量来调整。在未明确注明量的情况下，应假定为有效量。下文提供式(i)化合物或其药学上可接受的盐的有效量的非限制性实例。
[0057]
式(i)化合物、其药学上可接受的盐或第二抗癌剂的有效量通常在0.1μg至100mg/kg受体(哺乳动物)体重/天的范围内，并且特别是典型地在1至10mg/kg体重/天的范围内。因此，体重70kg的成年哺乳动物每天的实际量通常在70与700mg之间，其中此量可作为每天的单独剂量或通常以每天一系列部分剂量(例如二、三、四、五或六个)施用，以使得总每日剂量是相同的。式(i)化合物或其药学上可接受的盐对受试者的有效剂量可为10μg-500mg。bh3模拟物和dna去甲基化剂的有效量是本领域技术人员已知的。下面进一步讨论示例性的量。
[0058]
术语“治疗”意指降低、抑制、减弱、减少、阻止或稳定疾病/病症(例如晚期血液恶性肿瘤，例如急性髓系白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、髓系肉瘤、多发性骨髓瘤或淋巴瘤(例如t细胞淋巴瘤))的发展或进展，减轻疾病/病症的严重程度或改善与疾病/病症相关的症状。治疗也可在症状消退后继续进行，例如以降低复发的可能性或延缓复发。
[0059]
癌症的积极治疗效果可通过多种方式来衡量。施用治疗有效量的本文所述的组合优于单独的组分化合物。如本文所用，“有利组合”是与单独施用治疗有效量的组分化合物相比提供至少一种以下改善的特性的那些组合：i)比单独使用最活性的单一药剂更强的抗癌作用；ii)协同抗癌作用；或iii)附加活性。
[0060]
术语“骨髓增生异常综合征”是指以血液的一种或多种细胞组分(红细胞、白细胞(淋巴细胞除外)和血小板(或其祖细胞、巨核细胞))产生异常为特征的血液病况。
[0061]
术语“复发”是指在治疗后，癌症(包括aml)缓解的患者的癌细胞回归的情况。
[0062]
术语“难治性或耐药性”是指患者即使经过强化治疗，体内仍有癌细胞残留的情况。
[0063]
如本文所用，“化疗耐药性急性髓系白血病”是指一种形式的急性髓系白血病，其对用于急性髓系白血病的标准化疗具有耐药性或难以用所述标准化疗进行治疗。在一个实施方案中，用于急性髓系白血病的标准化疗包括一种或多种经批准的化学治疗剂，其选自阿糖胞苷(cytarabine)、多柔比星(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)(道诺霉素(daunomycin))、伊达比星(idarubicin)、克拉屈滨(clardribine)(2-cda)、氟达拉滨(fludarabine)拓扑替康(topotecan)、依托泊苷(etoposide)(vp-16)、6-硫鸟嘌呤或6-tg、羟基脲皮质类固醇(例如泼尼松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)甲氨蝶呤(methotrexate)或mtx、6-巯基嘌呤或6-mp、阿扎胞苷(azacitidine)地西他滨(decitabine)
[0064][0065]
如本文所用，“阿糖胞苷耐药性急性髓系白血病”是指一种形式的急性髓系白血病，其对用阿糖胞苷单独或与一种或多种额外治疗剂组合的疾病治疗具有耐药性或难以用所述治疗进行治疗。
[0066]
如本文所用，“双打击弥漫性大b细胞淋巴瘤”是指淋巴瘤或弥漫性大b细胞淋巴瘤的一种形式，其中淋巴瘤细胞在两个致癌基因(c-myc和bcl2或bcl6)处发生改变。在一个实施方案中，双打击弥漫性大b细胞淋巴瘤在所述方法中得到治疗，且特征在于c-myc和bcl2处的基因改变。在另一实施方案中，双打击弥漫性大b细胞淋巴瘤在所述方法中得到治疗，且特征在于c-myc和bcl6处的基因改变。
[0067]
如本文所用，“三打击弥漫性大b细胞淋巴瘤”是指淋巴瘤或弥漫性大b细胞淋巴瘤的一种形式，其中淋巴瘤细胞在三个致癌基因(c-myc、bcl2和bcl6)处发生改变。在一个实施方案中，三打击弥漫性大b细胞淋巴瘤在所述方法中得到治疗。
[0068]
在本说明书中，“药学上可接受的盐”是本文所述的化合物的药学上可接受的有机或无机酸或碱盐。代表性药学上可接受的有机或无机碱盐包括例如碱金属盐(例如钠)、碱土金属盐(例如钙)和铵盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷、海巴青霉素(hydrabamine)和n-甲基葡糖胺铵盐)。代表性药学上可接受的有机或无机酸或碱盐包括例如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4,4-二氨基茋-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、延胡索酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰氨基苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、氢溴化物、氢氯化物、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐、依伯酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味
酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、氨基磺酸盐(suramate)、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。药学上可接受的盐在其结构中可具有多于一个带电原子。在此情况下，药学上可接受的盐可具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
[0069]
在一个实施方案中，本文提供的方法包括施用或共同施用一种或多种bh3模拟物。bh3模拟物是靶向、减少或抑制来自bcl-2家族的抗凋亡蛋白的化合物。示例性非限制性bh3模拟物包括维奈托克、bgb-11417、纳维托克(navitoclax)(abt-263)、lp-108、s55746、s65487、at-101、apg-1252、奥巴托克(obatoclax)、apg2575和bcl-201。
[0070]
如本文所用，关于至少一种第二抗癌剂的术语“共同施用”意指至少一种第二抗癌剂可作为单一剂型(例如包含化合物1或其药学上可接受的盐和至少一种第二抗癌剂的组合物)的一部分或作为单独的多个剂型与化合物1或其药学上可接受的盐一起施用。或者，至少一种第二抗癌剂可在施用化合物1或其药学上可接受的盐之前、与其同时或在其之后施用。在此类组合疗法治疗中，化合物1或其药学上可接受的盐和至少一种第二抗癌剂均通过常规方法施用。向受试者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐和至少一种第二抗癌剂的组合物不排除在治疗过程中的另一时间向所述受试者单独施用所述相同治疗剂、任何其它第二治疗剂或本文提供的任何化合物。如本文所用的关于额外癌症治疗的术语“共同施用”意指额外癌症治疗可在施用本文提供的化合物之前、与其连续、与其同时或在其之后发生。
[0071]
在一个实施方案中，所公开的方法和组合物中使用的bh3模拟物为维奈托克。
[0072]
维奈托克被批准用于治疗(1)患有慢性淋巴细胞白血病(cll)或小淋巴细胞淋巴瘤(sll)的成年患者；(2)与阿扎胞苷或地西他滨或低剂量阿糖胞苷组合用于治疗新诊断的急性髓系白血病(aml)的成人，其年龄为75岁或以上，或患有无法使用强化诱导化疗的合并症。其以含有10、50或100mg维奈托克作为活性成分的口服片剂形式提供。
[0073]
维奈托克为bcl-2蛋白的选择性抑制剂。其为浅黄色至深黄色固体，经验式为c
45h50
cln7o7s，且分子量为868.44。维奈托克在化学上被描述为4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺)并且具有以下化学结构：
[0074][0075]
在一个实施方案中，根据待治疗的疾病和受试者的状况，维奈托克可通过口服、肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉内、civ、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下或体表(例如透皮或局部)施用途径施用。维奈托克可单独或与化合物1和/或一种或多种活性剂一起在适用于每种施用途径的具有药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂和媒剂的合适的剂量单位中配制。
[0076]
在一个实施方案中，维奈托克通过例如静脉内(iv)、皮下(sc)或经口途径施用。本文的某些实施方案提供维奈托克与化合物1或其药学上可接受的盐和/或一种或多种额外活性剂的共同施用，以在有需要的受试者中提供治疗优势。本文的某些实施方案提供维奈托克与化合物1或其药学上可接受的盐和/或一种或多种额外活性剂的共同施用，以在有需要的受试者中提供协同治疗效果。共同施用的活性剂可为如本文所述的额外癌症治疗剂(例如，其它dna去甲基化剂、bh3模拟物或标准护理)。在某些实施方案中，共同施用的活性剂为阿扎胞苷。在某些实施方案中，共同施用的药剂可例如经口或通过注射(例如iv或sc)给药。
[0077]
在某些实施方案中，治疗周期包括在多天(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或大于14天)内向有需要的受试者施用多剂量的维奈托克。在某些实施方案中，治疗周期包括在多周(例如1、2、3、4或大于5周)内向有需要的受试者施用多剂量的维奈托克。本文提供的方法的合适剂量包括例如治疗有效量和预防有效量。例如，在某些实施方案中，在本文提供的方法中施用的维奈托克的量可介于例如约5mg/天与约2,000mg/天之间的范围内。在一个实施方案中，所述范围介于约10mg/天与约2,000mg/天之间。在一个实施方案中，所述范围介于约20mg/天与约2,000mg/天之间。在一个实施方案中，所述范围介于约50mg/天与约1,000mg/天之间。在一个实施方案中，所述范围介于约100mg/天与约1,000mg/天之间。在一个实施方案中，所述范围介于约100mg/天与约500mg/天之间。在一个实施方案中，所述范围介于约150mg/天与约500mg/天之间。在一个实施方案中，所述范围介于约150mg/天与约250mg/天之间。在一个实施方案中，所述范围介于约15mg/天与约425mg/天之间。在某些实施方案中，特定剂量为约10mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约20mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约50mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约75mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约100mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约120mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约150mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约200mg/天。在一个
实施方案中，特定剂量为约250mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约300mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约350mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约400mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约450mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约500mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约600mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约700mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约800mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约900mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约1,000mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约1,200mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约1,500mg/天。在某些实施方案中，特定剂量为至多约10mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约20mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约50mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约75mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约100mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约120mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约150mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约200mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约250mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约300mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约350mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约400mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约450mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约500mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约600mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约700mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约800mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约900mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约1,000mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约1,200mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约1,500mg/天。
[0078]
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物或剂型中维奈托克的量可介于例如约5mg与约2,000mg之间的范围内。在一个实施方案中，所述范围介于约10mg与约2,000mg之间。在一个实施方案中，所述范围介于约20mg与约2,000mg之间。在一个实施方案中，所述范围介于约50mg与约1,000mg之间。在一个实施方案中，所述范围介于约50mg与约500mg之间。在一个实施方案中，所述范围介于约50mg与约250mg之间。在一个实施方案中，所述范围介于约100mg与约500mg之间。在一个实施方案中，所述范围介于约150mg与约500mg之间。在一个实施方案中，所述范围介于约150mg与约250mg之间。在一个实施方案中，所述范围介于约15mg/天与约425mg/天之间。在某些实施方案中，特定量为约10mg。在一个实施方案中，特定量为约20mg。在一个实施方案中，特定量为约50mg。在一个实施方案中，特定量为约75mg。在一个实施方案中，特定量为约100mg。在一个实施方案中，特定量为约120mg。在一个实施方案中，特定量为约150mg。在一个实施方案中，特定量为约200mg。在一个实施方案中，特定量为约250mg。在一个实施方案中，特定量为约300mg。在一个实施方案中，特定量为约350mg。在一个实施方案中，特定量为约400mg。在一个实施方案中，特定量为约450mg。在一个实施方案中，特定量为约500mg。在一个实施方案中，特定量为约600mg。在一个实施方案中，特定量为约700mg。在一个实施方案中，特定量为约800mg。在一个实施方案中，特定量为约900mg。在一个实施方案中，特定量为约1,000mg。在一个实施方案中，特定量为约1,200mg。在一个实施方案中，特定量为约1,500mg。在某些实施方案中，特定量为至多约10mg。在一个实施方案中，特定量为至多约20mg。在一个实施方案中，特定量为至多约50mg。在一个实施方案中，特定量为至多约75mg。在一个实施方案中，特定量为至多约100mg。在一个实施方案中，特定量为至多约120mg。在一个实施方案中，特定量为至多约150mg。在一个实施方案中，
特定量为至多约200mg。在一个实施方案中，特定量为至多约250mg。在一个实施方案中，特定量为至多约300mg。在一个实施方案中，特定量为至多约350mg。在一个实施方案中，特定量为至多约400mg。在一个实施方案中，特定量为至多约450mg。在一个实施方案中，特定量为至多约500mg。在一个实施方案中，特定量为至多约600mg。在一个实施方案中，特定量为至多约700mg。在一个实施方案中，特定量为至多约800mg。在一个实施方案中，特定量为至多约900mg。在一个实施方案中，特定量为至多约1,000mg。在一个实施方案中，特定量为至多约1,200mg。在一个实施方案中，特定量为至多约1,500mg。
[0079]
在一个实施方案中，维奈托克可作为单一剂量递送，例如单次推注，或口服片剂或丸剂；或随时间推移递送，例如随时间推移的连续输注或随时间推移的分次推注剂量。在一个实施方案中，如有必要，可重复施用维奈托克，例如，直至患者经历病情稳定或消退，或直至患者经历疾病进展或不可接受的毒性。病情稳定或缺乏病情稳定通过本领域已知的方法确定，例如评估患者的症状；身体检查；已使用x射线、cat、pet或mri扫描成像的肿瘤的可视化；以及其它普遍接受的评估方式。
[0080]
在一个实施方案中，维奈托克可每天施用一次或分为多个每日剂量，例如每天两次、每天三次和每天四次。在一个实施方案中，施用可为连续的(即连续几天每天或每一天)、间歇的，例如按周期(即包括数天、数周或数月的休息，此时不施用药物)。在一个实施方案中，维奈托克在一定时间段内每天施用，例如每天一次或多于一次。在一个实施方案中，维奈托克在至少7天的不间断时间段内每天施用。在一些实施方案中，施用维奈托克持续长于5周的时间段。在一个实施方案中，维奈托克间歇施用，即以规律或不规律的间隔停止和开始。在一个实施方案中，维奈托克每周施用一至六天。在一个实施方案中，维奈托克隔日施用。在一个实施方案中，维奈托克按周期施用(例如，每天施用或连续施用一定时间段，以休息期隔开)。在一个实施方案中，维奈托克在连续二至八周内每天施用，接着为至多一周不进行施用的休息期；或者例如，在一周内每天施用，接着为至多三周不进行施用的休息期)。
[0081]
在一个实施方案中，施用频率在约每天一次至约每月一次范围内。在一个实施方案中，维奈托克每天施用一次。在另一实施方案中，维奈托克每天施用两次。在另一实施方案中，维奈托克每天施用三次。在另一实施方案中，维奈托克每天施用四次。在一个实施方案中，维奈托克每隔一天施用一次。在一个实施方案中，维奈托克每周施用两次。在一个实施方案中，维奈托克每周施用一次。在一个实施方案中，维奈托克每两周施用一次。在一个实施方案中，维奈托克每三周施用一次。在一个实施方案中，维奈托克每四周施用一次。
[0082]
在一个实施方案中，维奈托克经口施用7天，然后是递增给药计划表至推荐的每日剂量。在一个实施方案中，在第1-7天施用20mg/天的维奈托克。在一个实施方案中，推荐的每日剂量为400mg。在一个实施方案中，维奈托克使用以下方案施用：
[0083]
周数剂量120mg250mg3100mg4200mg5400mg
[0084]
在一个实施方案中，本文提供的方法包括施用或共同施用一种或多种dna去甲基化剂。
[0085]
术语“dna去甲基化剂”是指抑制甲基转移至dna的试剂。在一个实施方案中，dna去甲基化剂为胞苷类似物。
[0086]
本文提及的术语“胞苷类似物”旨在包括胞苷类似物的游离碱或其盐、溶剂化物、水合物、共晶、复合物、前药、前体、代谢物和/或衍生物。在某些实施方案中，本文提及的胞苷类似物包括胞苷类似物的游离碱或其盐、溶剂化物、水合物、共晶或复合物。在某些实施方案中，本文提及的胞苷类似物包括胞苷类似物的游离碱或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0087]
在某些实施方案中，胞苷类似物为5-阿扎胞苷(氮杂胞苷、氮杂胞苷)或5-氮杂-2
’‑
脱氧胞苷(地西他滨)。在某些实施方案中，胞苷类似物为例如：l-β-d-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶(阿糖胞苷或ara-c)；假异胞苷(psi icr)；5-氟-2
’‑
脱氧胞苷(fcdr)；2
’‑
脱氧-2’,2
’‑
二氟胞苷(吉西他滨)；5-氮杂-2
’‑
脱氧-2’,2
’‑
二氟胞苷；5-氮杂-2
’‑
脱氧-2
’‑
氟胞苷；l-β-d-呋喃核糖基-2(1h)-嘧啶酮(泽布拉林(zebularine))；2’,3
’‑
二脱氧-5-氟-3
’‑
硫胞苷(恩曲他滨(emtriva))；2
’‑
环胞苷(安西他滨(ancitabine))；l-β-d-呋喃阿拉伯糖基-5-氮杂胞嘧啶(法扎拉滨(fazarabine)或ara-ac)；6-阿扎胞苷(6-氮杂-cr)；5,6-二氢-5-阿扎胞苷(dh-氮杂-cr)；n
4-戊氧基-羰基-5
’‑
脱氧-5-氟胞苷(卡培他滨(capecitabine))；n
4-十八烷基-阿糖胞苷；或反油酸阿糖胞苷。在某些实施方案中，胞苷类似物包括在结构上与胞苷或脱氧胞苷相关并且在功能上模拟和/或拮抗胞苷或脱氧胞苷的作用的任何化合物。
[0088]
示例性胞苷类似物具有以下提供的结构：
[0089][0090]
在某些实施方案中，胞苷类似物为阿扎胞苷。
[0091]
阿扎胞苷为4-氨基-1-β-d-呋喃核糖基-s-三嗪-2(1h)-酮，也称为(celgene corporation)。其经验式为c8h
12
n4o5，分子量为244。阿扎胞苷为白色至灰白色固体，不溶于丙酮、乙醇和甲基酮；略微溶于乙醇/水(50/50)、丙二醇和聚乙二醇；微溶于水、水饱和辛醇、5％葡萄糖水溶液、n-甲基-2-吡咯烷酮、生理盐水和5％ tween 80水溶液，且溶于二甲亚砜(dmso)。
[0092]
被批准用于治疗高风险mds患者。它以无菌形式提供，用于复原为皮下注射的悬浮液或复原为溶液，进一步稀释用于静脉内输注。小瓶含有100mg阿扎胞苷和100mg甘露醇，呈无菌冻干粉末形式。批准的给药计划表是在28天治疗周期的连续七天中每天两次皮下注射或每天一次静脉内输注。
[0093]
口服阿扎胞苷对低风险骨髓增生异常综合征(mds)和急性髓系白血病(aml)患者有效且安全。在一个实施方案中，基于延长给药(28天治疗周期的14或21天)，用于mds和aml患者的剂量为300mg每天一次。在一个实施方案中，口服阿扎胞苷的起始剂量为120mg，且最大耐受剂量为480mg。
[0094]
在一个实施方案中，根据待治疗的疾病和受试者的状况，阿扎胞苷可通过经口、肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉内、civ、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下或体表(例如透皮或局部)施用途径施用。阿扎胞苷可单独或与化合物1和/或一种或多种活性剂一起在适用于每种施用途径的具有药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂和媒剂的合适的剂量单位中配制。
[0095]
在一个实施方案中，阿扎胞苷通过例如静脉内(iv)、皮下(sc)或经口途径施用。本文的某些实施方案提供阿扎胞苷与化合物1或其药学上可接受的盐和/或一种或多种额外活性剂的共同施用，以在有需要的受试者中提供治疗优势。本文的某些实施方案提供阿扎胞苷与化合物1或其药学上可接受的盐和/或一种或多种额外活性剂的共同施用，以在有需要的受试者中提供协同治疗效果。共同施用的活性剂可为如本文所述的额外癌症治疗剂(例如，其它dna去甲基化剂、bh3模拟物或标准护理)。在某些实施方案中，共同施用的活性剂为维奈托克。在某些实施方案中，共同施用的药剂可例如经口或通过注射(例如iv或sc)给药。
[0096]
在某些实施方案中，治疗周期包括在多天(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14天或多于14天)内向有需要的受试者施用多剂量的阿扎胞苷，任选地随后为治疗给药假期(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28天或多于28天)。本文提供的方法的合适剂量包括例如治疗有效量和预防有效量。例如，在某些实施方案中，在本文提供的方法中施用的阿扎胞苷的量可介于例如约50mg/m2/天与约2,000mg/m2/天之间的范围内。在某些实施方案中，阿扎胞苷的量在约100mg/m2/天与约1,000mg/m2/天之间。在某些实施方案中，阿扎胞苷的量在约100mg/m2/天与约500mg/m2/天之间。在某些实施方案中，阿扎胞苷的量在约50mg/m2/天与约500mg/m2/天之间。在某些实施方案中，阿扎胞苷的量在约50mg/m2/天与约200mg/m2/天之间。在某些实施方案中，阿扎胞苷的量在约50mg/m2/天与约100mg/m2/天之间。在某些实施方案中，阿扎胞苷的量在约50mg/m2/天与约75mg/m2/天之间。在某些实施方案中，阿扎胞苷的量在约120mg/m2/天与约250mg/m2/天之间。在某些实施方案中，特定剂量为约50mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约60mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约75mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约80mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约100mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约120mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约140mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约150mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约180mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约200mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约220mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约240mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约250mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约260mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约280mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约300mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约320mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约350mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约380mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约400mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约450mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约500mg/m2/天。在某些实施方案中，特定剂量为至多约100mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约120mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约140mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约150mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约180mg/m2/天。在一个实施方案中，特
定剂量为至多约200mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约220mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约240mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约250mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约260mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约280mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约300mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约320mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约350mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约380mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约400mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约450mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约500mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约750mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约1000mg/m2/天。
[0097]
在一个实施方案中，在本文提供的方法中施用的阿扎胞苷的量可介于例如约5mg/天与约2,000mg/天之间的范围内。在一个实施方案中，所述范围介于约10mg/天与约2,000mg/天之间。在一个实施方案中，所述范围介于约20mg/天与约2,000mg/天之间。在一个实施方案中，所述范围介于约50mg/天与约1,000mg/天之间。在一个实施方案中，所述范围介于约100mg/天与约1,000mg/天之间。在一个实施方案中，所述范围介于约100mg/天与约500mg/天之间。在一个实施方案中，所述范围介于约150mg/天与约500mg/天之间。在一个实施方案中，所述范围介于约150mg/天与约250mg/天之间。在某些实施方案中，特定剂量为约10mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约20mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约50mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约75mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约100mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约120mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约150mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约200mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约250mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约300mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约350mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约400mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约450mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约500mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约600mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约700mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约800mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约900mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约1,000mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约1,200mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为约1,500mg/天。在某些实施方案中，特定剂量为至多约10mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约20mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约50mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约75mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约100mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约120mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约150mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约200mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约250mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约300mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约350mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约400mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约450mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约500mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约600mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约700mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约800mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约900mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约1,000mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约1,200mg/天。在一个实施方案中，特定剂量为至多约1,500mg/天。
[0098]
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物或剂型中阿扎胞苷的量可介于例如约
5mg与约2,000mg之间的范围内。在一个实施方案中，所述范围介于约10mg与约2,000mg之间。在一个实施方案中，所述范围介于约20mg与约2,000mg之间。在一个实施方案中，所述范围介于约50mg与约1,000mg之间。在一个实施方案中，所述范围介于约50mg与约500mg之间。在一个实施方案中，所述范围介于约50mg与约250mg之间。在一个实施方案中，所述范围介于约100mg与约500mg之间。在一个实施方案中，所述范围介于约150mg与约500mg之间。在一个实施方案中，所述范围介于约150mg与约250mg之间。在某些实施方案中，特定量为约10mg。在一个实施方案中，特定量为约20mg。在一个实施方案中，特定量为约50mg。在一个实施方案中，特定量为约75mg。在一个实施方案中，特定量为约100mg。在一个实施方案中，特定量为约120mg。在一个实施方案中，特定量为约150mg。在一个实施方案中，特定量为约200mg。在一个实施方案中，特定量为约250mg。在一个实施方案中，特定量为约300mg。在一个实施方案中，特定量为约350mg。在一个实施方案中，特定量为约400mg。在一个实施方案中，特定量为约450mg。在一个实施方案中，特定量为约500mg。在一个实施方案中，特定量为约600mg。在一个实施方案中，特定量为约700mg。在一个实施方案中，特定量为约800mg。在一个实施方案中，特定量为约900mg。在一个实施方案中，特定量为约1,000mg。在一个实施方案中，特定量为约1,200mg。在一个实施方案中，特定量为约1,500mg。在某些实施方案中，特定量为至多约10mg。在一个实施方案中，特定量为至多约20mg。在一个实施方案中，特定量为至多约50mg。在一个实施方案中，特定量为至多约75mg。在一个实施方案中，特定量为至多约100mg。在一个实施方案中，特定量为至多约120mg。在一个实施方案中，特定量为至多约150mg。在一个实施方案中，特定量为至多约200mg。在一个实施方案中，特定量为至多约250mg。在一个实施方案中，特定量为至多约300mg。在一个实施方案中，特定量为至多约350mg。在一个实施方案中，特定量为至多约400mg。在一个实施方案中，特定量为至多约450mg。在一个实施方案中，特定量为至多约500mg。在一个实施方案中，特定量为至多约600mg。在一个实施方案中，特定量为至多约700mg。在一个实施方案中，特定量为至多约800mg。在一个实施方案中，特定量为至多约900mg。在一个实施方案中，特定量为至多约1,000mg。在一个实施方案中，特定量为至多约1,200mg。在一个实施方案中，特定量为至多约1,500mg。
[0099]
在一个实施方案中，阿扎胞苷可作为单一剂量递送，例如单次推注，或口服片剂或丸剂；或随时间推移递送，例如随时间推移的连续输注或随时间推移的分次推注剂量。在一个实施方案中，如有必要，可重复施用阿扎胞苷，例如，直至患者经历病情稳定或消退，或直至患者经历疾病进展或不可接受的毒性。病情稳定或缺乏病情稳定通过本领域已知的方法确定，例如评估患者的症状；身体检查；已使用x射线、cat、pet或mri扫描成像的肿瘤的可视化；以及其它普遍接受的评估方式。
[0100]
在一个实施方案中，阿扎胞苷可每天施用一次或分为多个每日剂量，例如每天两次、每天三次和每天四次。在一个实施方案中，施用可为连续的(即连续几天每天或每一天)、间歇的，例如按周期(即每天施用或连续施用一段时间，中间被不施用药物的休息期打断)。在一个实施方案中，阿扎胞苷在一定时间段内每天施用，例如每天一次或多于一次。在一个实施方案中，阿扎胞苷在至少7天的不间断时间段内每天施用。在一些实施方案中，阿扎胞苷被施用至多52周。在一个实施方案中，阿扎胞苷间歇施用，即以规律或不规律的间隔停止和开始。在一个实施方案中，阿扎胞苷每周施用一至六天。在一个实施方案中，阿扎胞
苷隔日施用。在一个实施方案中，阿扎胞苷在连续二至八周内每天施用，接着为至多一周不进行施用的休息期；或者例如，在一周内每天施用，接着为至多三周不进行施用的休息期)。
[0101]
在一个实施方案中，施用频率在约每天一次至约每月一次范围内。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用一次。在另一实施方案中，阿扎胞苷每天施用两次。在另一实施方案中，阿扎胞苷每天施用三次。在另一实施方案中，阿扎胞苷每天施用四次。在一个实施方案中，阿扎胞苷每隔一天施用一次。在一个实施方案中，阿扎胞苷每周施用两次。在一个实施方案中，阿扎胞苷每周施用一次。在一个实施方案中，阿扎胞苷每两周施用一次。在一个实施方案中，阿扎胞苷每三周施用一次。在一个实施方案中，阿扎胞苷每四周施用一次。
[0102]
在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用一次，持续一天至六个月。在一个实施方案中，阿扎胞苷施用一周至三个月。在一个实施方案中，阿扎胞苷施用一周至四周。在一个实施方案中，阿扎胞苷施用一周至三周。在一个实施方案中，阿扎胞苷施用一周至两周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用一次持续约一周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用一次持续约两周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用一次持续约三周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用一次持续约四周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用一次持续约6周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用一次持续约9周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用一次持续约12周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用一次持续约15周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用一次持续约18周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用一次持续约21周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用一次持续约26周。在某些实施方案中，阿扎胞苷间歇施用。在某些实施方案中，阿扎胞苷以约50mg/m2/天与约2,000mg/m2/天之间的量间歇施用。在某些实施方案中，阿扎胞苷连续施用。在某些实施方案中，阿扎胞苷以约50mg/m2/天与约1,000mg/m2/天之间的量连续施用。
[0103]
在某些实施方案中，阿扎胞苷按周期施用于患者(例如，每天施用持续一周，接着是不施用至多三周的休息期)。周期性疗法涉及施用活性剂一段时间，随后休息一段时间，并重复此依序施用。周期性疗法可减少抵抗力的发展，避免或减少副作用，和/或提高治疗功效。
[0104]
在一个实施方案中，本文提供的方法包括以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40或大于40个周期施用阿扎胞苷。在一个实施方案中，在一组患者中施用的中位周期数为约1。在一个实施方案中，中位周期数为约2。在一个实施方案中，中位周期数为约3。在一个实施方案中，中位周期数为约4。在一个实施方案中，中位周期数为约5。在一个实施方案中，中位周期数为约6。在一个实施方案中，中位周期数为约7。在一个实施方案中，中位周期数为约8。在一个实施方案中，中位周期数为约9。在一个实施方案中，中位周期数为约10。在一个实施方案中，中位周期数为约11。在一个实施方案中，中位周期数为约12。在一个实施方案中，中位周期数为约13。在一个实施方案中，中位周期数为约14。在一个实施方案中，中位周期数为约15。在一个实施方案中，中位周期数为约16。在一个实施方案中，中位周期数为约17。在一个实施方案中，中位周期数为约18。在一个实施方案中，中位周期数为约19。在一个实施方案中，中位周期数为约20。在一个实施方案中，中位周期数为约21。在一个实施方案中，中位周期数为约22。在一个实施方案中，中位周期数为约23。在一个实施方案中，中位周期数为约24。在一个实施方案中，中位周期数为约25。在一个实施方案中，中位周期数
为约26。在一个实施方案中，中位周期数为约27。在一个实施方案中，中位周期数为约28。在一个实施方案中，中位周期数为约29。在一个实施方案中，中位周期数为约30。在一个实施方案中，中位周期数为大于约30个周期。
[0105]
在一个实施方案中，阿扎胞苷在28天的周期内以本文提供的剂量施用于患者，所述周期由7天治疗期和21天休息期组成。在一个实施方案中，从第1天到第7天每天以本文提供的剂量向患者施用阿扎胞苷，随后是从第8天到第28天的休息期，不施用阿扎胞苷。在一个实施方案中，阿扎胞苷按周期施用于患者，每个周期由7天治疗期和随后的21天休息期组成。在具体实施方案中，以约50、约60、约70、约75、约80、约90或约100mg/m2/天的剂量向患者施用阿扎胞苷7天，随后是21天的休息期。在一个实施方案中，阿扎胞苷经静脉内施用。在一个实施方案中，阿扎胞苷经皮下施用。
[0106]
在其它实施方案中，阿扎胞苷按周期经口施用。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天以单剂量或分剂量施用持续约一周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用持续约两周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用持续约三周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用持续约四周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用持续约五周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用持续约六周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用持续约八周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用持续约十周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用持续约十五周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用持续约二十周。施用后为约1天至约十周的休息期。在一个实施方案中，本文提供的方法考虑约一周的周期性治疗。在一个实施方案中，本文提供的方法考虑约两周的周期性治疗。在一个实施方案中，本文提供的方法考虑约三周的周期性治疗。在一个实施方案中，本文提供的方法考虑约四周的周期性治疗。在一个实施方案中，本文提供的方法考虑约五周的周期性治疗。在一个实施方案中，本文提供的方法考虑约六周的周期性治疗。在一个实施方案中，本文提供的方法考虑约八周的周期性治疗。在一个实施方案中，本文提供的方法考虑约十周的周期性治疗。在一个实施方案中，本文提供的方法考虑约十五周的周期性治疗。在一个实施方案中，本文提供的方法考虑约二十周的周期性治疗。在一些实施方案中，阿扎胞苷每天以单剂量或分剂量施用持续约一周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用持续约两周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用持续约三周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用持续约四周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用持续约五周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天施用持续约六周。在一个实施方案中，休息期为约1、3、5、7、9、12、14、16、18、20、22、24、26、28、29或30天。在一些实施方案中，休息期为1天。在一些实施方案中，休息期为3天。在一些实施方案中，休息期为7天。在一些实施方案中，休息期为14天。在一些实施方案中，休息期为28天。给药周期的频率、次数和长度可增加或减少。
[0107]
在一个实施方案中，阿扎胞苷经皮下施用7天。在一个实施方案中，在每个28天周期的第1-7天施用阿扎胞苷。在一个实施方案中，在每个28天周期的第1-7天施用75mg/m2/天的阿扎胞苷。
[0108]
在某些实施方案中，胞苷类似物为5-氮杂-2
’‑
脱氧胞苷(地西他滨)。
[0109]
地西他滨为4-氨基-1-(2-脱氧-β-d-赤型呋喃戊糖基)-1,3,5-三嗪-2(1h)酮，也称为其经验式为c8h
12
n4o4，分子量为228.21。地西他滨是一种精细的白色至近乎白色的粉末，略微溶于乙醇/水(50/50)、甲醇/水(50/50)和甲醇；微溶于水，且溶于二
甲亚砜(dmso)。
[0110]
dacogen
tm
被批准用于治疗骨髓增生异常综合征患者。它以注射用白色无菌冻干粉形式提供于透明无色玻璃小瓶中。每20ml作为单次剂量，玻璃小瓶含有50mg地西他滨、68mg磷酸二氢钾(monobasic potassium phosphate/potassium dihydrogen phosphate)和11.6mg氢氯化钠。
[0111]
在一个实施方案中，根据待治疗的疾病和受试者的状况，地西他滨可通过口服、肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉内、civ、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下或体表(例如透皮或局部)施用途径施用。地西他滨可单独或与化合物1和/或一种或多种活性剂一起在适用于每种施用途径的具有药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂和媒剂的合适的剂量单位中配制。
[0112]
在一个实施方案中，地西他滨通过例如静脉内(iv)、皮下(sc)或经口途径施用。本文的某些实施方案提供地西他滨与化合物1或其药学上可接受的盐和/或一种或多种额外活性剂的共同施用，以在有需要的受试者中提供治疗优势。本文的某些实施方案提供地西他滨与化合物1或其药学上可接受的盐和/或一种或多种额外活性剂的共同施用，以在有需要的受试者中提供协同治疗效果。共同施用的活性剂可为如本文所述的额外癌症治疗剂(例如，其它dna去甲基化剂、bh3模拟物或标准护理)。
[0113]
在某些实施方案中，治疗周期包括在多天(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或大于14天)内向有需要的受试者施用多剂量的地西他滨。本文提供的方法的合适剂量包括例如治疗有效量和预防有效量。例如，在某些实施方案中，在本文提供的方法中施用的地西他滨的量可介于例如约5mg/m2/天与约500mg/m2/天之间的范围内。在某些实施方案中，地西他滨的量在约5mg/m2/天与约300mg/m2/天之间。在某些实施方案中，地西他滨的量在约5mg/m2/天与约100mg/m2/天之间。在某些实施方案中，地西他滨的量在约5mg/m2/天与约50mg/m2/天之间。在某些实施方案中，地西他滨的量在约10mg/m2/天与约50mg/m2/天之间。在某些实施方案中，地西他滨的量在约10mg/m2/天与约25mg/m2/天之间。在某些实施方案中，特定剂量为约5mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约10mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约15mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约20mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约25mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约30mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约35mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约40mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约45mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约50mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约55mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约60mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约70mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约80mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约90mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约100mg/m2/天。
[0114]
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物或剂型中地西他滨的量可介于例如约5mg/m2/天与约500mg/m2/天之间的范围内。在某些实施方案中，地西他滨的量在约5mg/m2/天与约300mg/m2/天之间。在某些实施方案中，地西他滨的量在约5mg/m2/天与约100mg/m2/天之间。在某些实施方案中，地西他滨的量在约5mg/m2/天与约50mg/m2/天之间。在某些实施方案中，地西他滨的量在约10mg/m2/天与约50mg/m2/天之间。在某些实施方案中，地西他滨的量在约10mg/m2/天与约25mg/m2/天之间。在某些实施方案中，特定剂量为约5mg/m2/天。在
一个实施方案中，特定剂量为约10mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约15mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约20mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约25mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约30mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约35mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约40mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约45mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约50mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约55mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约60mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约70mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约80mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约90mg/m2/天。在一个实施方案中，特定剂量为约100mg/m2/天。在一个实施方案中，地西他滨可作为单一剂量递送，例如单次推注，或口服片剂或丸剂；或随时间推移递送，例如随时间推移的连续输注或随时间推移的分次推注剂量。在一个实施方案中，如有必要，可重复施用地西他滨，例如，直至患者经历病情稳定或消退，或直至患者经历疾病进展或不可接受的毒性。病情稳定或缺乏病情稳定通过本领域已知的方法确定，例如评估患者的症状；身体检查；已使用x射线、cat、pet或mri扫描成像的肿瘤的可视化；以及其它普遍接受的评估方式。
[0115]
在一个实施方案中，地西他滨可每天施用一次或分为多个每日剂量，例如每天两次、每天三次和每天四次。在一个实施方案中，施用可为连续的(即连续几天每天或每一天)、间歇的，例如按周期(即包括数天、数周或数月的休息，此时不施用药物)。在一个实施方案中，地西他滨在一定时间段内每天施用，例如每天一次或多于一次。在一个实施方案中，地西他滨每8小时施用一次。在一个实施方案中，地西他滨在至少3天的不间断时间段内每天施用。在一些实施方案中，地西他滨施用至多5天。在一个实施方案中，地西他滨间歇施用，即以规律或不规律的间隔停止和开始。在一个实施方案中，地西他滨隔日施用。在一个实施方案中，地西他滨按周期施用(例如，每天施用或连续施用一定时间段，以休息期隔开)。在一个实施方案中，每天施用地西他滨持续至少3天(例如持续3天或持续5天)的时间段，接着为至多6周不进行施用的休息期；或例如，在至少三天内每天施用，接着为至多6周不进行施用的休息期)。周期性疗法可减少抵抗力的发展，避免或减少副作用，和/或提高治疗功效。
[0116]
在一个实施方案中，本文提供的方法包括以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40或大于40个周期施用地西他滨。在一个实施方案中，在一组患者中施用的中位周期数为约1。在一个实施方案中，中位周期数为约2。在一个实施方案中，中位周期数为约3。在一个实施方案中，中位周期数为约4。在一个实施方案中，中位周期数为约5。在一个实施方案中，中位周期数为约6。在一个实施方案中，中位周期数为约7。在一个实施方案中，中位周期数为约8。在一个实施方案中，中位周期数为约9。在一个实施方案中，中位周期数为约10。在一个实施方案中，中位周期数为约11。在一个实施方案中，中位周期数为约12。在一个实施方案中，中位周期数为约13。在一个实施方案中，中位周期数为约14。在一个实施方案中，中位周期数为约15。在一个实施方案中，中位周期数为约16。在一个实施方案中，中位周期数为约17。在一个实施方案中，中位周期数为约18。在一个实施方案中，中位周期数为约19。在一个实施方案中，中位周期数为约20。在一个实施方案中，中位周期数为约21。在一个实施方案中，中位周期数为约22。在一个实施方案中，中位周期数为约23。在一个实施方案中，中
位周期数为约24。在一个实施方案中，中位周期数为约25。在一个实施方案中，中位周期数为约26。在一个实施方案中，中位周期数为约27。在一个实施方案中，中位周期数为约28。在一个实施方案中，中位周期数为约29。在一个实施方案中，中位周期数为约30。在一个实施方案中，中位周期数为大于约30个周期。
[0117]
在一个实施方案中，地西他滨在3小时内通过连续静脉内输注以15mg/m2的剂量施用，每8小时重复一次，持续3天。在一个实施方案中，此周期每6周重复一次。
[0118]
在一个实施方案中，地西他滨在1小时内通过连续静脉内输注以20mg/m2的剂量施用，每天重复一次，持续5天。在一个实施方案中，此周期每4周重复一次。
[0119]
在一个实施方案中，第一抗癌剂和至少一种第二抗癌剂可以相同或不同的配制物同时施用。在一个替代实施方案中，第一抗癌剂和至少一种第二抗癌剂可依序施用，即在不同的时间点施用。
[0120]
在一些实施方案中，第一抗癌剂为式(i)化合物的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，第一抗癌剂为式(i)化合物的三(羟甲基)氨基甲烷(“tris”)盐。在另一实施方案中，第一抗癌剂为式(i)化合物的钠盐。
[0121]
在一些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐为式(i)化合物的固态或结晶形式，如在2019年12月20日提交的pct/us2019/067897中所述。pct/us2019/067897的全部教导均以引用方式并入本文中。在一个实施方案中，式(i)化合物为式(i)化合物的晶形的形式a、b、c或d。在一个实施方案中，式(i)化合物为式(i)化合物的tris盐的晶形的形式a、b或c。在一个实施方案中，式(i)化合物或其tris盐呈无定形形式。
[0122]
在一个实施方案中，前述段落中所述的癌症治疗方法的给药方案包括在一个或多个28天或4周周期中一周一次地施用有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(i)化合物的tris盐和式(i)化合物的钠盐)。
[0123]
在一个实施方案中，前述段落中所述的癌症治疗方法的给药方案包括在每周2至5天的时间段内施用有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(i)化合物的tris盐和式(i)化合物的钠盐)，其中1个治疗周期定义为连续4周的治疗。
[0124]
在一个实施方案中，前述段落中所述的癌症治疗方法的给药方案包括在一个或多个28天或4周周期中每周在连续2至5天的时间段内施用有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(i)化合物的tris盐和式(i)化合物的钠盐)，随后休息2至5天。
[0125]
在一个实施方案中，前述段落中所述的癌症治疗方法的给药方案包括在一个或多个28天或4周周期中每周在连续2天内施用有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(i)化合物的tris盐和式(i)化合物的钠盐)，随后休息5天。
[0126]
在一个实施方案中，前述段落中所述的癌症治疗方法的给药方案包括在一个或多个28天或4周周期中每周在连续3天内施用有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(i)化合物的tris盐和式(i)化合物的钠盐)，随后休息4天。
[0127]
在一个实施方案中，前述段落中所述的癌症治疗方法的给药方案包括在一个或多个28天或4周周期中每周在连续4天内施用有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(i)化合物的tris盐和式(i)化合物的钠盐)，随后休息3天。
[0128]
在一个实施方案中，前述段落中所述的癌症治疗方法的给药方案包括在一个或多个28天或4周周期中每周在连续5天内施用有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐
(例如式(i)化合物的tris盐和式(i)化合物的钠盐)，随后休息2天。
[0129]
在一个实施方案中，前述段落中所述的癌症治疗方法的给药方案包括在一个或多个28天或4周周期中每周在连续2至5天的时间段内施用有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(i)化合物的tris盐和式(i)化合物的钠盐)，随后休息2至5天，其中在一个或多个28天或4周周期中，在28天或4周周期的至少一周中，连续治疗天数增加。
[0130]
在另一实施方案中，前述段落中所述的癌症治疗方法的给药方案包括在一个或多个28天或4周周期中每周在连续2至5天的时间段内施用有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(i)化合物的tris盐和式(i)化合物的钠盐)，随后休息2至5天，其中在一个或多个28天或4周周期中，在28天或4周周期的至少一周中，连续治疗天数减少。
[0131]
在另一实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(i)化合物的tris盐和式(i)化合物的钠盐)的有效量为在28天或4周周期的第一周内连续2天施用于受试者，随后休息5天，其中连续治疗天数在28天或4周周期的至少一周中增加。
[0132]
在另一实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(i)化合物的tris盐和式(i)化合物的钠盐)的有效量为在28天或4周周期的第一周内连续2天施用于受试者，随后休息5天，其中连续治疗天数在28天或4周周期的至少一周中减少。
[0133]
在另一实施方案中，式(i)化合物或药学上可接受的盐(例如式(i)化合物的tris盐和式(i)化合物的钠盐)的有效量为在28天或4周周期的第一周内连续3天施用于受试者，随后休息4天，其中连续治疗天数在28天或4周周期的至少一周中增加。
[0134]
在另一实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(i)化合物的tris盐和式(i)化合物的钠盐)的有效量为在28天或4周周期的第一周内连续3天施用于受试者，随后休息4天，其中连续治疗天数在28天或4周周期的至少一周中减少。
[0135]
在另一实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(i)化合物的tris盐和式(i)化合物的钠盐)的有效量为在28天或4周周期的第一周内连续4天施用于受试者，随后休息3天，其中连续治疗天数在28天或4周周期的至少一周中增加。
[0136]
在另一实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(i)化合物的tris盐和式(i)化合物的钠盐)的有效量为在28天或4周周期的第一周内连续4天施用于受试者，随后休息3天，其中连续治疗天数在28天或4周周期的至少一周中减少。
[0137]
在另一实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(i)化合物的tris盐和式(i)化合物的钠盐)的有效量为在28天或4周周期的第一周内连续5天施用于受试者，随后休息2天，其中连续治疗天数在28天或4周周期的至少一周中增加。
[0138]
在另一实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(i)化合物的tris盐和式(i)化合物的钠盐)的有效量为在28天或4周周期的第一周内连续5天施用于受试者，随后休息2天，其中连续治疗天数在28天或4周周期的至少一周中减少。
[0139]
在一个实施方案中，前述段落中所述的癌症治疗方法的给药方案包括经口施用有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(i)化合物的tris盐和式(i)化合物的钠盐)。在一个实施方案中，有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(i)化合物的tris盐和式(i)化合物的钠盐)作为口服胶囊施用。在另一实施方案中，有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(i)化合物的tris盐和式(i)化合物的钠盐)作为口服片剂施用。
[0140]
在一个实施方案中，前述段落中所述的癌症治疗方法的给药方案包括每天一次(qd)施用有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(i)化合物的tris盐和式(i)化合物的钠盐)。在另一实施方案中，前述段落中所述的癌症治疗方法的给药方案包括每天两次(bid)施用有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(i)化合物的tris盐和式(i)化合物的钠盐)。
[0141]
如果与第一抗癌剂(即式(i)化合物或其药学上可接受的盐)在相同的药物配制物中或在单独的药物配制物中同时施用，则上述相同的给药方案也适用于第二抗癌剂。如果第二抗癌剂不与第一抗癌剂同时施用，则本领域技术人员将能够使用常规实验确定合适的给药方案。
[0142]
组合物
[0143]
在另一方面，本技术涉及包含第一抗癌剂和至少一种第二抗癌剂的药物组合物，其中所述药物组合物另外包含赋形剂，其中第一抗癌剂由式(i)表示：
[0144][0145]
或其药学上可接受的盐；并且其中所述至少一种第二抗癌剂选自由bh3模拟物和dna去甲基化剂或其组合组成的组。在另一实施方案中，至少一种第二抗癌剂为bh3模拟物和dna去甲基化剂的组合。在另一实施方案中，至少一种第二抗癌剂为bh3模拟物。在一个实施方案中，bh3模拟物选自由以下组成的组：维奈托克、bgb-11417、纳维托克(abt-263)、lp-108、s55746、s65487、at-101、apg-1252、奥巴托克、apg2575和bcl-201。在另一实施方案中，bh3模拟物为维奈托克。在一个实施方案中，至少一种第二抗癌剂为dna去甲基化剂。在一个实施方案中，dna去甲基化剂为胞苷类似物。在另一实施方案中，dna去甲基化剂选自由以下组成的组：5-阿扎胞苷(阿扎胞苷)、5-氮杂-2
’‑
脱氧胞苷(地西他滨)、l-β-d-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶(阿糖胞苷或ara-c)、假异胞苷(psi icr)、5-氟-2
’‑
脱氧胞苷(fcdr)、2
’‑
脱氧-2’,2
’‑
二氟胞苷(吉西他滨)、5-氮杂-2
’‑
脱氧-2’,2
’‑
二氟胞苷；5-氮杂-2
’‑
脱氧-2
’‑
氟胞苷；l-β-d-呋喃核糖基-2(1h)-嘧啶酮(泽布拉林)、2’,3
’‑
二脱氧-5-氟-3
’‑
硫胞苷(恩曲他滨)、2
’‑
环胞苷(安西他滨)、l-β-d-呋喃阿拉伯糖基-5-氮杂胞嘧啶(法扎拉滨或ara-ac)、6-阿扎胞苷(6-氮杂-cr)、5,6-二氢-5-阿扎胞苷(dh-氮杂-cr)、n4戊氧基-羰基-5
’‑
脱氧-5-氟胞苷(卡培他滨)、n4十八烷基-阿糖胞苷和反油酸阿糖胞苷。在另一实施方案中，dna去甲基化剂选自由阿扎胞苷和阿糖胞苷组成的组。在另一实施方案中，dna去甲基化剂选自由阿扎胞苷组成的组。在另一实施方案中，dna去甲基化剂选自由地西他滨组成的组。
[0146]
在一些实施方案中，第一抗癌剂为式(i)化合物的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，第一抗癌剂为式(i)化合物的三(羟甲基)氨基甲烷盐。在另一实施方案中，第一抗癌剂为式(i)化合物的钠盐。
[0147]
第一抗癌剂和/或第二抗癌剂可在施用于受试者之前与药学上可接受的载体、佐剂或媒剂一起配制成药物组合物。
[0148]
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒剂”是指如下的载体、佐剂或媒剂：可与式(i)化合物或其药学上可接受的盐和/或第二抗癌剂一起施用于受试者并且不会破坏其药理活性，并且当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时无毒。本领域技术人员将知道如何制备适合施用的配制物。如果第二抗癌剂与第一抗癌剂同时施用，则第二抗癌剂任选地为与第一抗癌剂(即，式(i)化合物或其药学上可接受的盐)的相同配制物的一部分，或者，其可单独施用。
[0149]
可用于药物组合物的药学上可接受的载体、佐剂和媒剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(sedds)例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐、药物剂型中使用的表面活性剂例如tween或其它类似聚合物递送基质、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精例如α-、β-和γ-环糊精，或化学修饰的衍生物例如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精，或其它溶解的衍生物也可有利地用于增强式(i)化合物或其药学上可接受的盐，和/或第二抗癌剂的递送。
[0150]
药物组合物可经口、肠胃外、通过雾化吸入、体表、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入的贮库施用，优选通过经口施用或注射施用。药物组合物可含有任何常规的无毒药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。在一些情况下，可用药学上可接受的酸、碱或缓冲液调节配制物的ph以增强配制的化合物或其递送形式的稳定性。如本文所用，术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
[0151]
药物组合物可呈无菌可注射制剂形式，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。可根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂(例如tween 80)和悬浮剂来配制这种悬浮液。无菌可注射制剂也可为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒剂和溶剂中，可采用甘露醇、水、林格氏溶液(ringer’s solution)以及等渗氯化钠溶液。另外，无菌、不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为达成此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸例如油酸和其甘油酯衍生物适用于制备注射剂，天然的药学上可接受的油例如橄榄油或蓖麻油，尤其是呈其聚氧乙烯化形式也是如此。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(例如乳液和或悬浮液)的类似分散剂。其它通常使用的表面活性剂，例如tween或span和/或通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它类似乳化剂或生物利用度增强剂也可用于配制目的。
[0152]
药物组合物可以任何口服可接受的剂型经口施用，所述剂型包括但不限于胶囊、片剂、乳液和水性悬浮液、分散液和溶液。对于口服使用的片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口施用，有用的稀释剂包
括乳糖和干玉米淀粉。当经口施用水性悬浮液和/或乳液时，活性成分可悬浮或溶解在油相中并与乳化剂和/或悬浮剂组合。如果需要，可添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
[0153]
药物组合物可以直肠施用的栓剂形式施用。这些组合物可通过将式(i)化合物或其药学上可接受的盐和/或第二抗癌剂与在室温下为固体但在直肠温度下为液体且因此会在直肠内融化释放活性组分的合适的非刺激性赋形剂混合来制备。此类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
[0154]
药物组合物可在体表施用于皮肤。药物组合物应与含有悬浮或溶解在载体中的活性成分的合适软膏一起配制。本技术的一个方面的化合物的体表施用载体包括但不限于矿物油、液体石油、石油醚(white petroleum)、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药物组合物可与合适的洗剂或乳膏一起配制，所述洗剂或乳膏含有悬浮或溶解在具有合适的乳化剂的载体中的活性化合物。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。本技术的一个方面的药物组合物也可通过直肠栓剂配制物或在合适的灌肠剂配制物中体表应用于下肠道。本技术的一个方面还包括体表透皮贴剂。
[0155]
药物组合物可通过鼻腔气雾剂或吸入施用。此类组合物根据药物配制领域中熟知的技术制备，并且可采用苄醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂制备成盐水中的溶液。
[0156]
可与一种或多种药物赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的患者和特定施用模式而变化。典型的制剂将含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。或者，此类制剂含有约20％至约80％活性化合物。在某些实施方案中，药物组合物包含约10mg至约1500mg式(i)化合物或其药学上可接受的盐(基于式(i)化合物的游离形式的重量，除了任何构象异构体、成盐剂、水合水、溶剂化溶剂等的重量)。在一些实施方案中，药物组合物包含介于约90mg与约240mg之间；介于约100mg与约240mg之间；介于约10mg与约500mg之间；或介于约10mg与约1000mg之间的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约175mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约225mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约275mg、约280mg、约290mg、或约300mg式(i)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、或约1450mg、或约1500mg。在某些实施方案中，药物组合物呈口服可接受剂型，例如胶囊的形式，并且包含约50mg、约75mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约175mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约225mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约275mg、约280mg、约290mg、或约300mg式(i)化合物的tris盐。
[0157]
如本文所用，当与数值或值范围结合使用时，术语“约”和“大约”意指值或值范围可偏离本领域普通技术人员认为合理的程度。
[0158]
式(i)化合物和其配制物可根据wo 2014/128669、wo 2019/164794、pct/us2019/
067897和美国专利第9,630,932号中所述的方法制备，其内容以引用方式并入本文中。
[0159]
实施例
[0160]
实施例1
[0161]
与单独的化合物1以及与阿糖胞苷、阿扎胞苷或维奈托克组合培育后的细胞活力。
[0162]
使用ctg作为活细胞的读数进行细胞生长分析(非筛选格式)。对于ctg分析，将细胞以10,000个细胞/孔接种在96孔组织培养板(corning)中含有5μm尿苷的培养基中。在aml和dlbcl细胞系(molm-13、thp-1、nomo-1、sudhl-2、sudhl-4和pfeiffer)中，将细胞与化合物1或dmso对照结合阿糖胞苷、阿扎胞苷或维奈托克一起培育96小时。使用molecular devices spectramax paradigm板读取器在t0和t96进行ctg读取。相对增长率(μ/μ最大)根据下式使用ctg时间0(t0)和96小时(t96)atp测量值来计算：
[0163][0164]
其中t为t96处的药物治疗组的信号测量值，且v为t96处的dmso媒剂治疗对照测量值。v0为t0处的媒剂治疗对照测量值。值为1表示无生长抑制，0表示完全抑制生长，且值为《0表示细胞死亡。
[0165]
如图1中所示，用化合物1和bh3模拟物维奈托克治疗急性髓系白血病(aml)和弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)细胞系在molm-13和pfeiffer细胞系中在某些药物浓度下产生协同生长抑制(molm-13中的ci＝0.44并且pfeiffer中的ci《0.75)。在与图2中所示相同的细胞系中，dna去甲基化剂阿扎胞苷当在aml细胞系(molm-13；ci＝0.79)而非dlbcl细胞系(pfeiffer；ci＝0.96)中与化合物1组合时，在生长抑制方面产生适度的协同作用。化合物1和维奈托克或阿扎胞苷的组合在thp-1、nomo-1、sudhl2和sudhl4细胞系中未表现出明显的协同生长抑制(数据未显示)，尽管这些细胞系对用于实验的生长培养基中的化合物1没有足够的单一药剂敏感性，无法进行协同分析。
[0166]
还测试了白血病标准护理阿糖胞苷与化合物1的组合。化合物1和阿糖胞苷的组合在某些药物浓度下在sudhl2细胞系(图3)中导致协同生长抑制，但在任何其它测试的细胞系中均未如此(数据未示出)。
[0167]
实施例2
[0168]
化合物1与阿扎胞苷在aml和dlbcl细胞系中产生协同生长抑制
[0169]
在384孔板中用化合物1独立地与阿扎胞苷组合进行剂量反应矩阵筛选(9
×
9格式)。生长分析在供应商推荐的培养基中进行，ctg读取在t0和t96时进行。为了测量超过可加性的组合效应，如所述(schaffer等人)，使用了由horizon discovery导出的标量测量值来表征协同相互作用的强度(synergy score)。》2.4的协同评分被认为大大高于分析的背景噪音。2.4-9.3的评分被视为轻度至中度协同作用，而》9.3的评分被视为强协同作用。还使用计算如下的组合指数(ci)对效力转移进行评分：
[0170]
[0171]
其中对于特定数据点，是x化合物的测量浓度与其在所选效应水平下的有效浓度之比。ci是相对于达到所选效果水平所需的单一药剂剂量而言需要多少组合的药物的粗略估计。ci值0.5-0.7对于当前临床组合的体外测量是典型的。ci误差(σci)是通过基于等值线图误差的ci计算使用标准误差传播来计算的。最佳ci是具有最大信噪比水平(1-ci)/σci的ci。
[0172]
化合物1与阿扎胞苷的组合在三个aml细胞系中的两者和四个dlbcl细胞系中的两者中导致协同生长抑制。参见表1。
[0173]
表1
[0174][0175]
实施例3
[0176]
化合物1与维奈托克在荷瘤小鼠中的耐受性和生长抑制研究。
[0177]
维奈托克单一药剂剂量反应研究
[0178]
作为化合物1和维奈托克体内实验的一部分，评估了维奈托克在aml异种移植模型(molm-13)中的功效。荷瘤小鼠(n＝15/组)用不同剂量的媒剂或维奈托克进行治疗，其中维奈托克每天两次(qd)po施用。图4a和4b显示维奈托克在0.3、1、3、10、30和100mg/kg下的剂量反应功效曲线。
[0179]
耐受性研究(化合物1和维奈托克)
[0180]
在化合物1与维奈托克组合的各种剂量下进行的耐受性研究中评估了化合物1与维奈托克组合的可行性。通过评估总体身体状况以及来自每只动物和每组整体的体重评估来确定耐受性。当与治疗开始时的体重相比，给定组中至少有一只动物的体重减轻超过20％，或者当一组的平均体重减轻超过15％时，组合被视为耐受的。在一项研究中，当在cb17 scid小鼠中与30mg/kg的维奈托克组合以100mg/kg bid给予时，化合物1不耐受。在cb17 scid小鼠的另一研究中，与30mg/k维奈托克组合bid给予的30mg/kg化合物1具有耐受性，如图5中的平均体重百分比变化曲线所示。
[0181]
生长抑制研究(aml)(化合物1和维奈托克)：
[0182]
化合物1与维奈托克的组合在aml的molm13异种移植模型中被证明是有益的。将5
×
106个molm13细胞在与基质胶1:1的无血清培养基中皮下植入至5-6周龄雌性cb17 scid小鼠中。每周两次监测肿瘤体积和体重，直至肿瘤达到～150mm3。一旦达到肿瘤负荷，小鼠被随机分为六组：(1)媒剂(n＝15只小鼠)，(2)化合物1(n＝15只小鼠)，(3)维奈托克(n＝15只小鼠)，(4)化合物1和维奈托克的第一组合(n＝15只小鼠)，(5)化合物1和维奈托克的第
二组合(n＝15只小鼠)以及(6)卫星组(n＝10只小鼠)，并且剂量如下表7中所示。在卫星组中，每周两次监测肿瘤体积和体重，直至肿瘤达到～500mm3。一旦达到此肿瘤负荷，小鼠就被随机分为两组：媒剂和化合物1。卫星组中的组通过经口管饲给药10ml/kg的2个剂量。对于化合物1和维奈托克在同一天共同施用的第4组和第5组，化合物1在t＝0小时和t＝12小时给药并且维奈托克在t＝6小时给药。在研究结束时，在最后一个剂量后的指定时间点收集肿瘤、血浆和肝组织，用于pk和生物标志物分析。化合物1用0.5％甲基纤维素/去离子水配制。维奈托克由60％phosal 50、30％ peg 400和10％乙醇配制而成，并且在4℃下储存。
[0183]
表7
[0184][0185]
以30mg/kg(qd)施用的化合物1和维奈托克的组合显示比每种单一药剂增加两倍的肿瘤生长抑制益处。(图6a；表8)。当化合物1以100mg/kg使用，但按假期计划表(2天用药，1天停药)给予时，肿瘤生长抑制比每种单一药剂增加大约三倍。(图6a；表8)。研究中化合物1和维奈托克的组合均具有良好耐受性。(图6b)。
[0186]
表8
[0187][0188]
生长抑制研究(dlbcl)(化合物1和维奈托克)
[0189]
化合物1与维奈托克的组合在dlbcl的ocily19异种移植模型中被证明是有益的。将5
×
106个ocily细胞在与基质胶1:1的无血清培养基中皮下植入至5-6周龄雌性cb17 scid小鼠中。每周两次监测肿瘤体积和体重，直至肿瘤达到～150mm3。一旦达到肿瘤负荷，小鼠被随机分为五组：(1)媒剂(n＝15只小鼠)，(2)化合物1(n＝15只小鼠)，(3)维奈托克(n＝15只小鼠)，(4)化合物1和维奈托克的第一组合(n＝15只小鼠)，以及(5)化合物1和维奈托克的第二组合(n＝15只小鼠)，并且剂量如下表9中所示。对于化合物1和维奈托克在同一天共同施用的第4组和第5组，化合物1在t＝0小时和t＝12小时给药并且维奈托克在t＝6小时给药。在研究结束时，在最后一个剂量后的指定时间点收集肿瘤、血浆和肝组织用于pk和生物标志物分析。化合物1用0.5％甲基纤维素/去离子水配制。维奈托克由60％ phosal50、30％ peg 400和10％乙醇配制而成，并且在4℃下储存。
[0190]
表9
[0191][0192]
单独以1m/kg剂量的维奈托克治疗的动物没有显示效果。(图7；表10)。在以30mg/kg bid单独施用的化合物1与以30mg/kg bid与维奈托克组合施用的化合物1之间的肿瘤生长抑制没有差异。(图8a；表10)。与单独的化合物1相比，以100mg/kg按假期计划表(2天用药，1天停药)给予的化合物1与维奈托克的组合显示出超过30％的肿瘤生长抑制增加。(图8a；表10)。每种组合都具有良好耐受性。(图8b)。
[0193]
表10
[0194][0195]
实施例4
[0196]
化合物1与阿扎胞苷和维奈托克的耐受性研究。
[0197]
基于化合物1与维奈托克和阿扎胞苷的组合所见的抗肿瘤作用，预计如果三重组合具有耐受性，则将阿扎胞苷添加至化合物1和维奈托克的组合将增加肿瘤生长抑制。如图9中所示(体重变化百分比)，化合物1和阿扎胞苷的组合在所有剂量水平下都是耐受的。以30mg/kg施用的化合物1与以30mg/kg qd施用的维奈托克或以5mg/kg q3d施用的阿扎胞苷的组合以及所有三种药剂的组合是耐受的。与按bid计划表以100mg/kg给予的化合物1的组合不耐受。这些数据表明，化合物1、维奈托克和阿扎胞苷可以已显示可有效证明抗肿瘤生长活性的剂量水平组合。
[0198]
使用化合物1的不同给药假日或浓度的化合物1与5-阿扎胞苷和维奈托克组合的最大耐受剂量可如下地在雌性cb17 scid小鼠中进一步评估：通过以单一浓度施用总计10天的维奈托克(qd)与连续给予10天阿扎胞苷(q3d)和化合物1，或按3天用药和4天停药持续10天总时间段(在“用药”期结束时结束)的给药计划表给予组合。(表11；给药模式)。化合物1和维奈托克均经口给予，并且阿扎胞苷腹膜内给予，浓度均为初始cb17 scid小鼠中的10ml/kg。每天观察体重和临床体征。
[0199]
表11
[0200][0201]
给药模式：
[0202]

技术特征：
1.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的第一抗癌剂和有效量的至少一种第二抗癌剂，其中所述第一抗癌剂由式(i)表示：或其药学上可接受的盐；并且其中所述至少一种第二抗癌剂选自由bh3模拟物和dna去甲基化剂或其组合组成的组。2.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症为血液恶性肿瘤。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症选自由白血病和淋巴瘤组成的组。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：急性髓系白血病(aml)、多发性骨髓瘤、b-幼淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、急性单核细胞白血病、b细胞淋巴瘤、弥漫性混合细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、原发性渗出性淋巴瘤、红白血病、慢性髓系白血病(cml)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、双打击弥漫性大b细胞淋巴瘤、三打击弥漫性大b细胞淋巴瘤、母细胞浆细胞样树突状细胞肿瘤和小淋巴细胞淋巴瘤(sll)。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：弥漫性大b细胞淋巴瘤、化疗耐药性急性髓系白血病和阿糖胞苷耐药性急性髓系白血病。6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述癌症选自急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、b-幼淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和t细胞淋巴瘤。7.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述癌症选自急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、b-幼淋巴细胞白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。8.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述癌症选自急性髓系白血病和弥漫性大b细胞淋巴瘤。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述至少一种第二抗癌剂为bh3模拟物和dna去甲基化剂的组合。10.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述至少一种第二抗癌剂为bh3模拟物。11.如权利要求9或10所述的方法，其中所述bh3模拟物选自由以下组成的组：维奈托克、bgb-11417、纳维托克(abt-263)、lp-108、s55746、s65487、at-101、apg-1252、奥巴托克、apg2575和bcl-201。
1252、奥巴托克、apg2575和bcl-201。26.如权利要求22至25中任一项所述的药物组合物，其中所述bh3模拟物为维奈托克。27.如权利要求22所述的药物组合物，其中所述至少一种第二抗癌剂为dna去甲基化剂。28.如权利要求22和27所述的药物组合物，其中所述dna去甲基化剂为胞苷类似物。29.如权利要求22、27和28中任一项所述的药物组合物，其中所述dna去甲基化剂选自由以下组成的组：5-阿扎胞苷(阿扎胞苷)、5-氮杂-2
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脱氧胞苷(地西他滨)、l-β-d-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶(阿糖胞苷或ara-c)、假异胞苷(psi icr)、5-氟-2
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脱氧胞苷(fcdr)、2
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脱氧-2’,2
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二氟胞苷(吉西他滨)、5-氮杂-2
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脱氧-2’,2
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二氟胞苷；5-氮杂-2
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脱氧-2
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氟胞苷；l-β-d-呋喃核糖基-2(1h)-嘧啶酮(泽布拉林)、2’,3
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二脱氧-5-氟-3
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硫胞苷(恩曲他滨)、2
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环胞苷(安西他滨)、l-β-d-呋喃阿拉伯糖基-5-氮杂胞嘧啶(法扎拉滨或ara-ac)、6-阿扎胞苷(6-氮杂-cr)、5,6-二氢-5-阿扎胞苷(dh-氮杂-cr)、n4戊氧基-羰基-5
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脱氧-5-氟胞苷(卡培他滨)、n4十八烷基-阿糖胞苷和反油酸阿糖胞苷。30.如权利要求22和27至29中任一项所述的药物组合物，其中所述dna去甲基化剂选自由阿扎胞苷和阿糖胞苷组成的组。31.如权利要求22和27至30中任一项所述的药物组合物，其中所述dna去甲基化剂为阿扎胞苷。32.如权利要求22至31中任一项所述的药物组合物，其中所述第一抗癌剂为所述式(i)化合物的三(羟甲基)氨基甲烷盐。33.如权利要求22至31中任一项所述的药物组合物，其中所述第一抗癌剂为所述式(i)化合物的钠盐。

技术总结
本文提供了使用第一抗癌剂和至少一种第二抗癌剂治疗癌症的方法，其中所述第一抗癌剂由式(I)表示：或其药学上可接受的盐。还提供了包含所公开的第一抗癌剂和至少一种第二抗癌剂的组合物。一抗癌剂和至少一种第二抗癌剂的组合物。


技术研发人员：J
受保护的技术使用者：瑟维尔实验室
技术研发日：2021.06.23
技术公布日：2023/7/12