一种香草醛球形晶体及其结晶制备方法

1.本发明涉及化学工程结晶技术领域，具体涉及一种香草醛球形晶体及其结晶制备方法。


背景技术：

2.香草醛（c8h8o3，152.11g/mol，cas no: 121-33-5），又称香兰素，英文名称为vanillin，化学名称为3-甲氧基-4-羟基苯甲醛，是从芸香料植物香荚兰豆中提取的一种有机化合物，通常为白色或类似白色结晶性粉末，微甜，微溶于热水与乙醇，在冷水及植物油中不易溶解。香兰素具有香荚兰豆的香气及浓郁的奶香，起增香和定香作用，广泛用于化妆品、烟草、糕点、糖果及烘烤食品等行业，是全球产量最大的合成香料品种之一，工业化生产香兰素已有100多年的历史。香兰素也可用作植物生长促进剂、杀菌剂、润滑油消泡剂等，还是合成药物和其他香料的重要中间体。除此之外，它还可在电镀工业中用作上光剂，农业中用作催熟剂，橡胶制品中用作除臭剂，塑料制品中用作抗硬化剂和作为医药中间体使用等。由于香兰素本身具有抑菌作用，也可作为医药中间体应用于制药工业，包括应用于皮肤病的治疗药物中。然而，目前工业制备的香草醛晶体大多为纤维状，晶体流动性与压片性较差，不利于下游工业片剂的生产与加工。所以，亟需开发香草醛新型结晶制备方法，以调控出合适的晶体形貌，提高流动性与压片性。
3.球形结晶是一种颗粒工程方法，可直接在结晶反应器中形成具有增强机械和流动性能的团聚晶体，具有所需尺寸范围内的机械和流动性能。大多数关于球形结晶的研究都是为了改善单一活性药物成分的相关特性，包括流动性、机械性与可压缩性。一般来说，形成球形晶体的方法包括三种：准乳化溶剂扩散、球形聚结和球状生长，前者是在反溶剂种形成溶剂的准乳液液滴，由于反溶剂的扩散形成球形晶体，球形聚结需要三种溶剂，即良溶剂、不良溶剂与架桥剂，药物溶解在良溶剂中，通过低价不良溶剂形成初始晶体，在架桥剂的作用下，初始晶体连接在一起形成球晶。球状生长形成的球状晶体是由径向多晶非结晶分支生长形成的，由于缺乏诱导径向非结晶分支生长的有效方法，球状生长比球形聚结以及乳液法更难获得球晶。
4.许多研究已经讨论了各种操作参数对球形团聚过程的影响：搅拌速率、晶体、架桥剂的量和注射速率。在这些参数中，通常架桥剂的量及其注射速率已被证明是影响团聚体尺寸的关键参数。针对香草醛晶体存在流动性差、压片性差等问题，通过球形结晶研究，开发新型结晶制备方法，设计流动性好、压片性好的香草醛球形晶体，对于下游工业片剂生产具有重要意义。


技术实现要素：

5.本发明的目的是为了解决现有技术存在的缺陷，提供一种香草醛球形晶体及其结晶制备方法。
6.为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种香草醛球形晶体及其结晶制备方法，一种香草醛球形晶体及其结晶制备方法，包括如下步骤：s1、在搅拌条件下，制备香草醛溶液：将香草醛原料于温度20～50℃加入至有机溶剂中，使其浓度为0.5～1.0 mol/l；恒温搅拌10～30分钟使香草醛固体完全溶解，得香草醛溶液；s2、在20～50℃的温度条件下，将与有机溶剂等体积的水加入至步骤s1获得的香草醛溶液中，且保持搅拌过程至晶体析出，形成香草醛初级晶体悬浮液；s3、在20～50℃的温度条件下，将架桥溶剂按照质量配比加入至步骤s2获得的香草醛初级晶体悬浮液中，保持搅拌使架桥溶剂能够充分团聚香草醛初级晶体，形成团聚晶体，时间为1～3小时；架桥溶剂与香草醛的质量配比为10：0.1～1；s4、在20～50℃的温度条件下，将表面活性剂按照质量比加入至步骤s3获得的香草醛团聚晶体悬浮液中，保持搅拌使表面活性剂能够充分润湿香草醛团聚晶体，充分形成香草醛球形晶体，时间为1～3小时；架桥溶剂与表面活性剂的质量配比为10：0.1～1；s5、将步骤s4得到的球形晶体悬浮液进行离心分离，产品进行冷冻干燥，获得最终香草醛球形晶体产品。
7.进一步，步骤s1中，所述有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲醇中的任意一种溶剂。
8.进一步，步骤s3中，所述架桥溶剂选自正己烷、环己烷、甲苯中的任意一种溶剂。
9.进一步，步骤s4中，所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、吐温80、卵磷脂中的任意一种溶剂。
10.进一步，步骤s5中，所述冷冻干燥条件是-15～-5℃，真空度为0.02～0.08mpa，干燥时间为24～48小时。
11.进一步，所有步骤中，所述的搅拌速率为170-220 rpm。
12.本发明的有益效果为：本发明制备的香草醛球形晶体相比工业生产的香草醛纤维状晶体有更多性能提高，流动性好、压片性好，且收率很高，能达到90%以上，纯度达到98%以上，更适合工业化片剂生产。
附图说明
13.图1为本发明的较佳实施例中香草醛球形晶体与香草醛原料xrd图；图2为本发明的较佳实施例中香草醛球形晶体与香草醛原料dsc图；图3为本发明的较佳实施例中香草醛球形晶体与香草醛原料显微镜图；图4为本发明的较佳实施例中香草醛球形晶体与香草醛原料压片性能图。
实施方式
14.一种香草醛球形晶体及其结晶制备方法，一种香草醛球形晶体及其结晶制备方法，包括如下步骤：s1、在搅拌条件下，制备香草醛溶液：将香草醛原料于温度20～50℃加入至有机溶剂中，使其浓度为0.5～1.0 mol/l；恒温搅拌10～30分钟使香草醛固体完全溶解，得香草醛溶液；
s2、在20～50℃的温度条件下，将与有机溶剂等体积的水加入至步骤s1获得的香草醛溶液中，且保持搅拌过程至晶体析出，形成香草醛初级晶体悬浮液；s3、在20～50℃的温度条件下，将架桥溶剂按照质量配比加入至步骤s2获得的香草醛初级晶体悬浮液中，保持搅拌使架桥溶剂能够充分团聚香草醛初级晶体，形成团聚晶体，时间为1～3小时；架桥溶剂与香草醛的质量配比为10：0.1～1；s4、在20～50℃的温度条件下，将表面活性剂按照质量比加入至步骤s3获得的香草醛团聚晶体悬浮液中，保持搅拌使表面活性剂能够充分润湿香草醛团聚晶体，充分形成香草醛球形晶体，时间为1～3小时；架桥溶剂与表面活性剂的质量配比为10：0.1～1；s5、将步骤s4得到的球形晶体悬浮液进行离心分离，产品进行冷冻干燥，获得最终香草醛球形晶体产品。
15.进一步，步骤s1中，所述有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲醇中的任意一种溶剂。
16.进一步，步骤s3中，所述架桥溶剂选自正己烷、环己烷、甲苯中的任意一种溶剂。
17.进一步，步骤s4中，所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、吐温80、卵磷脂中的任意一种溶剂。
18.进一步，步骤s5中，所述冷冻干燥条件是-15～-5℃，真空度为0.02～0.08mpa，干燥时间为24～48小时。
19.进一步，所有步骤中，所述的搅拌速率为170-220 rpm。
20.为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体图示，进一步阐述本发明。
实施例
21.1）在搅拌条件下，将1.5 g香草醛（10 mmol）于温度50 ℃加入至盛有10 ml乙醇溶剂的结晶器中，使其浓度为1.0 mol/l；恒温搅拌30分钟使香草醛固体完全溶解，得香草醛溶液，搅拌速率为170 rpm；2）在50 ℃的温度条件下，将与乙醇等体积（10 ml）的水加入至上述步骤1）获得的香草醛溶液中，且保持搅拌过程至香草醛初级晶体析出，搅拌速率为170 rpm；3）在50 ℃的温度条件下，将架桥剂（甲苯）加入到步骤2）的悬浮液中，甲苯与香草醛的质量配比为10：1，保持搅拌使甲苯能够充分团聚香草醛初级晶体，时间为3小时，搅拌速率为170 rpm；4）团聚完成后，将表面活性剂（十二烷基苯磺酸钠）按照质量比加入至步骤3）获得的香草醛团聚晶体悬浮液中，甲苯与十二烷基苯磺酸钠的质量配比为10：1，保持搅拌使十二烷基苯磺酸钠能够充分润湿香草醛团聚晶体，充分形成香草醛球形晶体，时间为3小时，搅拌速率为170 rpm；5）将步骤4）得到的球形晶体悬浮液进行离心分离，产品进行冷冻干燥，获得最终球形晶体产品，干燥条件为-15℃、真空度0.02mpa、24小时；该结晶过程质量收率91.2%，产品纯度为98.5%，平均粒径为1 cm，所得产品的xrd、dsc、显微镜、压片性能结果分别如图1、2、3、4所示，从xrd结果与dsc结果可以看出，制备的香草醛球形晶体与香草醛原料属于同一晶型结构，没有发生固相转化。从显微镜粒径结果
与压片性能结果可以看出，球形晶体平均粒径为1 cm，压片性能更好。
实施例
22.1）在搅拌条件下，将1.2 g香草醛（8 mmol）于温度40 ℃加入至盛有10 ml甲醇溶剂的结晶器中，使其浓度为0.8 mol/l；恒温搅拌20分钟使香草醛固体完全溶解，得香草醛溶液，搅拌速率为200 rpm；2）在40 ℃的温度条件下，将与甲醇等体积（10 ml）的水加入至上述步骤1）获得的香草醛溶液中，且保持搅拌过程至香草醛初级晶体析出，搅拌速率为200 rpm；3）在40 ℃的温度条件下，将架桥剂（正己烷）加入到步骤2）的悬浮液中，正己烷与香草醛的质量配比为30：1，保持搅拌使正己烷能够充分团聚香草醛初级晶体，时间为2小时，搅拌速率为200 rpm；4）团聚完成后，将表面活性剂（吐温80）按照质量比加入至步骤3）获得的香草醛团聚晶体悬浮液中，正己烷与吐温80的质量配比为30：1，保持搅拌使吐温80能够充分润湿香草醛团聚晶体，充分形成香草醛球形晶体，时间为2小时，搅拌速率为200 rpm；5）将步骤4）得到的球形晶体悬浮液进行离心分离，产品进行冷冻干燥，获得最终球形晶体产品，干燥条件为-10℃、真空度0.08mpa、36小时；该结晶过程质量收率90.2%，产品纯度为98.4%，平均粒径为1.2 cm，所得产品的xrd、dsc、显微镜、压片性能结果分别如图1、2、3、4所示，从xrd结果与dsc结果可以看出，制备的香草醛球形晶体与香草醛原料属于同一晶型结构，没有发生固相转化。从显微镜粒径结果与压片性能结果可以看出，球形晶体平均粒径为1.2 cm，压片性能更好。
实施例
23.1）在搅拌条件下，将0.90 g香草醛（6 mmol）于温度30 ℃加入至盛有10 ml乙酸乙酯溶剂的结晶器中，使其浓度为0.6 mol/l；恒温搅拌20分钟使香草醛固体完全溶解，得香草醛溶液，搅拌速率为220 rpm；2）在30 ℃的温度条件下，将与乙酸乙酯等体积（10 ml）的水加入至上述步骤1）获得的香草醛溶液中，且保持搅拌过程至香草醛初级晶体析出，搅拌速率为220 rpm；3）在30 ℃的温度条件下，将架桥剂（环己烷）加入到步骤2）的悬浮液中，环己烷与香草醛的质量配比为100：1，保持搅拌使环己烷能够充分团聚香草醛初级晶体，时间为1小时，搅拌速率为220 rpm；4）团聚完成后，将表面活性剂（卵磷脂）按照质量比加入至步骤3）获得的香草醛团聚晶体悬浮液中，环己烷与卵磷脂的质量配比为100：1，保持搅拌使卵磷脂能够充分润湿香草醛团聚晶体，充分形成香草醛球形晶体，时间为1小时，搅拌速率为220 rpm；5）将步骤4）得到的球形晶体悬浮液进行离心分离，产品进行冷冻干燥，获得最终球形晶体产品，干燥条件为-5℃、真空度0.06mpa、48小时；该结晶过程质量收率90.8%，产品纯度为98.9%，平均粒径为1.1 cm，所得产品的xrd、dsc、显微镜、压片性能结果分别如图1、2、3、4所示，从xrd结果与dsc结果可以看出，制备的香草醛球形晶体与香草醛原料属于同一晶型结构，没有发生固相转化。从显微镜粒径结果与压片性能结果可以看出，球形晶体平均粒径为1.1 cm，压片性能更好。
实施例
24.1）在搅拌条件下，将0.75 g香草醛（5 mmol）于温度20 ℃加入至盛有10 ml丙酮溶剂的结晶器中，使其浓度为0.5 mol/l；恒温搅拌10分钟使香草醛固体完全溶解，得香草醛溶液，搅拌速率为220 rpm；2）在20 ℃的温度条件下，将与丙酮等体积（10 ml）的水加入至上述步骤1）获得的香草醛溶液中，且保持搅拌过程至香草醛初级晶体析出，搅拌速率为220 rpm；3）在20 ℃的温度条件下，将架桥剂（甲苯）加入到步骤2）的悬浮液中，甲苯与香草醛的质量配比为50：1，保持搅拌使甲苯能够充分团聚香草醛初级晶体，时间为2小时，搅拌速率为220 rpm；4）团聚完成后，将表面活性剂（卵磷脂）按照质量比加入至步骤3）获得的香草醛团聚晶体悬浮液中，甲苯与卵磷脂的质量配比为50：1，保持搅拌使卵磷脂能够充分润湿香草醛团聚晶体，充分形成香草醛球形晶体，时间为2小时，搅拌速率为220 rpm；5）将步骤4）得到的球形晶体悬浮液进行离心分离，产品进行冷冻干燥，获得最终球形晶体产品，干燥条件为-15℃、真空度0.08mpa、48小时；该结晶过程质量收率90.5%，产品纯度为98.4%，平均粒径为1.0 cm，所得产品的xrd、dsc、显微镜、压片性能结果分别如图1、2、3、4所示，从xrd结果与dsc结果可以看出，制备的香草醛球形晶体与香草醛原料属于同一晶型结构，没有发生固相转化。从显微镜粒径结果与压片性能结果可以看出，球形晶体平均粒径为1.0 cm，压片性能更好。
实施例
25.1）在搅拌条件下，将0.75 g香草醛（5 mmol）于温度20 ℃加入至盛有10 ml乙酸乙酯溶剂的结晶器中，使其浓度为0.5 mol/l；恒温搅拌30分钟使香草醛固体完全溶解，得香草醛溶液，搅拌速率为220 rpm；2）在20 ℃的温度条件下，将与乙酸乙酯等体积（10 ml）的水加入至上述步骤1）获得的香草醛溶液中，且保持搅拌过程至香草醛初级晶体析出，搅拌速率为220 rpm；3）在20 ℃的温度条件下，将架桥剂（环己烷）加入到步骤2）的悬浮液中，环己烷与香草醛的质量配比为50：1，保持搅拌使环己烷能够充分团聚香草醛初级晶体，时间为3小时，搅拌速率为220 rpm；4）团聚完成后，将表面活性剂（卵磷脂）按照质量比加入至步骤3）获得的香草醛团聚晶体悬浮液中，环己烷与卵磷脂的质量配比为50：1，保持搅拌使卵磷脂能够充分润湿香草醛团聚晶体，充分形成香草醛球形晶体，时间为3小时，搅拌速率为220 rpm；5）将步骤4）得到的球形晶体悬浮液进行离心分离，产品进行冷冻干燥，获得最终球形晶体产品，干燥条件为-15℃、真空度0.02mpa、48小时；该结晶过程质量收率90.4%，产品纯度为98.6%，平均粒径为1.1 cm，所得产品的xrd、dsc、显微镜、压片性能结果分别如图1、2、3、4所示，从xrd结果与dsc结果可以看出，制备的香草醛球形晶体与香草醛原料属于同一晶型结构，没有发生固相转化。从显微镜粒径结果与压片性能结果可以看出，球形晶体平均粒径为1.1 cm，压片性能更好。
26.在上述实施例1～实施例5中，制备的香草醛球形晶体产品，该产品的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ=11.5
±
0.1，13.1
±
0.1，14.4
±
0.1，17.5
±
0.1，21.2
±
0.1，22.3
±
0.1，
26.5
±
0.1，28.6
±
0.1度处有特征峰，如图1所示。
27.在上述实施例1～实施例5中，制备的香草醛球形晶体产品，该产品的dsc图在温度t=82.8
±
0.5℃处有熔化峰，如图2所示。
28.在上述实施例1～实施例5中，制备的香草醛球形晶体产品，该产品的显微镜图显示平均粒径为1.0
±
0.5 cm，如图3所示。
29.在上述实施例1～实施例5中，制备的香草醛球形晶体产品，该产品的压片性能图显示当压力达到250 mpa，抗拉强度达到1.2 mpa，如图4所示。
30.综上所述，本发明制备的香草醛球形晶体相比工业生产的香草醛纤维状晶体有更多性能提高，流动性好、压片性好，且收率很高，能达到90%以上，纯度达到98%以上，更适合工业化片剂生产。
31.本发明公开和提出的香草醛球形晶体及结晶方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

技术特征：
1.一种香草醛球形晶体及其结晶制备方法，一种香草醛球形晶体及其结晶制备方法，其特征在于，包括如下步骤：s1、在搅拌条件下，制备香草醛溶液：将香草醛原料于温度20～50℃加入至有机溶剂中，使其浓度为0.5～1.0 mol/l；恒温搅拌10～30分钟使香草醛固体完全溶解，得香草醛溶液；s2、在20～50℃的温度条件下，将与有机溶剂等体积的水加入至步骤s1获得的香草醛溶液中，且保持搅拌过程至晶体析出，形成香草醛初级晶体悬浮液；s3、在20～50℃的温度条件下，将架桥溶剂按照质量配比加入至步骤s2获得的香草醛初级晶体悬浮液中，保持搅拌使架桥溶剂能够充分团聚香草醛初级晶体，形成团聚晶体，时间为1～3小时；架桥溶剂与香草醛的质量配比为10：0.1～1；s4、在20～50℃的温度条件下，将表面活性剂按照质量比加入至步骤s3获得的香草醛团聚晶体悬浮液中，保持搅拌使表面活性剂能够充分润湿香草醛团聚晶体，充分形成香草醛球形晶体，时间为1～3小时；架桥溶剂与表面活性剂的质量配比为10：0.1～1；s5、将步骤s4得到的球形晶体悬浮液进行离心分离，产品进行冷冻干燥，获得最终香草醛球形晶体产品。2.根据权利要求1所述的一种香草醛球形晶体及其结晶制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲醇中的任意一种溶剂。3.根据权利要求1所述的一种香草醛球形晶体及其结晶制备方法，其特征在于，步骤s3中，所述架桥溶剂选自正己烷、环己烷、甲苯中的任意一种溶剂。4.根据权利要求1所述的一种香草醛球形晶体及其结晶制备方法，其特征在于，步骤s4中，所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、吐温80、卵磷脂中的任意一种溶剂。5.根据权利要求1所述的一种香草醛球形晶体及其结晶制备方法，其特征在于，步骤s5中，所述冷冻干燥条件是-15～-5℃，真空度为0.02～0.08mpa，干燥时间为24～48小时。6. 根据权利要求1所述的一种香草醛球形晶体及其结晶制备方法，其特征在于，所有步骤中，所述的搅拌速率为170-220 rpm。

技术总结
本发明涉及一种香草醛球形晶体结晶制备方法，包括如下步骤：首先在搅拌条件下，制备香草醛有机溶液，而后将与有机溶剂等体积的水加入到获得的香草醛溶液中，且保持搅拌过程至香草醛初级晶体析出，再将架桥溶剂按照质量配比加入至初级晶体悬浮液中，进行初级晶体团聚，最后再将表面活性剂按照质量比加入到以上团聚晶体悬浮液中，进行二次团聚，形成球形晶体，通过离心分离、冷冻干燥最终得到香草醛球形晶体产品。本发明制备的香草醛球形晶体相比工业生产的香草醛纤维状晶体有更多性能提高，流动性好、压片性好，且收率很高，能达到90%以上，纯度达到98%以上，适合工业化片剂生产。适合工业化片剂生产。适合工业化片剂生产。


技术研发人员：欧阳金波 周利民 刘峙嵘 那兵 邢晓红 徐丽
受保护的技术使用者：东华理工大学
技术研发日：2023.03.27
技术公布日：2023/7/12