一种合成3-碳基-1-硼基环类化合物的方法

1.本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种合成3-碳基-1-硼基环类化合物的方法。


背景技术：

2.环状化合物作为药物不可或缺的结构单元，一直一来是合成化学和药物化学领域重点关注对象。饱和或不饱和的1,3-二取代环类化合物作为其组成的一部分，广泛存在于药物、天然产物中。基于该砌块在天然产物和药物中的重要应用，目前合成1,3-二取代环类有机化合物的方法较为匮乏，官能团分狭窄。目前主要集中于共轭加成以及取代苯环氢化策略，现有的构建策略都需要从特定底物出发或预先合成相应的底物从而导致产物官能团范围狭窄。
3.目前由于1,3环状化合物合成策略的匮乏，合成化学无法满药物化学的需要，直接导致其在药物化学应用中范围狭窄。随着现代药物研究的发展，药物修饰逐步从二维结构发展到三维结构，也逐步从对称结构发展到不对称结构。通过打破原有生物活性分子的平面结构以及对称结构可以实现对原有活性分子的修饰改良。从药物化学领域角度来看，发展1,3-饱和的环状化合物合成方法已经迫在眉睫。
4.因此，研究寻找一种反应步骤简单，底物廉价易得，具有高区域选择性和立体选择性，并且引入了含硼官能团，能高效合成3-碳基-1-硼基环类化合物的方法显得很有必要。进一步利用硼官能团的转化性，实现通用的合成1,3-环状化合物方法，并将其应用到药物化学领域显得尤为迫切。


技术实现要素：

5.本发明目的是提供一种合成3-碳基-1-硼基环类化合物的方法，该方法操作简便，原料便宜易得，底物官能团兼容性好，具有良好的区域选择性及立体选择性，解决了现有技术中存在的技术难题。
6.为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
7.本发明提供了一种合成3-碳基-1-硼基环类化合物的方法，所述方法包括：
8.在有机溶剂中和惰性气体氛围下，将式2化合物、式3化合物和式4化合物在镍盐催化剂和碱的作用下进行反应，反应结束后经后处理，得到式1所示的3-碳基-1-硼基环类化合物，反应式如下：
[0009][0010]
其中，n取自0、1、2；[c]表示含有取代基的烷基或芳基含有取代基的烷基或芳基；[b]表示硼官能团；式3所示化合物为联硼试剂，x为卤素cl、br、i。
[0011]
作为一种具体的实施方式，在有机溶剂中和惰性气体氛围下，将金属镍类催化剂nia、碱溶于干燥的有机溶剂中，然后加入式2化合物、式3化合物和式4化合物，得到反应混合物，随后将上述反应混合物密封并从惰性气体中取出，反应完全后，萃取除去大部分有机溶剂，再经柱层析分离纯化得到式1所示的目标产物。
[0012]
进一步地，所述镍盐催化剂选自碘化镍、碘化镍水合物、氯化镍、氯化镍六水合物、氯化镍乙二醇二甲醚复合物、溴化镍、溴化镍三水合物、溴化镍二乙二醇二甲醚复合物、溴化镍乙二醇二甲醚复合物、双-(1,5-环辛二烯)镍复合物、硝酸镍六水合物、高氯酸镍六水合物、四氟硼酸镍六水合物、乙酰丙酮镍、氟化镍、氟化镍四水合物、三氟甲磺酸镍、乙酸镍水合物、双三苯基膦二氯化镍、双(三苯基膦)二溴化镍、1,3-双(二苯基膦)丙烷二氯化镍、(1，1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍、四(三苯基膦)镍中的至少一种。
[0013]
进一步地，所述碱的阳离子选自li
+
；所述碱的阴离子选自f
–
、co
32
–
、[ch3coo]
–
、[cf3coo]
–
、[ome]
–
和[o
t
bu]
–
中的一种或多种。
[0014]
进一步地，所述式3化合物选自以下化合物中的一种或多种：
[0015][0016]
进一步地，所述亲电试剂[c]x中[c]选自含有取代基的烷基或芳基含有取代基的烷基或芳基，所述取代基选自卤素、羟基、巯基、烷氧基、酚氧基、烷硫基、酚硫基、烷基取代的酰基、芳基取代的酰基、烷氧基取代的酰基、酚氧基取代的酰基、烷基取代的硫代羰基、芳基取代的硫代羰基、烷氧基取代的硫代羰基、酚氧基取代的硫代羰基、烷基或者芳基取代的酰胺基、烷基或者芳基取代的酯基、烷基或者芳基取代的硫酯基、烷基或者芳基取代的碳酸酯基、烷基或者芳基取代的硫代碳酸酯基、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、烷基或者芳基取代的偶氮、重氮、叠氮、烷基或者芳基取代的胺、烷基或者芳基取代的亚胺、烷基或者芳基取代的烯胺、烷基或者芳基取代的膦、烷基或者芳基取代的亚磷酸酯、烷基或者芳基取代的亚磷酰胺、烷基或者芳基取代的磷酸酯、烷基或者芳基取代的磷酰胺、硼烷、烷基或者芳基取代的硼烷、硼酸、硼酸酯、硼酸盐、硅烷、烷基取代的硅烷、烷氧基取代的硅烷、酚氧基取代的硅烷、卤素取代的硅烷，或者是取代的链状或者环状的烷烃、含氟烷烃、烯烃、芳烃、芳杂环结构单元中的一种或多种。
[0017]
进一步地，所述式2所示化合物、式3所示化合物与式4所示化合物的摩尔比为1：2：2。
[0018]
进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、氯仿、乙腈、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基丙酰胺、n,n-二甲基丙烯基脲、n-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚的一种或多种。
[0019]
在本发明的一个或多个实施例中，为了针对容易脱除卤素或者需要进行卤素交换
的亲电试剂，反应体系中加入离子添加剂提高收率，所述的离子添加剂为氯化锂、溴化锂、溴化钾、溴化镁、溴化镁水合物、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵中的一种或多种。优选地，所述添加剂为四丁基溴化铵。
[0020]
在本发明的一个或多个实施例中，为了针对配位性较强的一些亲电试剂中的官能团(如酰胺基、酯基等)，需要加入一些二胺类配体来提高收率，所述二胺配体选自如下化合物中的一种：
[0021][0022]
其中，r1、r2分别独立地选自h、ome、t-bu中的一种；r3选自me、bn中的一种。
[0023]
作为一种具体的实施方式，在有机溶剂中和惰性气体氛围下，将金属镍类催化剂nia、二胺类配体、碱，离子添加剂溶于干燥的有机溶剂中，然后加入加入式2化合物、式3化合物和式4化合物，得到反应混合物，随后将上述反应混合物密封并从惰性气体中取出，反应完全后，萃取除去大部分有机溶剂，再经柱层析分离纯化得到式1所示的目标产物。加入二胺类配体和离子添加剂可以提高收率。
[0024]
优选地，所述镍盐催化剂、二胺类配体、碱、离子添加剂与式2所示化合物的摩尔比为0.05：0.05：3.0：1.0：1.0。
[0025]
进一步地，所述反应的温度为0～50℃。优选地，反应温度为10～80℃，优选地所述温度为50℃；
[0026]
所述的药物修饰策略，展示了该方法对药物修饰的潜在价值，通过本方法的作为核心步骤利用如下的合成路线，实现2型糖尿病治疗药物那格列奈(nateglinide)的取代基位置跳跃的潜在药物的合成。
[0027][0028]
步骤s1、在有机溶剂中，将式2化合物、式3化合物和式4化合物在镍盐催化剂和碱的作用下进行反应，反应结束后经后处理，得到式1所示的3-碳基-1-硼基环类化合物，其中，式2中n为1，式3所示化合物为联硼酸频哪醇酯，式4所示化合物为异丙基溴，式1所示化合物为3-硼酸频哪醇酯基-1-异丙基-环己烷；
[0029]
步骤s2、将式1所示化合物与正丁基锂、二氯甲烷反应后，加入氯化锌氧化处理获得3-异丙基环己烷-1-甲醛；
[0030]
优选地，所述式1所示化合物与正丁基锂、二氯甲烷的摩尔比为1.0：4.5：5
[0031]
步骤s3、利用pinnick氧化方法，将3-异丙基环己烷-1-甲醛氧化为对应的3-异丙
二甲基乙酰胺，收率、rr值(区域选择性异构体比例)、dr值(非对映异构体比例)或者p:i值(主要产物和其异构体的比例)都为分离后或者氧化分离后的值。l表示二胺配体，二胺配体选自如下化合物中的一种：
[0047][0048]
其中，r1、r2分别独立地选自h、ome、t-bu中的一种；r3选自me、bn中的一种。
[0049]
下面将结合实施例、对比例及实验数据对本技术的一种合成3-碳基-1-硼基环类化合物的方法进行详细说明。
[0050]
实施例1
[0051][0052]
在充满氩气的手套箱中，将二(乙二醇二甲醚)氯化镍(5.5mg，0.025mmol)、甲醇锂(57.0mg，1.5mmol)、联硼酸频哪醇酯(253.9mg，1.0mmol)逐步加入干燥的反应管中，随后加入1ml干燥的n-甲基吡咯烷酮溶剂，接着加入环己烯(52μl，0.5mmol)和苄基氯(115μl，1.0mmol)，将反应管密封并从手套箱中取出，在50℃下反应12小时。反应结束后，加入3ml水，用乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩有机相，柱层析分离纯化得到产物(无色油状液体，产率97％，dr》20:1)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.26(m,2h),7.15(m,3h),2.53(dd,j＝13.4,6.4hz,1h),2.39(dd,j＝13.4,7.6hz,1h),1.83-1.63(m,4h),1.50(dqd,j＝11.0,7.3,3.5hz,1h),1.26(s,1h),1.22(s,12h),1.15(d,j＝10.7hz,1h),1.02-0.83(m,3h)ppm；
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ141.49,129.32,128.16,125.64,82.91,44.54,40.68,34.57,33.03,27.91,27.43,24.87ppm；
11
b nmr(128mhz,chloroform-d)δ33.02ppm；hrms(esi)calculated[m+h]
+
for c
19h30
bo
2+
＝301.2333,found:345.2332。
[0053]
实施例2
[0054][0055]
在充满氩气的手套箱中，将二(乙二醇二甲醚)氯化镍(5.5mg，0.025mmol)、甲醇锂(57.0mg，1.5mmol)、联硼酸频哪醇酯(253.9mg，1.0mmol)逐步加入干燥的反应管中，随后加入1ml干燥的n-甲基吡咯烷酮溶剂，接着加入环己烯(52μl，0.5mmol)和苯丙基溴(155μl，1.0mmol)，将反应管密封并从手套箱中取出，在50℃下反应12小时。反应结束后，加入3ml水，用乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩有机相，柱层析分离纯化得到产物(无色油状液体，产率90％，dr》20:1)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.26(m,2h),7.15(m,3h),2.53(dd,j＝13.4,6.4hz,1h),2.39(dd,j＝13.4,7.6hz,1h),1.83-1.63(m,4h),1.50(dqd,j＝11.0,7.3,3.5hz,1h),1.26(s,1h),1.22(s,12h),1.15(d,j＝10.7hz,1h),1.02-0.83(m,3h)ppm；
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ141.49,129.32,128.16,125.64,82.91,44.54,40.68,
34.57,33.03,27.91,27.43,24.87ppm；
11
b nmr(128mhz,chloroform-d)δ33.02ppm；hrms(esi)calculated[m+h]
+
for c
19h30
bo
2+
＝301.2333,found:345.2332。
[0056]
实施例3
[0057][0058]
在充满氩气的手套箱中，将二(乙二醇二甲醚)氯化镍(5.5mg，0.025mmol)、甲醇锂(57.0mg，1.5mmol)、联硼酸频哪醇酯(253.9mg，1.0mmol)、四丁基溴化铵(161.2mg，0.5mmol)逐步加入干燥的反应管中，随后加入1ml干燥的n-甲基吡咯烷酮溶剂，接着加入环己烯(52μl，0.5mmol)和苯丙基氯(143μl 1.0mmol)，将反应管密封并从手套箱中取出，在50℃下反应12小时。反应结束后，加入3ml水，用乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩有机相，柱层析分离纯化得到产物(无色油状液体，产率48％，dr》20:1)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.26(m,2h),7.15(m,3h),2.53(dd,j＝13.4,6.4hz,1h),2.39(dd,j＝13.4,7.6hz,1h),1.83-1.63(m,4h),1.50(dqd,j＝11.0,7.3,3.5hz,1h),1.26(s,1h),1.22(s,12h),1.15(d,j＝10.7hz,1h),1.02-0.83(m,3h)ppm；
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ141.49,129.32,128.16,125.64,82.91,44.54,40.68,34.57,33.03,27.91,27.43,24.87ppm；
11
bnmr(128mhz,chloroform-d)δ33.02ppm；hrms(esi)calculated[m+h]
+
for c
19h30
bo
2+
＝301.2333,found:345.2332。
[0059]
实施例4
[0060][0061]
在充满氩气的手套箱中，将二(乙二醇二甲醚)氯化镍(5.5mg，0.025mmol)、甲醇锂(57.0mg，1.5mmol)、联硼酸频哪醇酯(253.9mg，1.0mmol)、四丁基溴化铵(161.2mg，0.5mmol)逐步加入干燥的反应管中，随后加入1ml干燥的n-甲基吡咯烷酮溶剂，接着加入环己烯(51μl，0.5mmol)和烷基溴化物(275mg 1.0mmol)，将反应管密封并从手套箱中取出，在50℃下反应12小时。反应结束后，加入3ml水，用乙酸乙酯(3ml)萃取三次，减压浓缩有机相，柱层析分离纯化得到产物(无色油状液体，产率50％，p:i》20:1)。1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ3.89(s,2h),3.74(s,2h),2.23-2.11(m,2h),1.81-1.61(m,8h),1.43(s,9h),1.26(s,1h),1.23(s,12h),1.02(tdt,j＝11.7,8.8,3.2hz,1h),0.85(tt,j＝12.6,3.1hz,1h),0.73-0.64(m,2h)ppm；
13
c nmr(151mhz,chloroform-d)δ156.45,82.94,79.22,45.19,37.77,37.54,36.02,33.89,31.24,30.00,28.55,27.81,27.13,25.16,24.87ppm；
11
bnmr(193mhz,chloroform-d)δ33.49ppm；hrms(esi)calculated[m+h]
+
for c
23h41
bno
4+
＝406.3123,found:406.3121。
[0062]
实施例5
[0063][0064]
在充满氩气的手套箱中，将二(乙二醇二甲醚)氯化镍(5.5mg，0.025mmol)、甲醇锂(57.0mg，1.5mmol)、联硼酸频哪醇酯(253.9mg，1.0mmol)逐步加入干燥的反应管中，随后加入1ml干燥的n-甲基吡咯烷酮溶剂，接着加入环己烯(51μl，0.5mmol)和烷基溴(254.1mg，1.0mmol)，将反应管密封并从手套箱中取出，在50℃下反应12小时。反应结束后，加入3ml水，用乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩有机相，进一步进行氧化，加入四水合过硼酸钠(5.0equiv)，四氢呋喃5ml，水2.5ml，反应12h后，用乙酸乙酯萃取3次，柱层析分离纯化得到氧化产物(无色油状液体，产率81％，dr＝1:1)。1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ7.10-7.02(m,4h),3.48(ddt,j＝15.2,10.9,4.5hz,1h),2.79(dtd,j＝8.1,6.9,1.1hz,1h),2.43(d,j＝7.2hz,2h),2.12-1.88(m,2h),1.84(dh,j＝13.5,6.7hz,1h),1.76-1.49(m,4h),1.47-1.35(m,2h),1.19(dd,j＝6.9,0.9hz,3h),1.18-1.06(m,2h),0.90(d,j＝6.6hz,6h),0.88-0.72(m,2h)ppm；
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ145.04,144.98,139.22,129.19,126.72,126.70,70.89,70.85,46.09,45.99,45.20,43.00,42.64,36.46,36.43,35.98,35.94,34.10,32.52,32.20,30.37,24.15,24.11,23.00,22.88,22.57ppm；hrms(esi)calculated[m-h2o+h]
+
for c
19h29+
＝257.2263,found:257.2262。
[0065]
实施例6
[0066][0067]
在充满氩气的手套箱中，将二(乙二醇二甲醚)氯化镍(5.5mg，0.025mmol)、甲醇锂(57.0mg，1.5mmol)、联硼酸频哪醇酯(253.9mg，1.0mmol)逐步加入干燥的反应管中，随后加入1ml干燥的n-甲基吡咯烷酮溶剂，接着加入环己烯(51μl，0.5mmol)和烷基溴(436.1mg，1.0mmol)，将反应管密封并从手套箱中取出，在50℃下反应12小时。反应结束后，加入3ml水，用乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩有机相，柱层析分离纯化得到氧化产物(无色油状液体，产率51％，p:i》20:1)。1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ4.61(dd,j＝7.9,2.6hz,1h),4.39(d,j＝11.7hz,1h),4.31(d,j＝2.6hz,1h),4.24(dd,j＝7.9,1.8hz,1h),4.04(d,j＝11.7hz,1h),3.94-3.88(m,1h),3.77(d,j＝13.0hz,1h),2.34(t,j＝7.6hz,2h),1.84-1.66(m,4h),1.67-1.60(m,3h),1.55(s,3h),1.48(s,3h),1.41(s,3h),1.35(s,3h),1.31-1.25(m,4h),1.23(s,12h),1.19-1.07(m,4h),0.93-0.78(m,3h)ppm；
13
c nmr(151mhz,chloroform-d)δ173.23,109.27,108.84,101.74,82.88,70.93,70.64,70.21,65.21,61.37,38.48,37.69,34.57,34.29,33.52,32.42,29.62,28.03,27.57,26.63,26.56,26.03,25.39,24.94,24.87,24.21ppm；
11
b nmr(193mhz,chloroform-d)δ34.61ppm.hrms(esi)calculated[m+h]
+
for c
30h52
bo
2+
＝567.3698,found:567.3695。
[0068]
实施例7
[0069][0070]
在充满氩气的手套箱中，将二(乙二醇二甲醚)氯化镍(5.5mg，0.025mmol)、甲醇锂(57.0mg，1.5mmol)、联硼酸频哪醇酯(253.9mg，1.0mmol)逐步加入干燥的反应管中，随后加入1ml干燥的n-甲基吡咯烷酮溶剂，接着加入环己烯(51μl，0.5mmol)和溴苯(107μl，1.0mmol)，将反应管密封并从手套箱中取出，在50℃下反应12小时。反应结束后，加入3ml水，用乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩有机相，进一步进行氧化，加入四水合过硼酸钠(5.0equiv)，四氢呋喃5ml，水2.5ml，反应12h后，用乙酸乙酯萃取3次，柱层析分离纯化得到氧化产物(无色油状液体，产率52％，p:i》20:1)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.35-7.26(m,2h),7.25-7.15(m,3h),3.74(tt,j＝10.9,4.2hz,1h),2.59(tt,j＝12.2,3.4hz,1h),2.17(ddq,j＝11.8,5.9,2.1hz,1h),2.12-2.00(m,1h),1.96-1.78(m,2h),1.54(s,1h),1.51-1.19(m,4h)ppm；
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ146.34,128.57,126.92,126.27,71.15,43.32,42.89,35.48,33.55,24.60ppm；分析数据与已报道文献吻合。
[0071]
实施例8
[0072][0073]
在充满氩气的手套箱中，将二(乙二醇二甲醚)氯化镍(5.5mg，0.025mmol)、甲醇锂(57.0mg，1.5mmol)、联硼酸频哪醇酯(253.9mg，1.0mmol)逐步加入干燥的反应管中，随后加入1ml干燥的n-甲基吡咯烷酮溶剂，接着加入环己烯(51μl，0.5mmol)和芳基溴化物(295.0mg，1.0mmol)，将反应管密封并从手套箱中取出，在50℃下反应12小时。反应结束后，加入3ml水，用乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩有机相，进一步进行氧化，加入四水合过硼酸钠(5.0equiv)，四氢呋喃5ml，水2.5ml，反应12h后，用乙酸乙酯萃取3次，柱层析分离纯化得到氧化产物(无色油状液体，产率45％，p:i》20:1)。1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ8.04(s,1h),7.57(d,j＝3.5hz,1h),7.38(d,j＝1.7hz,1h),7.17(dd,j＝8.6,1.8hz,1h),6.52(d,j＝3.7hz,1h),3.75(tt,j＝10.9,4.2hz,1h),2.67(tt,j＝12.2,3.4hz,1h),2.20(dtt,j＝11.9,4.0,2.0hz,1h),2.11-2.02(m,1h),1.97-1.82(m,2h),1.66(s,9h),1.59(s,1h),1.53-1.42(m,2h),1.37(qd,j＝12.6,3.3hz,1h),1.32-1.24(m,1h)ppm；
13
c nmr(151mhz,chloroform-d)δ149.93,140.91,133.86,130.89,126.20,123.59,118.67,115.12,107.36,83.65,71.21,43.86,42.81,35.52,34.03,28.32,24.67ppm；。hrms(esi)calculated[m+h]
+
for c
19h26
no
3+
＝316.1907,found:316.1915。
[0074]
实施例9
[0075]
[0076]
在充满氩气的手套箱中，将二(乙二醇二甲醚)氯化镍(5.5mg，0.025mmol)、甲醇锂(57.0mg，1.5mmol)、联硼酸频哪醇酯(253.9mg，1.0mmol)逐步加入干燥的反应管中，随后加入1ml干燥的n-甲基吡咯烷酮溶剂，接着加入环戊烯(44μl，0.5mmol)和苄基氯化物(184mg，1.0mmol)，将反应管密封并从手套箱中取出，在50℃下反应12小时。反应结束后，加入3ml水，用乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩有机相，柱层析分离纯化得到产物(无色油状液体，产率78％，rr＝16:1)。1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ7.96-7.91(m,2h),7.27-7.21(m,2h),3.89(s,3h),2.71-2.56(m,2h),2.16-2.05(m,1h),1.89-1.81(m,1h),1.78-1.69(m,2h),1.67-1.59(m,1h),1.28-1.25(m,2h),1.24(s,12h),1.19-1.12(m,1h)ppm；
13
c nmr(151mhz,chloroform-d)δ167.28,148.11,129.60,128.85,127.62,82.95,51.98,43.46,41.95,35.70,32.88,27.07,24.82ppm；
11
b nmr(193mhz,chloroform-d)δ34.73ppm。
[0077]
实施例10
[0078][0079]
在充满氩气的手套箱中，将二(乙二醇二甲醚)氯化镍(5.5mg，0.025mmol)、甲醇锂(57.0mg，1.5mmol)、联硼酸频哪醇酯(253.9mg，1.0mmol)逐步加入干燥的反应管中，随后加入1ml干燥的n-甲基吡咯烷酮溶剂，接着加入烯烃(60.0μl，0.5mmol)和苄氯(107μl，1.0mmol)，将反应管密封并从手套箱中取出，在50℃下反应12小时。反应结束后，加入3ml水，用乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩有机相，进一步进行氧化，加入四水合过硼酸钠(5.0equiv)，四氢呋喃5ml，水2.5ml，反应12h后，用乙酸乙酯萃取3次，柱层析分离纯化得到氧化产物(无色油状液体，产率70％，p:i》20:1)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.27(t,j＝7.5hz,2h),7.22-7.08(m,3h),3.08(td,j＝10.3,4.2hz,1h),2.53(qd,j＝13.3,6.9hz,2h),1.93(d,j＝11.9hz,1h),1.75-1.52(m,4h),1.26(dpd,j＝12.6,6.5,3.1hz,1h),1.05-0.89(m,6h)ppm；
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ140.84,129.25,128.26,125.90,76.25,43.59,41.94,40.17,39.03,33.11,32.42,18.44ppm。
[0080]
实施例11
[0081][0082]
在充满氩气的手套箱中，将二(乙二醇二甲醚)氯化镍(5.5mg，0.025mmol)、甲醇锂(57.0mg，1.5mmol)、联硼酸频哪醇酯(253.9mg，1.0mmol)逐步加入干燥的反应管中，随后加入1ml干燥的n-甲基吡咯烷酮溶剂，接着加入烯烃(60.0μl，0.5mmol)和苄基氯化物(184mg，1.0mmol)，将反应管密封并从手套箱中取出，在50℃下反应12小时。反应结束后，加入3ml水，用乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩有机相，进一步进行氧化，加入四水合过硼酸钠(5.0equiv)，四氢呋喃5ml，水2.5ml，反应12h后，用乙酸乙酯萃取3次，柱层析初步分离纯化
得到相应醇的氧化产物，将粗产物溶于二氯甲烷中，冷却到0℃，加入dmp(戴斯-马丁氧化剂，2.0equiv)，恢复至室温反应6h，随后用饱和碳酸氢钠淬灭洗涤一遍，减压浓缩柱层析分离到纯的两个相应酮的氧化产物。1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ7.89(d,j＝7.4hz,1h),7.83(d,j＝1.9hz,1h),7.39-7.31(m,2h),3.92(s,3h),2.64(d,j＝7.3hz,2h),2.51-2.37(m,4h),2.02(dqt,j＝10.1,7.3,3.5hz,1h),1.95-1.84(m,3h),1.67-1.55(m,1h),1.41-1.33(m,1h),1.31-1.23(m,1h)ppm；
13
c nmr(151mhz,chloroform-d)δ214.05,167.28,140.43,133.92,130.40,130.37,128.60,127.69,52.26,49.71,44.09,43.64,37.94,36.46,28.64,24.44ppm；1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ7.88(dt,j＝7.5,1.7hz,1h),7.83(s,1h),7.39-7.31(m,2h),3.92(s,3h),2.62(dd,j＝7.1,3.6hz,2h),2.55-2.41(m,4h),1.97-1.86(m,2h),1.85-1.77(m,2h),1.65-1.56(m,1h),1.44-1.36(m,1h),1.24-1.15(m,1h)ppm.
13
c nmr(151mhz,chloroform-d)δ214.99,167.33,141.00,133.90,130.35,130.29,128.52,127.50,52.26,43.85,43.64,43.40,42.33,36.30,29.96,23.11ppm.hrms(esi)calculated[m+h]
+
for c
16h21o3+
＝261.1485,found:261.1482。
[0083]
实施例12
[0084][0085]
在充满氩气的手套箱中，将二(乙二醇二甲醚)氯化镍(219.7mg，1.0mmol)、甲醇锂(2.28g mg，60mmol)、联硼酸频哪醇酯(10.15g，40mmol)、溴化镁(3.68g，20mmol)逐步加入120ml封管中，随后加入40ml干燥的n,n-二甲基乙酰胺溶剂，接着加入环己烯(2.02ml，20mmol)和碘甲烷(2.49ml，40mmol)，将反应管密封并从手套箱中取出，在50℃下反应12小时。反应结束后，加入60ml水，用乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩有机相，柱层析分离纯化得到产物(无色油状液体，产率65％，dr＝8:1)。1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ1.75-1.69(m,3h),1.67-1.61(m,1h),1.25-1.24(m,2h),1.23(s,12h),1.13-1.05(m,1h),0.98-0.92(m,1h),0.90-0.87(m,1h),0.87-0.83(m,4h)ppm；
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ82.86,36.59,35.48,34.44,33.64,27.59,27.57,24.93,24.88,24.86,23.21ppm；
11
b nmr(193mhz,chloroform-d)δ33.93ppm；分析数据与已报道文献吻合。氘代碘甲烷变体也同样适用。
[0086]
值得注意且可以理解的是，硼官能团可以进一步立体选择性的转化烷基、氨基、芳基、羟基等硼官能团，利用本方法合成的含硼环状化合物可以发散式实现一系列1,3-二取代环状化合物的构建。
[0087]
实施例13
[0088]
利用本方法可以实现对那格列奈药物的修饰，将对称的1,4-二取代环己烷结构通过取代基跳跃的策略，破坏其对称性，合成1,3-二取代环己烷结构，有进一步发展成药的潜力。
[0089][0090]
在充满氩气的手套箱中，将二(乙二醇二甲醚)氯化镍(219.7mg，1.0mmol)、甲醇锂
(2.28g mg，60mmol)、联硼酸频哪醇酯(10.15g，40mmol)逐步加入干燥的反应管中，随后加入40ml干燥的n-甲基吡咯烷酮溶剂，接着加入环己烯(2.02ml，20mmol)和异丙基溴(3.75ml，40mmol)，将反应管密封并从手套箱中取出，在50℃下反应12小时。反应结束后，加入60ml水，用乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩有机相，柱层析分离纯化得到产物(无色油状液体，产率50％，dr＝9:1)。1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ1.79-1.64(m,4h),1.38(qdd,j＝14.4,7.3,4.6hz,2h),1.26-1.24(m,2h),1.23(s,12h),0.97-0.88(m,3h),0.84(dt,j＝6.8,5.4hz,6h)ppm；
13
c nmr(151mhz,chloroform-d)δ82.86,45.02,33.33,31.11,29.82,28.14,27.86,24.94,24.88,19.97,19.80ppm；
11
b nmr(193mhz,chloroform-d)δ34.12ppm；hrms(esi)calculated[m+h]
+
for c
15h29
bno
2+
＝253.2333,found:253.2332。
[0091][0092]
将干燥的反应管惰性气体置换，加入溶剂四氢呋喃和二氯甲烷，随后冷却到负78℃，接着将正丁基锂缓慢滴加到体系中反应1h。将烷基硼化合物溶于四氢呋喃中缓慢滴加到体系里，升至负30℃搅拌1h，加入氯化锌升至室温反应4h，之后加入水淬灭用乙醚萃取，进一步进行过硼酸钠氧化，氧化结束后萃取柱层析分离，即可得到产物醛(无色油状液体，产率67％)。1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ9.62(d,j＝1.6hz,1h),2.22(ttd,j＝12.3,3.5,1.6hz,1h),1.95(dtt,j＝12.6,3.6,1.9hz,2h),1.89(dq,j＝13.3,3.3hz,1h),1.73(dtt,j＝11.0,3.4,1.7hz,1h),1.49(pd,j＝6.9,5.4hz,1h),1.29(qt,j＝13.1,3.5hz,1h),1.20-1.09(m,2h),0.98-0.91(m,1h),0.89(d,j＝6.8hz,3h)ppm；
13
c nmr(151mhz,chloroform-d)δ205.05,50.94,43.24,33.02,29.33,29.28,26.28,25.53,19.80,19.72ppm。
[0093][0094]
将醛溶解于叔丁醇和水的溶剂中，加入2-甲基-2-丁烯冷却至0℃。将磷酸二氢钠和亚氯酸钠溶解于少量的水中，加入到反应体系中，随后反应过夜直至反应结束。随后用稀盐酸调制到酸性用乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩即可当量得到粗产物羧酸。
[0095][0096]
将羧酸，hobt，胺依次加入到烧瓶中，冷却到0℃。随后加入二氯甲烷作为溶剂溶解，加入缩合剂edc
·
hcl，接着把二异丙基乙基胺缓慢滴加到体系中，升至室温反应12h。反应结束后加入二氯甲烷和10％的柠檬酸溶液，用二氯甲烷萃取三次，减压浓缩进行柱层析分离得到产物(无色油状液体，产率67％)1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ7.33-7.21(m,3h),7.09(dd,j＝7.0,1.7hz,2h),5.88(d,j＝7.8hz,1h),4.90(dt,j＝7.8,5.7hz,1h),3.74(s,3h),3.18(dd,j＝13.9,5.8hz,1h),3.09(dd,j＝13.9,5.7hz,1h),2.06(tt,j＝
11.7,3.5hz,1h),1.88-1.72(m,3h),1.71-1.62(m,1h),1.44(pd,j＝6.8,4.3hz,1h),1.36-1.17(m,3h),1.14-1.04(m,2h),0.86(d,j＝6.8hz,6h)ppm.
13
c nmr(151mhz,chloroform-d)δ175.76,172.39,136.03,129.48,128.63,127.22,52.79,52.44,45.75,43.53,37.99,33.06,33.00,29.33,29.04,25.77,19.81,19.72ppm。
[0097][0098]
将酯溶于甲醇中，加入1m的氢氧化钠溶液，搅拌过夜即可反应完全，反应结束后，加入乙酸乙酯，用氢氧化钠溶液洗涤有机相两次，收集水相后逐步加入盐酸调制ph等于3，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相即可几乎当量得到足够纯的产物。1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ10.34(bs,1h),7.33-7.22(m,3h),7.19-7.11(m,2h),5.99(d,j＝7.4hz,1h),4.95-4.80(m,1h),3.27(dd,j＝14.0,5.6hz,1h),3.14(dd,j＝14.0,6.0hz,1h),2.08(tt,j＝12.0,3.4hz,1h),1.80(tt,j＝14.4,2.9hz,2h),1.77-1.71(m,1h),1.70-1.62(m,1h),1.43(dq,j＝11.5,6.7hz,1h),1.27-1.16(m,3h),1.10-1.01(m,2h),0.85(dd,j＝6.8,1.5hz,6h)ppm.
13
c nmr(151mhz,chloroform-d)δ175.76,172.39,136.03,129.48,128.63,127.22,52.79,52.44,45.75,43.53,37.99,33.06,33.00,29.33,29.04,25.77,19.81,19.72ppm；hrms(esi)calculated[m+h]
+
for c
19h28
no
3+
＝318.2064,found:318.2062。
[0099]
最后，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
[0100]
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
[0101]
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

技术特征：
1.一种合成3-碳基-1-硼基环类化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：在有机溶剂中和惰性气体氛围下，将式2化合物、式3化合物和式4化合物在镍盐催化剂和碱的作用下进行反应，反应结束后经后处理，得到式1所示的3-碳基-1-硼基环类化合物3-碳基-1-硼基环类化合物，反应式如下：其中，n取自0、1、2；式4中[c]表示含有取代基的烷基或芳基，[b]表示硼官能团；式3所示化合物为联硼试剂，x为卤素cl、br、i。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述镍盐催化剂选自碘化镍、碘化镍水合物、氯化镍、氯化镍六水合物、氯化镍乙二醇二甲醚复合物、溴化镍、溴化镍三水合物、溴化镍二乙二醇二甲醚复合物、溴化镍乙二醇二甲醚复合物、双-(1,5-环辛二烯)镍复合物、硝酸镍六水合物、高氯酸镍六水合物、四氟硼酸镍六水合物、乙酰丙酮镍、氟化镍、氟化镍四水合物、三氟甲磺酸镍、乙酸镍水合物、双三苯基膦二氯化镍、双(三苯基膦)二溴化镍、1,3-双(二苯基膦)丙烷二氯化镍、(1，1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍、四(三苯基膦)镍中的至少一种。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱的阳离子选自li
+
；所述碱的阴离子选自f
–
、co
32
–
、[ch3coo]
–
、[cf3coo]
–
、[ome]
–
和[o
t
bu]
–
中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式3化合物选自以下化合物中的一种或多种：5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述亲电试剂[c]x中[c]是含有取代基的烷基或芳基，所述取代基选自卤素、羟基、巯基、烷氧基、酚氧基、烷硫基、酚硫基、烷基取代的酰基、芳基取代的酰基、烷氧基取代的酰基、酚氧基取代的酰基、烷基取代的硫代羰基、芳基取代的硫代羰基、烷氧基取代的硫代羰基、酚氧基取代的硫代羰基、烷基或者芳基取代的酰胺基、烷基或者芳基取代的酯基、烷基或者芳基取代的硫酯基、烷基或者芳基取代的碳酸酯基、烷基或者芳基取代的硫代碳酸酯基、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、烷基或者芳基取代的偶氮、重氮、叠氮、烷基或者芳基取代的胺、烷基或者芳基取代的亚胺、烷基或者芳基取代的烯胺、烷基或者芳基取代的膦、烷基或者芳基取代的亚磷酸酯、烷基或者芳基取代的亚磷酰胺、烷基或者芳基取代的磷酸酯、烷基或者芳基取代的磷酰胺、硼烷、烷基或者芳基取代的硼烷、硼酸、硼酸酯、硼酸盐、硅烷、烷基取代的硅烷、烷氧基取代的硅烷、酚氧基取代的硅
烷、卤素取代的硅烷，或者是取代的链状或者环状的烷烃、含氟烷烃、烯烃、芳烃、芳杂环结构单元中的一种或多种。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式2所示化合物、式3所示化合物与式4所示化合物的摩尔比为1：2：2。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、氯仿、乙腈、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基丙酰胺、n,n-二甲基丙烯基脲、n-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚的一种或多种。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应中加入离子添加剂以提高收率，所述离子添加剂为氯化锂、溴化锂、溴化钾、溴化镁、溴化镁水合物、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵中的一种或多种。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应中加入二胺配体以提高收率，所述二胺配体选自如下化合物中的一种：其中，r1、r2分别独立地选自h、ome、t-bu中的一种；r3选自me、bn中的一种。10.一种那格列奈的制备方法，其特征在于，所述方法包括：在有机溶剂中，将式2化合物、式3化合物和式4化合物在镍盐催化剂和碱的作用下进行反应，反应结束后经后处理，得到式1所示的化合物3-硼酸频哪醇酯基-1-异丙基-环己烷，其中，式2中n为1，式3所示化合物为联硼酸频哪醇酯，式4所示化合物为异丙基溴；将式1所示化合物与正丁基锂、二氯甲烷反应后，加入氯化锌氧化处理获得3-异丙基环己烷-1-甲醛；利用pinnick氧化方法，将所述3-异丙基环己烷-1-甲醛氧化为对应的3-异丙基环己烷-1-羧酸；将所述3-异丙基环己烷-1-羧酸与苯丙氨酸甲酯通过缩合剂脱水缩合获得n-(顺式-3-异丙基环己基甲酰)-d-苯丙氨酸甲酯；在氢氧化钠溶液的条件下，将所述n-(顺式-3-异丙基环己基甲酰)-d-苯丙氨酸甲酯水解，得到n-(顺式-3-异丙基环己基甲酰)-d-苯丙氨酸。

技术总结
本发明公开了一种合成3-碳基-1-硼基环类化合物的方法，所述方法包括：在有机溶剂中和惰性气体氛围下，将式2化合物、式3化合物和式4化合物在镍盐催化剂和碱的作用下进行反应，反应结束后经后处理，得到式1所示的3-碳基-1-硼基环类化合物，反应式如下，其中，n取自0、1、2；[C]表示含有取代基的烷基或芳基；[B]表示硼官能团；式3所示化合物为联硼试剂，X为卤素Cl、Br、I。I。I。I。


技术研发人员：阴国印 孔维宇 包洋
受保护的技术使用者：武汉大学
技术研发日：2023.02.21
技术公布日：2023/7/12