一种球磨条件下快速制备3-酰基-喹喔啉-2(1H)-酮的方法与流程

一种球磨条件下快速制备3-酰基-喹喔啉-2(1h)-酮的方法
技术领域
1.本发明涉及3-酰基-喹喔啉-2(1h)-酮制备技术领域，具体为一种球磨条件下快速制备3-酰基-喹喔啉-2(1h)-酮的方法。


背景技术：

2.有机合成中的机械化学因其在绿色方法中的广泛应用而受到越来越多的关注。球磨是一种高效的工具，与传统的基于溶液的方法相比，它具有最大限度地减少溶剂用量、缩短反应时间、温和的反应条件、简单的操作及后处理等优势(bolm c.；hernandez j.g.,angew chem int ed engl.,2019,58(11),3285-3299)。
3.喹喔啉-2(1h)-酮是一类重要的杂环化合物，其在有机合成、材料化学和制药领域中具有重要的应用。特别是c3修饰的喹喔啉酮是存在于各种天然产物和药物分子中的非常有价值的骨架，表现出惊人的生物活性，包括抗癌、抗菌、抗病毒和蛋白激酶抑制活性等(guo x.x.；gu d.w.；wu z.,et al.,chem rev.,2015,115,1622-1651)。因此，化学家已经开发了许多c3官能化反应来制备3-取代的喹喔啉酮，主要包括芳基化、烷基化、酰化、胺化、和磷酸化等。其中，通过自由基过程进行的c3酰化正在成为制备3-酰基-2(1h)-喹啉酮类的有效方法(ke q.；yan g.；yu j.,et al.,org biomol chem.,2019,17,5863-5881)。
4.近年来，制备3-酰基-喹喔啉-2(1h)-酮类化合物，通常会采用光催化或者使用有机溶剂反应(如图所示)，yuan课题组开发了tbhp(叔丁基过氧化氢)介导的喹喔啉-2(1h)-酮与芳基醛在70℃下的氧化偶联反应(方程式a)(yuan j.w.；fu j.h.；liu s.n.,et al.,org biomol chem.,2018,16,3203-3212.)；ni课题组使用伊红y作为hat(氢原子转移)催化剂直接对喹喔啉-2(1h)-酮酰化和可见光/pifa介导的喹喔啉-2(1h)-酮与醛的酰化(方程式b,c)(ni h.；li y.；shi x.,et al.,tetrahedron letters.,2021,68,152915.and ni h.；li y.；deng j.,et al.,new journal of chemistry.,2021,45,22432-22436.)。这些策略中的大多数都涉及有机溶剂下反应温度高，反应时间长，酰化效率低等问题。使用过量的氧化剂和有机溶剂，会产生化学废料，对环境造成污染，不符合绿色化学的理念。现有的具体反应式如下：
5.(a)
6.(b)
7.(c)


技术实现要素：

8.(一)解决的技术问题
9.本发明反应方程式如下：
[0010][0011]
本发明使用空气氧作为氧化剂，在不使用额外的金属添加剂或光催化剂的条件下提供了一种绿色的，清洁的，合成3-酰基-喹喔啉-2(1h)-酮类化合物的方法。该方法无需有机溶剂，在球磨条件下克服了传统方法的反应效率低、反应时间长、环境污染大、反应废弃物多等问题。
[0012]
本文在实验过程中，以空气氧为氧化剂，三氟乙酸为酸，硅藻土为固体助磨剂在无溶剂的条件下进行反应，后处理简单，大大缩短了反应时间，实现了绿色高效，简便的目的。
[0013]
(二)技术方案
[0014]
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种球磨条件下快速制备3-酰基-喹喔啉-2(1h)-酮的方法，包括以下步骤：
[0015]
(1)将喹喔啉-2(1h)-酮，苯甲醛，三氟乙酸，硅藻土和不锈钢球磨球加入2ml的pe管中。
[0016]
(2)将所述步骤(1)中所得的pe管安装到混合式球磨机上，经球磨后得到粗产物。
[0017]
(3)将步骤(2)中所述的粗产物取出，采用柱层析分离纯化，收集产物溶液，减压浓缩干燥，得到3-酰基-喹喔啉-2(1h)-酮化合物。
[0018]
(4)所述步骤(1)的球磨球为3.5mm的不锈钢球磨球，个数为12个。
[0019]
(5)所述步骤(2)中的球磨机转速为2800rpm，时间为30min。
[0020]
所述的3-酰基-喹喔啉-2(1h)-酮化合物具有以下通式：
[0021][0022]
通式结构中：r1为氢，单卤素，双卤素，双甲基或苯基；r2为氢，c
1-c3的烷基，烯丙基，丙炔基，苄基和酯基；r3为取代芳烃，异丙基和杂环。取代芳烃的取代基为甲基，双甲基，异丙基，甲氧基，双甲氧基，卤素，双卤素，甲酸甲酯基，腈基或苯基；杂环为2,3-二氢苯并呋喃，呋喃和噻吩。
[0023]
所述的喹喔啉-2(1h)-酮：苯甲醛：三氟乙酸：硅藻土的摩尔比为0.2:0.28:0.03:
0.05。
[0024]
所述的喹喔啉-2(1h)-酮类化合物具有如下结构通式：
[0025][0026]
通式中r1为氢，单卤素，双卤素，双甲基或苯基；r2为氢，c
1-c3的烷基，烯丙基，丙炔基，苄基和酯基。
[0027]
所述的醛类化合物具有如下结构通式：
[0028][0029]
通式中r3为取代芳烃，异丙基和杂环。取代芳烃的取代基为甲基，双甲基，异丙基，甲氧基，双甲氧基，卤素，双卤素，甲酸甲酯基，腈基或苯基；杂环为2,3-二氢苯并呋喃，呋喃和噻吩。
[0030]
所述反应温度为室温；反应时间为30min。
[0031]
(三)有益效果
[0032]
与现有技术相比，本发明提供了一种球磨条件下快速制备3-酰基-喹喔啉-2(1h)-酮的方法，具备以下有益效果：
[0033]
本发明利用了机械化学合成方法，使用绿色、清洁的空气氧作为氧化剂，实现了无溶剂的有机转化，避免了潜在的有害有机溶剂和外部加热，克服了传统方法的反应效率低、反应时间长、环境污染大、反应废弃物多等问题。
附图说明
[0034]
图1是实施例1制备的3-酰基-喹喔啉-2(1h)-酮化合物的1h nmr图谱；
[0035]
图2是实施例1制备的3-酰基-喹喔啉-2(1h)-酮化合物的
13
c nmr图谱。
具体实施方式
[0036]
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0037]
实施例1
[0038]
制备方法如下：
[0039][0040]
在2ml的pe球磨管中加入12个3.5mm不锈钢球磨球，n-甲基-喹喔啉-2(1h)-酮(0.2mmol)、苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把pe
管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0041]
yellow solid,94％yield,149-150℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.87-7.84(m,2h),7.78-7.76(m,1h),7.55-7.47(m,2h),7.36-7.32(m,2h),7.28-7.24(m,2h),3.59(s,3h).
[0042]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ191.9,154.8,153.5,135.0,134.4z,134.0,132.3,132.2,131.1,130.1,128.8,124.3,114.1,29.2.
[0043]
实施例2
[0044]
制备方法如下：
[0045][0046]
在2ml的pe球磨管中加入12个3.5mm不锈钢球磨球，n-甲基-喹喔啉-2(1h)-酮(0.2mmol)、邻甲基苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把pe管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0047]
light yellow solid,70％yield,127-129℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.92-7.90(m,1h),7.68-7.64(m,1h),7.61-7.59(m,1h),7.47-7.43(m,1h),7.42-7.38(m,2h),7.33-7.31(m,1h),7.26-7.22(m,1h),3.73(s,3h),2.69(s,3h).
[0048]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ194.1,155.8,153.5,140.9,134.4,134.0,133.0,132.4,132.3,132.1,132.0,131.1,125.8,124.3,114.1,29.1,21.9.
[0049]
实施例3
[0050]
制备方法如下：
[0051][0052]
在2ml的pe球磨管中加入12个3.5mm不锈钢球磨球，n-甲基-喹喔啉-2(1h)-酮(0.2mmol)、间甲基苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把pe管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0053]
yellow oil,90％yield,147-148℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.86-7.84(m,1h),7.72-7.67(m,2h),7.62-7.58(m,1h),7.37-7.31(m,3h),7.30-7.26(m,1h),3.67(s,3h),2.32(s,3h).
[0054]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ192.2,155.1,153.5,138.7,135.2,135.0,134.0,132.3,132.1,131.1,130.4,128.7,127.4,124.3,114.1,29.2,21.4.
[0055]
实施例4
[0056]
制备方法如下：
[0057][0058]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，n-甲基-喹喔啉-2(1h)-酮0.2mmol)、4-甲基苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0059]
yellow solid,82％yield,186-187℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.93-7.87(m,3h),7.69-7.65(m,1h),7.43-7.38(m,2h),7.28(d,j＝8.2hz,2h),3.74(s,3h),2.42(s,3h).
[0060]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ191.5,155.0,153.4,145.5,134.0,132.5,132.3,132.1,131.0,130.2,129.5,124.2,114.1,29.1,22.0.
[0061]
实施例5
[0062]
制备方法如下：
[0063][0064]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，n-甲基-喹喔啉-2(1h)-酮0.2mmol)、3,4-二甲基苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0065]
yellowish solid,92％yield,184-186℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),7.75(s,1h),7.70-7.64(m,2h),7.42-7.38(m,2h),7.22(d,j＝7.9hz,1h),3.74(s,3h),2.31(d,j＝12.3hz,6h).
[0066]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ191.9,155.3,153.5,144.3,137.3,134.0,132.9,132.4,132.0,131.0,130.9,130.1,128.0,124.2,114.1,29.1,20.3,19.8.
[0067]
实施例6
[0068]
制备方法如下：
[0069][0070]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，n-甲基-喹喔啉-2(1h)-酮0.2mmol)、4-异丙基苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0071]
light yellow solid,86％yield,192-193℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.85-7.82(m,3h),7.61-7.56(m,1h),7.34-7.30(m,2h),7.26-7.24(m,2h),3.66(s,3h),2.94-2.84
(m,1h),1.18(d,j＝6.9hz,6h).
[0072]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ191.5,156.1,155.1,153.5,134.0,132.8,132.3,132.0,131.0,130.4,127.0,124.2,114.1,34.5,29.1,23.7.
[0073]
实施例7
[0074]
制备方法如下：
[0075][0076]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，n-甲基-喹喔啉-2(1h)-酮0.2mmol)、4-甲氧基苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0077]
light yellow solid,94％yield,184-185℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.89-7.87(m,2h),7.84-7.82(m,1h),7.60-7.56(m,1h),7.34-7.30(m,2h),6.88-6.85(m,2h),3.79(s,3h),3.66(s,3h).
[0078]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ190.4,164.6,155.1,153.5,133.9,132.6,132.3,132.0,131.0,128.0,124.2,114.1,114.0,55.7,29.1.
[0079]
实施例8
[0080]
制备方法如下：
[0081][0082]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，n-甲基-喹喔啉-2(1h)-酮0.2mmol)、3,4-二甲氧基苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0083]
yellow solid,97％yield,90-92℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(dd,j＝8.3hz,1.6hz,1h),7.62-7.57(m,2h),7.37(dd,j＝8.4hz,2.0hz,f1h),7.34-7.32(m,2h),6.78(d,j＝8.4hz,1h),3.88(s,3h),3.86(s,3h),3.67(s,3h).
[0084]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ190.5,155.0,154.6,153.5,149.5,134.0,132.3,132.0,131.0,128.2,126.4,124.3,114.1,110.9,110.1,56.3,56.2,29.2.
[0085]
实施例9
[0086]
制备方法如下：
[0087]
[0088]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，n-甲基-喹喔啉-2(1h)-酮0.2mmol)、2-萘甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0089]
yellow solid,85％yield,188-189℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.40(s,1h),8.14-8.11(m,1h),7.96-7.92(m,2h),7.89-7.86(m,2h),7.71-7.66(m,1h),7.62-7.58(m,1h),7.53-7.49(m,1h),7.44-7.40(m,2h),3.76(s,3h).
[0090]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ191.9,154.9,153.5,136.3,134.1,133.1,132.5,132.4,132.3,132.2,131.1,129.9,129.2,128.9,128.0,126.9,124.5,124.3,114.1,29.2.
[0091]
实施例10
[0092]
制备方法如下：
[0093][0094]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，n-甲基-喹喔啉-2(1h)-酮0.2mmol)、4-氟苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0095]
yellow solid,95％yield,154-156℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.97-7.93(m,2h),7.85-7.83(m,1h),7.63-7.59(m,1h),7.36-7.32(m,2h),7.10-7.06(m,2h),3.67(s,3h).
[0096]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ190.2,166.6(d,j＝255.3hz),154.3,153.4,134.0,132.9(d,j＝9.7hz),132.3,132.2,131.5(d,j＝2.9hz),131.1,124.4,116.1(d,j＝22.1hz),114.1,29.2.
[0097]
实施例11
[0098]
制备方法如下：
[0099][0100]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，n-甲基-喹喔啉-2(1h)-酮0.2mmol)、4-氯苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0101]
yellow solid,86％yield,196-197℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.94-7.91(m,3h),7.71-7.67(m,1h),7.47-7.40(m,4h),3.75(s,3h).
[0102]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ190.6,154.1,153.4,140.9,134.1,133.4,132.4,132.2,131.5,131.2,129.2,124.4,114.1,29.2.
[0103]
实施例12
[0104]
制备方法如下：
[0105][0106]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，n-甲基-喹喔啉-2(1h)-酮0.2mmol)、4-溴苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0107]
yellow solid,91％yield,192-194℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(dd,j＝8.5hz,1.5hz,1h),7.77(dd,j＝6.6hz,1.8hz,2h),7.63-7.59(m,1h),7.55(dd,j＝6.7hz,1.9hz,2h),7.36-7.32(m,2h),3.67(s,3h).
[0108]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ190.8,154.0,153.4,134.1,133.8,132.4,132.2,132.1,131.5,131.2,129.7,124.4,114.1,29.2.
[0109]
实施例13
[0110]
制备方法如下：
[0111][0112]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，n-甲基-喹喔啉-2(1h)-酮0.2mmol)、3-溴-4-氯苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0113]
yellow solid,87％yield,197-200℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(d,j＝2.0hz,1h),7.86-7.83(m,1h),7.78(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.65-7.60(m,1h),7.48(d,j＝8.3hz,1h),7.37-7.33(m,2h),3.67(s,3h).
[0114]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ189.4,153.3,140.9,135.1,134.7,134.1,132.7,132.2,131.3,130.8,130.8,129.7,124.5,123.3,114.2,29.3.
[0115]
实施例14
[0116]
制备方法如下：
[0117][0118]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，n-甲基-喹喔啉-2(1h)-酮0.2mmol)、3-甲醛苯甲酸甲酯(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0119]
yellow solid,56％yield,108-110℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.07-8.05(m,2h),7.98-7.96(m,2h),7.85(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),7.64-7.60(m,1h),7.37-7.33(m,2h),3.87(s,3h),3.68(s,3h).
[0120]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ191.2,166.2,154.0,153.4,138.3,134.7,134.1,132.5,132.3,131.2,130.0,129.9,124.5,114.2,52.6,29.2.
[0121]
实施例15
[0122]
制备方法如下：
[0123][0124]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，n-甲基-喹喔啉-2(1h)-酮0.2mmol)、4-腈基苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0125]
yellow solid,35％yield,178-180℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.05-7.99(m,2h),7.88-7.85(m,1h),7.74-7.70(m,2h),7.68-7.63(m,1h),7.40-7.34(m,2h),3.70(s,3h).
[0126]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ190.3,153.4,153.1,138.2,134.2,132.9,132.6,132.2,131.4,130.4,124.6,118.0,117.2,114.3,29.3.
[0127]
实施例16
[0128]
制备方法如下：
[0129][0130]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，n-甲基-喹喔啉-2(1h)-酮0.2mmol)、2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0131]
yellow solid,74％yield,220-222℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.85(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),7.80-7.79(m,1h),7.73-7.70(m,1h),7.61-7.56(m,1h),7.35-7.31(m,2h),6.73(d,j＝8.4hz,1h),4.59(t,j＝8.8hz,2h),3.67(s,3h),3.19-3.14(m,2h).
[0132]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ190.3,165.7,155.5,153.5,134.0,132.7,132.4,131.9,131.0,128.4,128.2,127.2,124.2,114.1,109.6,72.6,29.2,29.0.
[0133]
实施例17
[0134]
制备方法如下：
[0135][0136]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，n-甲基-喹喔啉-2(1h)-酮0.2mmol)、2-呋喃甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0137]
orange oil.85％yield,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.86-7.84(m,1h),7.63-7.59(m,2h),7.35-7.31(m,2h),7.28-7.26(m,1h),6.53(dd,j＝3.6hz,1.7hz,1h),3.67(s,3h).
[0138]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ178.7,153.1,152.9,151.3,148.4,134.2,132.5,132.1,131.2,124.3,122.0,114.1,112.8,29.2.
[0139]
实施例18
[0140]
制备方法如下：
[0141][0142]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，n-甲基-喹喔啉-2(1h)-酮0.2mmol)、2-噻吩甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0143]
yellow solid,93％yield,123-124℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.95-7.93(m,1h),7.81-7.76(m,2h),7.71-7.67(m,1h),7.44-7.39(m,2h),7.18-7.14(m,1h),3.75(s,3h).
[0144]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ183.2,153.0,152.9,141.7,136.2,136.2,134.3,132.6,132.0,131.2,128.4,124.3,114.1,29.3.
[0145]
实施例19
[0146]
制备方法如下：
[0147][0148]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，n-甲基-喹喔啉-2(1h)-酮0.2mmol)、异丁醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0149]
yellow solid,80％yield,82-85℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(dd,j＝8.1,1.5hz,1h),7.61-7.56(m,1h),7.34-7.27(m,2h),3.65(s,3h),3.57-3.47(m,1h),1.18(s,3h),1.18(s,3h).
[0150]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ204.6,154.0,153.1,134.2,132.3,132.2,131.3,124.2,114.0,38.4,29.1,17.7.
[0151]
实施例20
[0152]
制备方法如下：
[0153][0154]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，1,6,7-三甲基喹喔啉-2(1h)-酮(0.2mmol)、苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0155]
light yellow solid,90％yield,153-154℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.91-7.89(m,2h),7.60(s,1h),7.55-7.51(m,1h),7.41-7.37(m,2h),7.09(s,1h),3.65(s,3h),2.39(s,3h),2.29(s,3h).
[0156]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ192.1,153.6,153.4,142.6,135.3,134.2,133.5,132.2,131.1,130.8,130.2,128.7,114.6,29.1,20.9,19.3.
[0157]
实施例21
[0158]
制备方法如下：
[0159][0160]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，萘喹喔啉-2(1h)-酮(0.2mmol)、苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0161]
yellow solid,74％yield,179-180℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.38(s,1h),7.97-7.95(m,2h),7.93-7.91(m,1h),7.90-7.87(m,1h),7.63(s,1h),7.59-7.54(m,2h),7.48-7.41(m,3h),3.74(s,3h).
[0162]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ191.8,155.4,153.4,135.0,134.7,134.4,131.9,131.5,131.0,130.2,130.0,129.0,128.9,128.9,127.5,126.0,110.6,29.2.
[0163]
实施例22
[0164]
制备方法如下：
[0165][0166]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，6-氟-1-甲基喹喔啉-2(1h)-酮
(0.2mmol)、苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0167]
light yellow solid,96％yield,150-151℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.90-7.88(m,2h),7.58-7.53(m,2h),7.43-7.39(m,2h),7.38-7.29(m,2h),3.67(s,3h).
[0168]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ191.6,158.9(d,j＝243.9hz),156.2,153.1,134.7,134.5,132.8(d,j＝11.0hz),130.7(d,j＝2.2hz),130.1,128.9,120.0(d,j＝23.9hz),116.4(d,j＝22.5hz),115.3(d,j＝8.6hz),29.4.
[0169]
实施例23
[0170]
制备方法如下：
[0171][0172]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，6,7-二氟-1-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(0.2mmol)、苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0173]
light yellow solid,79％yield,192-194℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.96-7.94(m,2h),7.76-7.71(m,1h),7.66-7.62(m,1h),7.51-7.47(m,2h),7.24-7.20(m,1h),3.70(s,3h).
[0174]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ191.2,155.1(d,j＝4.0hz),153.0,152.8(dd,j＝255.2hz,14.3hz),147.1(dd,j＝247.5hz,13.9hz),134.6(d,j＝11.7hz),131.5(dd,j＝9.1hz,1.8hz),130.1,128.9,128.5(dd,j＝9.2hz,3.0hz),118.7(dd,j＝18.1hz,2.5hz),103.0,102.7,29.7.
[0175]
实施例24
[0176]
制备方法如下：
[0177][0178]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，7-氯-1-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(0.2mmol)、苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0179]
yellow solid,97％yield,197-199℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.89-7.87(m,2h),7.82(d,j＝2.4hz,1h),7.57-7.52(m,2h),7.42-7.38(m,2h),7.27(d,j＝9.0hz,1h),3.64(s,3h).
[0180]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ191.4,156.0,153.1,134.7,134.5,132.7,132.7,132.1,
130.2,130.1,129.7,128.9,115.3,29.4.
[0181]
实施例25
[0182]
制备方法如下：
[0183][0184]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，6,7-二氯-1-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(0.2mmol)、苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0185]
yellow solid,71％yield,194-196℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(s,1h),7.89-7.86(m,2h),7.59-7.54(m,1h),7.44-7.39(m,3h),3.62(s,3h).
[0186]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ191.1,155.9,152.8,136.5,134.6,134.6,133.3,131.7,131.2,130.1,128.9,128.3,115.7,29.5.
[0187]
实施例26
[0188]
制备方法如下：
[0189][0190]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，7-溴-1-甲基喹喔啉-2(1h)-酮(0.2mmol)、苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0191]
yellow solid,97％yield,219-220℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(d,j＝2.3hz,1h),7.91-7.88(m,2h),7.69(dd,j＝9.0,2.3hz,1h),7.59-7.54(m,1h),7.42(t,j＝8.2hz,2h),7.22(d,j＝9.0hz,1h),3.66(s,3h).
[0192]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ191.3,155.9,153.1,134.9,134.7,134.5,133.4,133.2,133.1,130.1,128.9,116.9,115.6,29.4.
[0193]
实施例27
[0194]
制备方法如下：
[0195][0196]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，n-丙基喹喔啉-2(1h)-酮(0.2mmol)、苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)
和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0197]
yellow solid,80％yield,91-92℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.90-7.88(m,2h),7.85-7.83(m,1h),7.59-7.51(m,2h),7.41-7.37(m,2h),7.33-7.28(m,2h),4.19-4.15(m,2h),1.80-1.71(m,2h),0.98(t,j＝7.4hz,3h).
[0198]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ192.1,154.9,153.2,135.0,134.3,133.3,132.6,132.0,131.3,130.1,128.8,124.1,114.1,43.9,20.8,11.5.
[0199]
实施例28
[0200]
制备方法如下：
[0201][0202]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，n-烯丙基喹喔啉-2(1h)-酮(0.2mmol)、苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0203]
yellow solid,75％yield,135-137℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.92-7.89(m,2h),7.86-7.84(m,1h),7.58-7.52(m,2h),7.42-7.38(m,2h),7.33-7.29(m,2h),5.92-5.82(m,1h),5.25-5.15(m,2h),4.87-4.85(m,2h).
[0204]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ191.8,154.8,153.0,135.0,134.3,133.2,132.4,132.1,131.2,130.4,130.1,128.8,124.3,118.9,114.7,44.6.
[0205]
实施例29
[0206]
制备方法如下：
[0207][0208]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，n-丙炔基喹喔啉-2(1h)-酮(0.2mmol)、苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0209]
orange solid,94％yield,148-151℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.93-7.91(m,2h),7.88-7.85(m,1h),7.65-7.61(m,1h),7.58-7.53(m,1h),7.51-7.49(m,1h),7.43-7.34(m,3h),5.02(d,j＝2.6hz,2h),2.26(t,j＝2.6hz,1h).
[0210]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ191.4,154.5,152.4,134.9,134.4,132.5,132.5,132.3,131.3,130.2,128.8,124.7,114.7,76.5,73.9,31.5.
[0211]
实施例30
[0212]
制备方法如下：
[0213][0214]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，n-苄基喹喔啉-2(1h)-酮(0.2mmol)、苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0215]
yellow solid,73％yield,126-127℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.95-7.91(m,2h),7.84(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.56-7.52(m,1h),7.47-7.39(m,3h),7.29-7.25(m,2h),7.24-7.17(m,5h),5.44(s,2h).
[0216]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ191.8,154.9,153.6,135.0,134.9,134.4,133.3,1326,132.1,131.2,130.1,129.1,128.8,128.0,127.2,124.3,114.9,46.0.
[0217]
实施例31
[0218]
制备方法如下：
[0219][0220]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，n-甲酸乙酯基喹喔啉-2(1h)-酮(0.2mmol)、苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0221]
yellow liquid,94％yield,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.93-7.90(m,2h),7.89-7.86(m,1h),7.58-7.52(m,2h),7.43-7.39(m,2h),7.36-7.32(m,1h),7.11-7.08(m,1h),4.99(s,2h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),1.21(t,j＝7.2hz,3h).
[0222]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ191.4,166.8,154.6,153.0,134.9,134.4,133.2,132.4,132.3,131.5,130.1,128.8,124.6,113.6,62.4,43.4,14.2.
[0223]
实施例32
[0224]
制备方法如下：
[0225][0226]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，2-羟基喹喔啉(0.2mmol)、苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合
式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0227]
yellowish solid,80％yield,1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.87(s,1h),7.99-7.97(m,2h),7.84(dd,j＝8.1,1.4hz,1h),7.77-7.73(m,1h),7.68-7.64(m,1h),7.58(t,j＝7.8hz,2h),7.43-7.36(m,2h).
[0228]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ192.5,156.3,153.4,134.6,134.6,132.7,131.8,131.2,129.7,129.1,129.0,123.8,115.9.
[0229]
实施例33
[0230]
制备方法如下：
[0231][0232]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，异喹啉(0.2mmol)、苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0233]
yellow solid,74％yield,72-74℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.54(d,j＝5.7hz,1h),8.16-8.14(m,1h),7.90-7.85(m,3h),7.75(dd,j＝5.6,0.9hz,1h),7.70-7.66(m,1h),7.58-7.51(m,2h),7.43-7.38(m,2h).
[0234]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ194.9,156.6,141.3,136.9,136.8,133.8,130.9,130.9,128.6,128.5,127.3,126.6,126.3,122.7.
[0235]
实施例34
[0236]
制备方法如下：
[0237][0238]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，2-(2-氧喹啉-1-(2h)-基)2-(4-异丁基苯基)丙酸乙酯(0.2mmol)、苯甲醛(0.4mmol)、三氟乙酸(30mol％)和硅藻土(50mol％)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为2800r/min，反应30分钟，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0239]
yellow oil.59％yield,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(dd,j＝8.1,
[0240]
1.4hz,1h),7.83-7.80(m,3h),7.71-7.67(m,1h),7.59-7.53(m,2h),7.42-7.38(m,2h),7.01-6.98(m,2h),6.91-6.86(m,2h),4.66-4.59(m,2h),4.36-4.22(m,2h),3.49(q,j＝7.1hz,1h),2.29(d,j＝7.2hz,2h),1.73-1.65(m,1h),1.29(d,j＝7.2hz,3h),0.78
(d,j＝6.6hz,6h).
[0241]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ191.9,174.6,154.7,145.2,140.8,140.6,138.0,137.5,135.6,134.2,131.5,130.4,129.6,129.4,128.8,127.6,127.3,127.2,64.5,62.4,45.1,45.1,30.2,22.5,18.4。
[0242]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

技术特征：
1.一种球磨条件下快速制备3-酰基-喹喔啉-2(1h)-酮的方法，其特征在于，以空气氧作为氧化剂，三氟乙酸作为酸，硅藻土作为固体助磨剂，室温下空气气氛中使喹喔啉-2(1h)-酮和苯甲醛在球磨管中生成3-酰基化的喹喔啉酮产物，反应时长为30min；包括以下步骤：(1)将喹喔啉-2(1h)-酮，苯甲醛，三氟乙酸，硅藻土和不锈钢球磨球加入2ml的pe管中；(2)将所述步骤(1)中所得的pe管安装到混合式球磨机上，经球磨后得到粗产物；(3)将步骤(2)中所述的粗产物取出，采用柱层析分离纯化，收集产物溶液，减压浓缩干燥，得到3-酰基-喹喔啉-2(1h)-酮化合物；(4)所述步骤(1)的球磨球为3.5mm的不锈钢球磨球，个数为12个；(5)所述步骤(2)中的球磨机转速为2800rpm，时间为30min。2.根据权利要求1所述的一种球磨条件下快速制备3-酰基-喹喔啉-2(1h)-酮的方法，其特征在于，所述目标产物3-酰基-喹喔啉-2(1h)-酮的结构通式为：通式结构中：r1为氢，单卤素，双卤素，双甲基或苯基；r2为氢，c
1-c3的烷基，烯丙基，丙炔基，苄基和酯基；r3为取代芳烃，异丙基和杂环。取代芳烃的取代基为甲基，双甲基，异丙基，甲氧基，双甲氧基，卤素，双卤素，甲酸甲酯基，腈基或苯基；杂环为2,3-二氢苯并呋喃，呋喃和噻吩。3.根据权利要求1所述的一种球磨条件下快速制备3-酰基-喹喔啉-2(1h)-酮的方法，其特征在于，所述的喔啉-2(1h)-酮：苯甲醛：三氟乙酸：硅藻土的摩尔比为0.2:0.28:0.03:0.05。4.根据权利要求1所述的一种球磨条件下快速制备3-酰基-喹喔啉-2(1h)-酮的方法，其特征在于，所述球磨反应的球磨球3.5mm的不锈钢球磨球，个数为12个。5.根据权利要求1所述的一种球磨条件下快速制备3-酰基-喹喔啉-2(1h)-酮的方法，其特征在于，所述球磨反应中的球磨机为混合式球磨机，球磨机转速为2800rpm，时间为30min。6.根据权利要求1所述的一种球磨条件下快速制备3-酰基-喹喔啉-2(1h)-酮的方法，其特征在于，所述球磨反应的氧化剂为空气。

技术总结
本发明涉及3-酰基-喹喔啉-2(1H)-酮制备技术领域，且公开了一种球磨条件下快速制备3-酰基-喹喔啉-2(1H)-酮的方法，具体包括以下步骤：将喹喔啉-2(1H)-酮，苯甲醛，三氟乙酸，硅藻土和不锈钢球磨球加入2mL的PE管中；将PE管安装到混合式球磨机上，经球磨后得到粗产物；将粗产物取出，采用柱层析分离纯化，收集产物溶液，减压浓缩干燥，得到3-酰基-喹喔啉-2(1H)-酮化合物；该方法无需溶剂和金属催化剂，空气氧作为氧化剂，可以将多种官能团快速并且高效地结合到产品中。药物相关化合物的修饰进一步证明了这种方法的多功能性。本发明具有原料易得、合成步骤简单、绿色清洁、操作简单、选择性好、收率高，产品易分离等优点。产品易分离等优点。产品易分离等优点。


技术研发人员：李恒 袁冰芯 魏点点 耿巍芝
受保护的技术使用者：新乡市润宇新材料科技有限公司
技术研发日：2023.04.18
技术公布日：2023/7/13