一种异吲哚啉酮类化合物及其制备方法和应用

苯基异吲哚啉-1-酮、2-(3-氯苯甲酰基)-3-(3-氯苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮、2-(4-溴苯甲酰基)-3-(4-溴苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮、4-(2-(4-(乙氧羰基)苯甲酰)-1-羟基-3-异吲哚啉-1-基)苯甲酸乙酯、3-羟基-2-(4-甲基苯甲酰基)-3-(对甲苯基)异吲哚啉-1-酮、2-苯甲酰基-3-羟基-6-甲基-3-苯基异吲哚啉-1-酮、2-苯甲酰基-3-羟基-3-苯基-5-乙烯基异吲哚啉-1-酮、2-苯甲酰基-3-羟基-1-氧代-3-苯基异吲哚啉-5-甲腈、2-苯甲酰基-3-羟基-7-甲基-3-苯基异吲哚啉-1-酮、2-苯甲酰基-3-羟基-1-氧代-3-苯基异吲哚啉-5-甲酸酯、6-苯甲酰基-7-羟基-7-苯基-6，7-二氢-5h-[1，3]二氧戊并[4，5-f]异吲哚-5-酮、2-苯甲酰基-3-羟基-5,6-二甲氧基-3-苯基异吲哚啉-1-酮、2-苯甲酰基-3-羟基-5-碘-3-苯基异吲哚啉-1-酮、2-苯甲酰基-5-(叔丁基)-3-羟基-3-苯基异吲哚啉-1-酮、2-苯甲酰基-5-氯-3-羟基-3-苯基异吲哚啉-1-酮、2-苯甲酰基-3-羟基-3,6-二苯基异吲哚啉-1-酮、2-苯甲酰基-4,6-二甲基-3-苯基异吲哚啉-1-酮、2-丁酰基-3-羟基-3-丙基异吲哚啉-1-酮、2-苯甲酰基-3-羟基-3-甲基异吲哚啉-1-酮、2-苯甲酰基-3-羟基-3-苯基-2，3-二氢-1h-苯并异吲哚-1-酮、2-(2-氟苯甲酰基)-3-(2-氟苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮、2-(4-氯苯甲酰基)-3-(4-氯苯基)-3-羟基-5,7-二甲基异吲哚啉-1-酮、2-乙酰基-1-羟基-3-异吲哚啉-1-羧酸乙酯2-乙酰基-1-羟基-3-异吲哚啉-1-羧酸叔丁酯、2-丁酰基-1-羟基-3-异吲哚啉-1-羧酸甲酯10b-羟基-1，2，3，10b-四氢吡啶并[2，1-a]异吲哚-4，6-二酮、11a-羟基-9，10，11，11a-四氢-5h-氮杂环吡啶[2，1-a]异吲哚-5，7(8h)-二酮、9b-羟基-1，9b-二氢-3h-吡咯并[2，1-a]异吲哚-3，5(2h)-二酮、13a-羟基-9，10，11，12，13，13a-六氢-5h-氮杂并[2，1-a]异吲哚-5，7(8h)-二酮、12a-羟基-8，9，10，11，12，12a-六氢偶氮杂并[2，1-a]异吲哚-5，7-二酮、17a-羟基-9，10，11，12，13，14，15，16，17，17a-十氢-5h-[1]氮杂环十三烷并[2，1-a]异吲哚-5，7(8h)-二酮、2-苯甲酰基-3-羟基-3-(对甲苯基)异吲哚啉-1-酮、3-羟基-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰)异吲哚啉-1-酮中的至少一种。
[0018]
根据本发明的第二方面实施例提供的一种异吲哚啉酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0019]
将式(ⅰ)化合物、式(ⅱ)化合物和溶剂混合反应得到式(ⅳ)所示的化合物；
[0020]
其中，式(ⅰ)化合物、式(ⅱ)化合物的结构式如下：
[0021][0022]
根据本发明制备方法技术方案中的一种技术方案，至少具备如下有益效果：
[0023]
本发明的制备原料中的异喹啉酮在式(ⅱ)化合物间氯过氧苯甲酸的作用下，直接一步构建异吲哚啉酮类化合物。本发明的制备原料简单易得，环境友好且价格低廉；该反应条件温和、操作简单且收率高；不需要加入过渡金属催化剂即可反应；该反应后处理简便且适用工业化生产。
[0024]
根据本发明的一些实施例，所述式(ⅰ)化合物和式(ⅱ)化合物的摩尔比为1：(1～3)。
[0025]
根据本发明的一些实施例，所述溶剂选自二氯乙烷、三氟乙醇、四氢呋喃或乙腈中的至少一种。
[0026]
根据本发明的一些实施例，所述溶剂与式(i)化合物的体积摩尔比为(10～30)ml/mmol。
[0027]
根据本发明的一些实施例，所述反应的温度为30～100℃。例如实施例中的具体反应的温度可以约为40℃。
[0028]
根据本发明的一些实施例，所述反应的时间为12～24h。
[0029]
根据本发明的一些实施方式，在所述反应结束后，还包括淬灭、萃取、洗涤、浓缩和柱层析。
[0030]
根据本发明的一些实施方式，在所述反应结束后，加入纯水淬灭反应，加入乙酸乙酯洗涤，分层获得有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析。
[0031]
本发明第三方面提供了上述异吲哚啉酮类化合物在制备抗炎药物、抗菌药物和抗癌药物中的应用。
[0032]
定义和一般术语
[0033]
本文使用的“取代或未取代的”是指基团可以被或可以不被一个或更多个选自以下的基团进一步取代：c
1～10
的烷基、c
1～10
的烷氧基、硝基、卤素、羟基、氰基、羧基、c
2～5
的酯基、c
1～10
的卤代烷基。
[0034]“c
1～10
的烷基”表示碳原子总数为1～10的烷基，包括c
1～10
的直链烷基、c
1～10
的支链烷基和c
3～10
的环烷基，例如可以为碳原子总数为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的直链烷基、碳原子总数为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的支链烷基或者碳原子总数为3、4、5、6、7、8、9或10的环烷基，例如可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、甲基环丙基、乙基环丙基、环戊基、甲基环戊基、环己基等。“c
1～6
的烷基”具有与此相似的解释，所不同的是，碳原子数不同。
[0035]“c
1～10
的烷氧基”表示碳原子总数为1-10的烷氧基，包括c1-10的直链烷氧基、c1-10的支链烷氧基和c2-10的环烷氧基，例如可以为碳原子总数为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的直链烷氧基、碳原子总数为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的支链烷氧基或者碳原子总数为2、3、4、5、6、7、8、9或10的环烷氧基，例如可以为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。“c
1～6
的烷氧基”具有与此相似的解释，所不同的是，碳原子数不同。
[0036]“c
1～10
的卤代烷基”与“c
1～10
的烷基”的定义相似，所不同的是，烷基中的任选的h原子由卤素取代。
[0037]“取代或未取代的苯基”表示苯基中任选有至少一个h被本文定义的相应基团所取代。
[0038]“酯基”表示结构式为的酯基，其中，c
2～5
的酯基表示为碳原子总数为2～5的酯基，代表性的实例包括甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基、乙酸甲酯基等。
[0039]“c
2-6
的烯基”表示具有一个或多个双键的直链或支链的烃基，并且该烯基的碳原子总数为2-6，该基团中的双键可以在任意位置。
[0040]“卤素”包括氟、氯、溴、碘中的任意一个或两个以上。
[0041]
若无特殊说明，本发明的“约”实际表示的含义是允许误差在
±
2％的范围内，例如约100实际是100
±
2％
×
100。
[0042]
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。
附图说明
[0043]
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
[0044]
图1是本发明实施例1～4、实施例6、实施例12、实施例15、实施例19制备的化合物的抗炎活性图。
具体实施方式
[0045]
以下是本发明的具体实施例，并结合实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
[0046]
本发明所采用的试剂、方法和设备，如无特殊说明，均为本技术领域常规试剂、方法和设备。
[0047]
本发明实施方式的收率计算方法为：收率＝产物质量/(分子量*投料的物质的量)。
[0048]
实施例1
[0049]
实施例1提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为2-苯甲酰基-3-羟基-3-苯基异吲哚啉-1-酮，结构式和制备方法如下：
[0050][0051]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、3,4-二苯基异喹啉-1(2h)-酮(cas号：93119-96-1)60.0mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝4/1,rf＝0.39)，纯化后产物重60.5mg，为白色粉状，收率为92％。
[0052]
产品的表征数据为：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.90(d,j＝7.6hz,1h),7.71(d,j＝7.7hz,2h),7.65
–
7.61(m,3h),7.58(m,2h),7.47(t,j＝7.7hz,2h),7.41
–
7.36(m,3h),7.33(d,j＝7.6hz,1h),5.86(s,1h).
13
c nmr(126mhz,chloroform-d)δ172.1,166.2,148.0,140.6,135.2,134.2,132.6,130.2,129.1,129.0,128.8,128.3,128.030,125.2,124.8,123.4,93.2.esi-ms:calculated for c
21h15
no3[m+na]
+
:352.0944,found:
352.0952.
[0053]
实施例2
[0054]
实施例2提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为2-(3-氯苯甲酰基)-3-(3-氯苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮，结构式和制备方法如下：
[0055][0056]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、3,4-双(3-氯苯基)异喹啉-1(2h)-酮(cas号：2608586-53-2)73.2mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝4/1,rf＝0.34)，纯化后产物重58.9mg，为白色粉状，收率为74％。产品的表征数据为：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.92(d,j＝7.6hz,1h),7.68(t,j＝7.6hz,1h),7.64(d,j＝7.7hz,2h),7.59(d,j＝7.7hz,1h),7.56(d,j＝8.0hz,2h),7.42(d,j＝8.0hz,2h),7.37(d,j＝7.7hz,1h),7.32(d,j＝7.7hz,2h),5.73(s,1h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ170.5,165.8,147.4,142.6,135.7,135.6,135.2,134.2,132.6,130.6,130.4,129.3,129.1,129.0,127.9,127.0,125.5,125.3,123.4,122.9,92.4.esi-ms:calculated for c
21h13
cl2no3[m+na]
+
:420.0164,found:420.0166.
[0057]
实施例3
[0058]
实施例3提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为2-(4-溴苯甲酰基)-3-(4-溴苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮，结构式和制备方法如下：
[0059][0060]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、3,4-双(4-溴苯基)异喹啉-1(2h)-酮(cas号：2328084-68-8)91.0mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝4/1,rf＝0.33)，纯化后产物重
81.8mg，为白色粉状，收率为84％。产品的表征数据为：
[0061]1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.90(d,j＝7.6hz,1h),7.66(t,j＝7.6hz,1h),7.60(d,j＝7.7hz,2h),7.55(t,j＝7.7hz,3h),7.51(d,j＝8.6hz,2h),7.45(d,j＝8.6hz,2h),7.34(d,j＝7.7hz,1h),5.84(s,1h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ171.1,166.0,147.5,139.6,135.5,132.7,132.2,131.4,130.7,130.5,128.0,127.8,126.6,125.4,123.3,123.1,92.7.esi-ms:calculated for c
21h13
br2no3[m+na]
+
:507.9154,found:507.9148.
[0062]
实施例4
[0063]
实施例4提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为4-(2-(4-(乙氧羰基)苯甲酰)-1-羟基-3-异吲哚啉-1-基)苯甲酸乙酯，结构式和制备方法如下：
[0064][0065]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、4,4'-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3,4-二基)二苯甲酸二乙酯(cas号：2323112-66-7)88.2mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝4/1,rf＝0.3)，纯化后产物重83.3mg，为白色粉状，收率为88％。产品的表征数据为：
[0066]1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.14(d,j＝8.4hz,2h),8.08(d,j＝8.5hz,2h),7.91(d,j＝7.6hz,1h),7.71(d,j＝8.4hz,2h),7.70
–
7.64(m,3h),7.58(t,j＝7.2hz,1h),7.36(d,j＝7.7hz,1h),5.70(s,1h),4.41(q,j＝7.1hz,2h),4.36(q,j＝7.1hz,2h),1.41(t,j＝7.1hz,3h),1.36(t,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ171.0,165.9,165.9,165.7,147.3,145.2,137.8,135.6,133.7,131.0,130.6,130.4,129.2,128.6,127.9,125.5,124.8,123.4,92.6,61.4,61.2,14.3.esi-ms:calculated for c
27h23
no7[m+na]
+
:496.1366,found:496.1370.
[0067]
实施例5
[0068]
实施例5提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为3-羟基-2-(4-甲基苯甲酰基)-3-(对甲苯基)异吲哚啉-1-酮，结构式和制备方法如下：
[0069][0070]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、3,4-二对甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(cas号：1360651-42-8)65.0mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝4/1,rf＝0.34)，纯化后产物重62.9mg，为白色粉状，收率为88％。产品的表征数据为：
[0071]1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.92(d,j＝7.6hz,1h),7.68
–
7.63(m,3h),7.56(t,j＝7.6hz,1h),7.53(d,j＝8.2hz,2h),7.39(d,j＝7.6hz,1h),7.29(d,j＝7.6hz,2h),7.21(d,j＝8.2hz,2h),5.94(s,1h),2.45(s,3h),2.34(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ172.2,166.3,148.2,143.6,138.6,137.7,135.1,131.4,130.1,129.6,129.4,128.7,128.4,125.1,124.8,123.3,93.3,21.8,21.1.esi-ms:calculated for c
23h19
no3[m+na]
+
:380.1257,found:380.1249.
[0072]
实施例6
[0073]
实施例6提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为2-苯甲酰基-3-羟基-6-甲基-3-苯基异吲哚啉-1-酮，结构式和制备方法如下：
[0074][0075]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、7-甲基-3,4-二苯基异喹啉-1(2h)-酮(cas号：1293990-77-8)62.2mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝4/1,rf＝0.32)，纯化后产物重61.8mg，为白色粉状，收率为90％。
[0076]
产品的表征数据为：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.72
–
7.68(m,3h),7.60(d,j＝7.3hz,2h),7.57(d,j＝7.5hz,1h),7.48
–
7.44(m,3h),7.38(t,j＝7.5hz,2h),7.31(t,j＝7.3hz,1h),7.26
–
7.22(d,j＝7.3hz,,1h),5.83(s,1h),2.44(s,3h).
13
c nmr(126mhz,
cdcl3)δ172.1,166.4,145.6,140.8,140.7,136.3,134.3,132.6,130.3,129.1,128.9,128.7,128.0,125.2,124.8,123.1,93.0,21.4.esi-ms:calculated for c
22h17
no3[m+na]
+
:366.1100,found:366.1103.
[0077]
实施例7
[0078]
实施例7提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为2-苯甲酰基-3-羟基-3-苯基-5-乙烯基异吲哚啉-1-酮，结构式和制备方法如下：
[0079][0080]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、3,4-二苯基-6-乙烯基异喹啉-1(2h)-酮64.9mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝4/1,rf＝0.46)，纯化后产物重23.4mg，为白色粉状，收率为33％。
[0081]
产品的表征数据为：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.84(d,j＝7.7hz,1h),7.70(d,j＝7.6hz,2h),7.63(d,j＝7.7hz,2h),7.57(d,j＝7.6hz,2h),7.47(t,j＝7.7hz,2h),7.40(t,j＝7.6hz,2h),7.35
–
7.31(m,2h),6.72(dd,j＝17.6,10.9hz,1h),5.88(s,1h),5.85(d,j＝17.6hz,1h),5.42(d,j＝10.9hz,1h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ172.1,165.8,148.6,144.7,140.5,135.7,134.2,132.6,129.1,129.0,128.8,128.3,128.0,127.4,125.5,124.9,120.8,118.1,93.0.esi-ms:calculated for c
23h17
no3[m+na]
+
:378.1100,found:378.1101.
[0082]
实施例8
[0083]
实施例8提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为2-苯甲酰基-3-羟基-1-氧代-3-苯基异吲哚啉-5-甲腈，结构式和制备方法如下：
[0084][0085]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、1-氧代-3,4-二苯基-1,2-二氢异喹啉-6-甲腈(cas号：180959-89-2)64.5mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，
每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝2/1,rf＝0.44)，纯化后产物重51.7mg，为白色粉状，收率为73％。
[0086]
产品的表征数据为：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.00(d,j＝7.8hz,1h),7.82(d,j＝7.8hz,1h),7.72(d,j＝7.8hz,2h),7.65(s,1h),7.60(d,j＝8.0hz,3h),7.49(t,j＝7.8hz,2h),7.43(t,j＝8.0hz,2h),7.37(t,j＝8.0hz,1h),5.87(s,1h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ171.9,164.5,148.3,139.2,133.8,133.6,133.2,131.9,129.4,129.4,129.2,128.2,127.7,126.1,124.7,118.4,117.3,93.0.esi-ms:calculated for c
22h14
n2o3[m+na]
+
:377.0896,found:377.0890.
[0087]
实施例9
[0088]
实施例9提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为：2-苯甲酰基-3-羟基-7-甲基-3-苯基异吲哚啉-1-酮，结构式和制备方法如下：
[0089][0090]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、8-甲基-3,4-二苯基异喹啉-1(2h)-酮(cas号：1360651-33-7)62.3mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝4/1,rf＝0.44)，纯化后产物重63.1mg，为白色粉状，收率为92％。
[0091]
产品的表征数据为：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.70(d,j＝7.6hz,2h),7.63(d,j＝7.5hz,2h),7.56(d,j＝7.5hz,1h),7.47(t,j＝7.6hz,3h),7.38(t,j＝7.5hz,2h),7.32(d,j＝7.3hz,1h),7.28(d,j＝7.5hz,1h),7.17(d,j＝7.6hz,1h),5.84(s,1h),2.68(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ172.3,166.8,148.7,140.9,139.90,134.7,134.6,132.5,132.1,128.9,128.9,128.6,128.0,125.2 124.9,120.9,92.1,18.0.esi-ms:calculated for c
22h17
no3[m+na]
+
:366.1100,found:366.1109.
[0092]
实施例10
[0093]
实施例10提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为：2-苯甲酰基-3-羟基-1-氧代-3-苯基异吲哚啉-5-甲酸酯，结构式和制备方法如下：
[0094]
[0095]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、1-氧代-3,4-二苯基-1,2-二氢异喹啉-6-羧酸甲酯(cas号：1360651-32-6)71.0mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝2/1,rf＝0.44)，纯化后产物重57.3mg，为白色粉状，收率为74％。
[0096]
产品的表征数据为：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.22(d,j＝8.0hz,1h),8.01(s,1h),7.96(d,j＝8.0hz,1h),7.71(d,j＝7.2hz,2h),7.63(d,j＝7.4hz,2h),7.58(d,j＝7.5hz,1h),7.47(t,j＝7.2hz,2h),7.41(t,j＝7.4hz,2h),7.34(t,j＝7.5hz,1h),5.86(s,1h),3.91(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ172.0,165.5,165.3,148.0,139.9,136.3,133.9,132.9,132.0,131.5,129.1,129.0,128.1,125.3,124.8,124.8,93.2,52.7.esi-ms:calculated for c
23h17
no5[m+na]
+
:410.0998,found:410.0997.
[0097]
实施例11
[0098]
实施例11提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为：6-苯甲酰基-7-羟基-7-苯基-6，7-二氢-5h-[1，3]二氧戊并[4，5-f]异吲哚-5-酮，结构式和制备方法如下：
[0099][0100]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、7，8-二苯基-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉-5(6h)-酮68.2mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝4/1,rf＝0.28)，纯化后产物重32.8mg，为白色粉状，收率为44％。产品的表征数据为：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68(d,j＝7.3hz,4h),7.57(t,j＝7.7hz,1h),7.49(d,j＝7.7hz,1h),7.46(t,j＝7.3hz,2h),7.40(t,j＝7.3hz,2h),7.34(t,j＝7.5hz,1h),6.98(d,j＝7.5hz,1h),6.12(s,1h),6.00(s,1h),5.89(s,1h).13c nmr(126mhz,cdcl3)δ172.1,165.1,154.2,141.7,139.5,134.3,132.5,129.0,128.8,128.8,127.9,127.4,125.1,122.6,120.7,110.7,103.2,91.5.esi-ms:calculated for c
22h15
no5[m+na]
+
:396.0842,found:396.0836.
[0101]
实施例12
[0102]
实施例12提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为：2-苯甲酰基-3-羟基-5,6-二甲氧基-3-苯基异吲哚啉-1-酮，结构式和制备方法如下：
[0103][0104]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、6,7-二甲氧基-3,4-二苯基异喹啉-1(2h)-酮(cas号：1404499-96-2)71.4mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝2/1,rf＝0.34)，纯化后产物重37.3mg，为白色粉状，收率为48％。
[0105]
产品的表征数据为：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.71
–
7.66(m,2h),7.60(d,j＝7.6hz,2h),7.55(d,j＝7.7hz,1h),7.45(t,j＝7.7hz,2h),7.39(t,j＝7.6hz,2h),7.31(d,j＝7.7hz,1h),7.28(s,1h),6.74(s,1h),5.92(s,1h),3.93(s,3h),3.88(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ171.7,166.1,155.6,151.3,142.8,140.7,134.3,132.5,129.1,129.0,128.7,127.9,124.8,120.3,105.6,104.4,92.6,56.5,56.4.esi-ms:calculated for c
23h19
no5[m+na]
+
:412.1155found：412.1153.
[0106]
实施例13
[0107]
实施例13提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为：2-苯甲酰基-3-羟基-5-碘-3-苯基异吲哚啉-1-酮，结构式和制备方法如下：
[0108][0109]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、6-碘-3,4-二苯基异喹啉-1(2h)-酮(cas号：1360651-29-1)84.6mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝4/1,rf＝0.38)，纯化后产物重18.2mg，为白色粉状，收率为20％。
[0110]
产品的表征数据为：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.90(d,j＝8.0hz,1h),7.70(d,j＝7.4hz,3h),7.59(d,j＝8.0hz,4h),7.47(t,j＝7.4hz,2h),7.41(t,j＝8.0hz,2h),7.35(t,j＝7.4hz,1h),5.84(s,1h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ172.0,165.6,149.1,139.84,139.7,134.0,132.8,132.7,129.2,129.1,129.1,128.0,127.7,126.4,124.8,102.8,
92.6.esi-ms:calculated for c
21h14
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+
:477.9910,found:477.9905.
[0111]
实施例14
[0112]
实施例14提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为2-苯甲酰基-5-(叔丁基)-3-羟基-3-苯基异吲哚啉-1-酮，结构式和制备方法如下：
[0113][0114]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、6-(叔丁基)-3,4-二苯基异喹啉-1(2h)-酮(cas号：1346684-66-9)70.7mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝4/1,rf＝0.42)，纯化后产物重44.7mg，为白色粉状，收率为58％。
[0115]
产品的表征数据为：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.82(d,j＝7.3hz,1h),7.69(d,j＝7.7hz,2h),7.62(d,j＝7.6hz,2h),7.59(d,j＝6.3hz,1h),7.54(d,j＝6.3hz,1h),7.44(t,j＝7.7hz,2h),7.38(t,j＝7.6hz,2h),7.33(s,1h),7.31(t,j＝7.3hz,1h),5.91(s,1h),1.28(s,9h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ172.1,166.2,159.9,148.3,140.8,134.4,132.5,129.1,128.9,128.7,128.1,128.0,125.7,124.9,124.9,119.7,93.2,35.8,31.1.esi-ms:calculated for c
25h23
no3[m+na]
+
:408.1570,found:408.1562.
[0116]
实施例15
[0117]
实施例15提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为2-苯甲酰基-5-氯-3-羟基-3-苯基异吲哚啉-1-酮，结构式和制备方法如下：
[0118][0119]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、6-氯-3,4-二苯基异喹啉-1(2h)-酮(cas号：1346684-68-1)66.4mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝4/1,rf＝0.38)，纯化后产物重37.1mg，为白色粉状，收率为51％。
[0120]
产品的表征数据为：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.83(d,j＝8.1hz,1h),7.70(d,j＝8.0hz,2h),7.60(d,j＝7.3hz,2h),7.58(d,j＝7.5hz,1h),7.51(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),7.47(t,j＝8.0hz,2h),7.41(t,j＝7.3hz,2h),7.36(d,j＝7.5hz,1h),7.34(d,j＝1.6hz,1h),5.86(s,1h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ172.0,165.2,149.4,141.7,139.9,134.0,132.8,131.0,129.2,129.1,129.1,128.0,126.6,126.5,124.8,123.9,92.7.esi-ms:calculated for c
21h14
clno3[m+na]
+
:386.0554,found:386.0550.
[0121]
实施例16
[0122]
实施例16提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为2-苯甲酰基-3-羟基-3,6-二苯基异吲哚啉-1-酮，结构式和制备方法如下：
[0123][0124]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、3,4,7-三苯基异喹啉-1(2h)-酮(cas号：2328084-61-1)74.7mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝4/1,rf＝0.37)，纯化后产物重58.3mg，为白色粉状，收率为72％。
[0125]
产品的表征数据为：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.12(s,1h),7.88(d,j＝8.0hz,1h),7.76(d,j＝8.4hz,2h),7.69(d,j＝8.0hz,2h),7.61(d,j＝7.2hz,3h),7.53
–
7.49(m,4h),7.47(d,j＝5.2hz,1h),7.44(dd,j＝7.3,4.7hz,3h),7.37(d,j＝7.3hz,1h),5.91(s,1h).
13
cnmr(126mhz,cdcl3)δ172.1,166.2,146.8,143.8,140.5,139.4,134.3,132.7,129.2,129.1,129.0,128.8,128.3,128.0,127.3,124.9,123.7,123.5,93.1.esi-ms:calculated for c
27h19
no3[m+na]
+
:428.1257,found:428.1251.
[0126]
实施例17
[0127]
实施例17提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为：2-苯甲酰基-4,6-二甲基-3-苯基异吲哚啉-1-酮，结构式和制备方法如下：
[0128][0129]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、5,7-二甲基-3,4-二苯基异喹啉-1(2h)-酮(cas号：2323112-65-6)65.1mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙
酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝4/1,rf＝0.5)，纯化后产物重54.3mg，为白色粉状，收率为76％。
[0130]
产品的表征数据为：
[0131]1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.63(d,j＝7.0hz,2h),7.58(d,j＝7.3hz,2h,s,1h),7.44(t,j＝7.3hz,2h),7.38(t,j＝7.0hz,2h),7.31(t,j＝7.3hz,2h),7.24(s,1h),6.07(s,1h),2.44(s,3h),2.09(s,3h).13c nmr(126mhz,cdcl3)δ172.2,166.5,143.1,140.8,139.7,138.3,134.4,134.4,132.5,129.1,129.0,128.4,128.4,127.9,125.9,122.6,93.4,21.3,17.4.esi-ms:calculated for c
23h19
no3[m+na]
+
:380.1257,found:380.1253.
[0132]
实施例18
[0133]
实施例18提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为2-丁酰基-3-羟基-3-丙基异吲哚啉-1-酮，结构式和制备方法如下：
[0134][0135]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、3,4-二丙基异喹啉-1(2h)-酮(cas号：1253388-77-0)45.8mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝2/1,rf＝0.29)，纯化后产物重49.6mg，为白色粉状，收率为95％。
[0136]
产品的表征数据为：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.86(d,j＝7.6hz,1h),7.71(t,j＝7.5hz,1h),7.59(d,j＝7.6hz,1h),7.56(t,j＝7.5hz,1h),4.93(s,1h),3.11
–
2.99(m,2h),2.60(ddd,j＝13.5,11.8,5.0hz,1h),2.18(ddd,j＝13.5,11.8,5.0hz,1h),1.79
–
1.71(m,2h),1.02(t,j＝7.3hz,3h),0.98(d,j＝7.3hz,1h),0.79
–
0.74(m,3h),0.74
–
0.67(m,1h).
13
cnmr(126mhz,chloroform-d)δ176.4,166.7,146.3,134.8,130.2,129.6,124.7,122.4,93.2,41.3,39.6,17.8,17.7,13.8,13.7.esi-ms:calculated for c
15h19
no3[m+na]
+
:284.1257found:284.1265.
[0137]
实施例19
[0138]
实施例19提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为：2-苯甲酰基-3-羟基-3-甲基异吲哚啉-1-酮，结构式和制备方法如下：
78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝4/1,rf＝0.58)，纯化后产物重64.7mg，为白色粉状，收率为76％。
[0156]
产品的表征数据为：1h mr(500mhz,chloroform-d)δ7.55(d,j＝9.5hz,2h),7.50(d,j＝9.5hz,2h),7.45(d,j＝7.8hz,1h),7.36(d,j＝7.8hz,2h),7.29(d,j＝5.6hz,2h),7.25
–
7.23(m,1h),5.91(s,1h),2.41(s,3h),2.09(s,3h).
13
c nmr(126mhz,chloroform-d)δ170.5,166.1,142.4,141.9,141.2,138.7,135.8,134.6,134.6,134.5,134.1,132.4,129.8,129.3,128.9,128.8,128.7,126.9,126.2,124.0,122.9,92.8,21.3,17.5.esi-ms:calculated for c
23h17
cl2no3[m+na]
+
:448.0477,found:448.0484.
[0157]
实施例23
[0158]
实施例23提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为：2-乙酰基-1-羟基-3-异吲哚啉-1-羧酸乙酯，结构式和制备方法如下：
[0159][0160]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸乙酯(cas号：76746-91-3)46.0mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝2/1,rf＝0.23)，纯化后产物重36.8mg，为白色粉状，收率为70％。
[0161]
产品的表征数据为：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.92(d,j＝7.6hz,1h),7.72(t,j＝7.6hz,1h),7.63(t,j＝7.3hz,1h),7.59(d,j＝7.3hz,1h),5.08(s,1h),4.25(dd,j＝10.7,7.1hz,1h),4.11(dd,j＝10.7,7.1hz,1h),2.66(s,3h),1.15(t,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(126mhz,chloroform-d)δ171.8,168.7,166.1,142.1,135.1,131.3,129.8,125.3,122.7,87.6,63.3,24.8,13.9.esi-ms:calculated for c
13h13
no5[m+na]
+
:286.0685,found:286.0692.
[0162]
实施例24
[0163]
实施例24提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为：2-乙酰基-1-羟基-3-异吲哚啉-1-羧酸叔丁酯，结构式和制备方法如下：
[0164]
[0165]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸叔丁酯(cas号：1159410-93-1)51.0mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝4/1,rf＝0.46)，纯化后产物重18.1mg，为白色粉状，收率为31％。
[0166]
产品的表征数据为：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.92(d,j＝7.6hz,1h),7.72(t,j＝7.6hz,1h),7.63(t,j＝7.5hz,1h),7.57(d,j＝7.5hz,1h),5.01(s,1h),2.66(s,3h),1.36(s,9h).
13
c nmr(126mhz,chloroform-d)δ171.5,167.5,166.4,142.6,135.0,131.1,129.8,125.2,122.3,87.8,84.4,27.5,24.9.esi-ms:calculated for c
15h17
no5[m+na]
+
:314.0998,found:314.0998.
[0167]
实施例25
[0168]
实施例25提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为：2-丁酰基-1-羟基-3-异吲哚啉-1-羧酸甲酯，结构式和制备方法如下：
[0169][0170]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、1-氧代-3-丙基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸乙酯(cas号：1159410-97-5)51.8mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝4/1,rf＝0.15)，纯化后产物重53.5mg，为白色粉状，收率为92％。
[0171]
产品的表征数据为：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.92(d,j＝7.6hz,1h),7.72(t,j＝7.6hz,1h),7.63(t,j＝7.6hz,1h),7.58(d,j＝7.6hz,1h),5.05(s,1h),4.30
–
4.23(m,1h),4.16
–
4.09(m,1h),3.11(d,j＝7.1hz,2h),1.75(d,j＝7.4hz,2h),1.16(t,j＝7.1hz,3h),1.02(t,j＝7.4hz,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ174.9,168.8,166.0,142.0,135.0,131.2,130.0,125.3,122.7,87.7,63.3,38.6,17.6,13.9,13.7.esi-ms:calculated for c
15h17
no5[m+na]
+
:314.0998,found:314.0998.
[0172]
实施例26
[0173]
实施例26提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为：10b-羟基-1，2，3，10b-四氢吡啶并[2，1-a]异吲哚-4，6-二酮，结构式和制备方法如下：
[0174][0175]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、1,2,3,4-四氢-5h-环戊二烯[c]异喹啉-5-酮(cas号：120637-35-6)37.0mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝1/1,rf＝0.25)，纯化后产物重36.9mg，为白色粉状，收率为85％。
[0176]
产品的表征数据为：1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.81
–
7.74(m,2h),7.69(d,j＝7.6hz,1h),7.60(t,j＝7.6hz,1h),6.96(s,1h),2.64(m,1h),2.47(m,1h),2.22(m,1h),1.90
–
1.83(m,1h),1.81
–
1.74(m,1h).
13
c nmr(126mhz,dmso)δ170.5,164.8,147.9,135.0,130.5,129.2,124.4,123.1,88.8,32.8,31.9,16.6.esi-ms:calculated for c
12h11
no3[m+na]
+
:240.0631,found:240.0637.
[0177]
实施例27
[0178]
实施例27提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为：11a-羟基-9，10，11，11a-四氢-5h-氮杂环吡啶[2，1-a]异吲哚-5，7(8h)-二酮，结构式和制备方法如下：
[0179][0180]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、1,3,4,5-四氢菲啶-6(2h)-酮(cas号：80031-06-7)40.0mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝1/1,rf＝0.23)，纯化后产物重40.7mg，为白色粉状，收率为88％。
[0181]
产品的表征数据为：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.70(t,j＝7.5hz,1h),7.67(d,j＝7.6hz,1h),7.60(d,j＝7.6hz,1h),7.50(t,j＝7.5hz,1h),4.33(s,1h),3.15(t,j＝13.8hz,1h),2.59(d,j＝13.8hz,1h),2.48(dd,j＝13.5,7.2hz,1h),2.24(q,j＝13.5hz,1h),1.93(d,j＝7.2hz,1h),1.85(m,1h),1.65
–
1.59(t,j＝13.1hz,,1h),1.54(d,j＝13.1hz,1h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ175.2,166.9,148.4,134.8,130.2,128.6,124.6,122.3,90.3,39.5,39.2,23.8,22.9.esi-ms:calculated for c
13h13
no3[m+na]
+
:254.0787,found:254.0780.
[0182]
实施例28
[0183]
实施例28提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为：9b-羟基-1，9b-二氢-3h-吡咯并[2，1-a]异吲哚-3，5(2h)-二酮，结构式和制备方法如下：
[0184][0185]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、1,3-二氢环塔[c]异喹啉-4(2h)-酮34.0mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝1/1,rf＝0.40)，纯化后产物重12.2mg，为白色粉状，收率为30％。
[0186]
产品的表征数据为：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.84(d,j＝7.5hz,1h),7.72(t,j＝7.5hz,1h),7.63(d,j＝7.5hz,1h),7.58(t,j＝7.5hz,1h),3.60(s,1h),3.33
–
3.26(m,1h),2.78
–
2.67(m,2h),2.27
–
2.20(m,1h)esi-ms:calculated for c
11
h9no3[m+h]
+
:204.0655,found:204.0654.
[0187]
实施例29
[0188]
实施例29提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为：13a-羟基-9，10，11，12，13，13a-六氢-5h-氮杂并[2，1-a]异吲哚-5，7(8h)-二酮，结构式和制备方法如下：
[0189][0190]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、7,8,9,10,11,12-六氢环辛[c]异喹啉-5(6h)-酮45.4mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝4/1,rf＝0.30)，纯化后产物重40.4mg，为白色粉状，收率为78％。
[0191]
产品的表征数据为：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.89(d,j＝7.3hz,1h),7.71(t,j＝7.1hz,1h),7.57(t,j＝7.1hz,d,j＝7.3hz,1h),4.86(s,1h),3.90-3.85(m,1h),2.42-2.34(m,3h),1.87-1.19(m,1h),1.67
–
1.64(m,1h),1.59-1.54(m,1h),1.49
–
1.41(m,2h),1.36
–
1.27(m,2h),0.49-0.42(m,1h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ181.1,166.4,145.8,134.8,130.2,130.1,124.7,122.3,93.6,38.4,35.2,27.2,22.3,21.8,19.7.esi-ms:calculated for c
15h17
no3[m+na]
+
:282.1100,found:282.1094.
[0192]
实施例30
[0193]
实施例30提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为：12a-羟基-8，9，10，11，12，12a-六氢偶氮杂并[2，1-a]异吲哚-5，7-二酮，结构式和制备方法如下：
[0194][0195]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、6，7，8，9，10，11-六氢-5h-环庚[c]异喹啉-5-酮(cas号：1135377-32-0)43.0mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝1/1,rf＝0.46)，纯化后产物重25.9mg，为白色粉状，收率为53％。
[0196]
产品的表征数据为：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.85(d,j＝7.2hz,1h),7.70(t,j＝7.5hz,1h),7.55(d,j＝7.5hz,1h,t,7.2hz,1h),4.25(s,1h),3.42
–
3.36(m,1h),2.64(td,j＝12.7,12.0,6.2hz,1h),2.44(dd,j＝15.0,8.3hz,1h),2.35(dd,j＝15.0,8.0hz,1h),1.95
–
1.90(m,1h),1.63-1.76(m,3h),1.35(dd,j＝15.0,8.0hz,1h),0.74
–
0.66(m,1h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ181.3,166.5,146.5,134.6,130.2,129.7,124.6,122.4,92.3,40.6,37.4,28.0,26.3,24.3.esi-ms:calculated for c
14h15
no3[m+na]
+
:268.0944,found:268.0937.
[0197]
实施例31
[0198]
实施例31提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为：17a-羟基-9，10，11，12，13，14，15，16，17，17a-十氢-5h-[1]氮杂环十三烷并[2，1-a]异吲哚-5，7(8h)-二酮，结构式和制备方法如下：
[0199][0200]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、6a，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，16a-十二氢环十二碳[c]异喹啉-5(6h)-酮)56.6mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝4/1,rf＝0.57)，纯化后产物重40.3mg，为白色粉状，收率为64％。
[0201]
产品的表征数据为：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.88(d,j＝7.6hz,1h),7.73(t,j＝7.5hz,1h),7.58(t,j＝7.6hz,1h,1h),7.56(d,j＝7.5hz,1h),5.16(s,1h),3.88
–
3.81(m,1h),2.78
–
2.72(m,1h),2.49
–
2.43(m,1h),2.18
–
2.12(m,1h),1.92
–
1.85(m,1h),1.79(dd,j＝14.2,6.2hz,1h),1.52(dd,j＝14.2,6.2hz,1h),1.37(m,2h),1.32
–
1.20(m,7h),1.18
–
1.12(m,2h),0.76(m,1h),0.68(m,1h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ177.9,166.79,146.1,135.0,130.2,129.6,124.9,122.2,94.0,37.6,37.2,27.0,26.9,26.5,26.1,26.0,24.8,24.5,22.2.esi-ms:calculated for c
19h25
no3[m+na]
+
:338.1726,found:338.1718.
[0202]
实施例32
[0203]
实施例32提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为：2-苯甲酰基-3-羟基-3-(对甲苯基)异吲哚啉-1-酮，结构式和制备方法如下：
[0204][0205]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、3-苯基-4-(对甲苯基)异喹啉-1(2h)-酮62.2mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝4/1,rf＝0.35)，纯化后产物重57.6mg，为白色粉状，收率为84％。
[0206]
产品的表征数据为：1h n nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.89(d,j＝7.2hz,1h),7.70(d,j＝7.1hz,2h),7.63(t,j＝7.2hz,1h),7.57(d,j＝7.5hz,1h),7.54(t,j＝7.5hz,1h),7.50(d,j＝8.1hz,2h),7.45(t,j＝7.1hz,2h),7.37(d,j＝7.5hz,1h),7.19(d,j＝8.1hz,2h),5.81(s,1h),2.32(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ172.1,166.2,148.2,138.7,137.6,135.2,134.3,132.6,130.1,129.7,129.1,128.2,128.0,125.2,124.7,123.3,93.2,21.1.esi-ms:calculated for c
22h17
no3[m+na]
+
:366.1100,found:366.1096.
[0207]
实施例33
[0208]
实施例33提供一种异吲哚啉酮类化合物，化学名称为：3-羟基-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰)异吲哚啉-1-酮，结构式和制备方法如下：
[0209][0210]
取15ml耐压管，加入间氯过氧苯甲酸(cas号：937-14-4)86.2mg(0.50mmol)、4-苯基-3-(4-(三氟甲基)苯基)异喹啉-1(2h)-酮73.1mg(0.20mmol)和二氯乙烷(cas号：107-06-2)4ml(0.05m)，温度40℃，反应24h，反应完全后加入碳酸氢钠(cas号：144-55-8)52mg
(0.6mmol)室温搅拌3h。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯(cas号：141-78-6)和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物(pe/ea＝4/1,rf＝0.38)，纯化后产物重69.9mg，为白色粉状，收率为88％。
[0211]
产品的表征数据为：1h n nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.90(d,j＝7.6hz,1h),7.78(d,j＝8.2hz,2h),7.73(d,j＝8.2hz,2h),7.67(t,j＝7.6hz,1h),7.60(d,j＝7.6hz,2h),7.56(t,j＝7.3hz,1h),7.43
–
7.38(m,3h),7.35(d,j＝7.3hz,1h),5.66(s,1h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ170.5,166.2,148.0,140.3,137.6,135.6,133.8,133.6,130.4,129.1,129.1,128.9,128.5,128.4,127.8,125.3,125.1,125.1,125.1,125.0,124.6,123.5,93.1.esi-ms:calculated for c
22h17
no3[m+na]
+
:420.0817,found:420.0821.
[0212]
抗炎活性检测
[0213]
对本发明制备的部分化合物(实施例1～4、实施例6、实施例12、实施例15、实施例17、实施例19)进行了抗炎活性测试，步骤如下：
[0214]
1.细胞以2*105/孔接种于24孔板(体积100μl)，37℃，5％co2的环境中培养至生长到80％，待用；
[0215]
2.小心的去除培养基，加入含有指定浓度化合物的新鲜完全培养基。设置分组：空白组(-lps)，刺激组(+lps)(1μg/ml lps)，给药组(10μm化合物+1μg/ml lps)。给药组中设置地塞米松(dex，1μm)作为对照。加入lps(1μg/ml)诱导4小时；
[0216]
3.达到处理时间后，取出孔板，根据qpcr测定细胞炎症因子表达水平的变化。采用2-δδct
法分析实验结果，结果见表1和图1。
[0217]
表1 2-δδct
法分析实验结果
[0218]
samplerelative expression level of il-6-1实施例3q-780244.60实施例1q-758257.43实施例2q-779279.14实施例6q-790289.51实施例4q-782311.62实施例15q-823343.97实施例12q-815346.24实施例19q-835389.14实施例17q-829410.76dex(1μm)544.27+1283.49
[0219]
抗炎活性数据见图1和表1，本发明制备的异吲哚啉酮类化合物具有抗炎活性。所测化合物以10μm进行给药，阳性对照为地塞米松(dex)，给药浓度为1μm，vehicle为炎症小鼠模型，从图1看，所测化合物均具有抗炎活性，能够降低il-6的含量，其中实施例1和3的抗炎效果相对较好。
[0220]
上面结合本发明实施例作了详细说明，但本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。

技术特征：
六氢偶氮杂并[2，1-a]异吲哚-5，7-二酮、17a-羟基-9，10，11，12，13，14，15，16，17，17a-十氢-5h-[1]氮杂环十三烷并[2，1-a]异吲哚-5，7(8h)-二酮、2-苯甲酰基-3-羟基-3-(对甲苯基)异吲哚啉-1-酮、3-羟基-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰)异吲哚啉-1-酮中的至少一种。4.根据权利要求1～3任一项所述的异吲哚啉酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将式(ⅰ)化合物、式(ⅱ)化合物和溶剂混合反应得到式(ⅳ)所示的化合物；其中，式(ⅰ)化合物、式(ⅱ)化合物的结构式如下：5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式(ⅰ)化合物和式(ⅱ)化合物的摩尔比为1：(1～3)。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自二氯乙烷、三氟乙醇、四氢呋喃或乙腈中的至少一种。7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂与式(i)化合物的体积摩尔比为(10～30)ml/mmol。8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为30～100℃。9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为12～24h。10.根据权利要求1～3任一项所述的异吲哚啉酮类化合物在制备抗炎药物、抗菌药物或抗癌药物中的应用。

技术总结
本发明公开了一种异吲哚啉酮类化合物及其制备方法和应用，所述异吲哚啉酮类化合物具有式(Ⅳ)所示的结构；其中，n≥1；R1和R3独立地选自H、C


技术研发人员：吴家强 曲静 孙伟强 崔学丽 蔡晓佳 林玮 蔡张萍 赵涛涛 黄江斌 秦逸飞
受保护的技术使用者：五邑大学
技术研发日：2023.03.21
技术公布日：2023/7/12