喹唑酮烯酮唑类化合物及其制备方法和应用

1.本发明属于化学合成领域，涉及喹唑酮烯酮唑类化合物，还涉及该化合物的制备方法和应用。


背景技术：

2.病原体感染威胁人类健康，抗生素一直是病原微生物感染的主要治疗手段。然而，在过去的几十年中，抗生素的过度和不适当的暴露导致了细菌抗生素压力的抵消，并产生了耐药性，使临床药物的有效性越来越有限。全球调查显示，2019年有495万人死于细菌抗药性(amr)引起的疾病，这意味着抗药性导致的死亡人数超过了hiv/aids或疟疾。此外，大量文献表明，由于细菌基因突变导致靶点失效，目前具有单一靶点的药物容易对多药耐药病原体失活。毫无疑问，迫切需要鉴定具有新颖结构和多靶向的新型抗菌药物，以应对多药耐药细菌的感染。
3.喹唑啉酮生物碱作为常山碱、吴茱萸碱和色胺等中药成分的核心结构，具有较大的生物活性潜力。喹唑酮具有独特的苯并嘧啶酮骨架的结构特征被认为是一种重要的新的抗微生物化学结构框架，其衍生物的合成、结构修饰和生物医药潜力自然地引起了人们的极大关注。特别是，喹唑酮具有类似于临床广泛使用的抗菌药喹诺酮类的结构，在抗微生物领域得到了广泛的研究。喹唑酮和许多唑类如噻唑、噁二唑、吡唑和咪唑等的结合表现出优异的抗菌活性。因此，喹唑酮和唑类化合物的结合在抗菌领域具有无穷的潜力。
4.作为具有富电子芳香结构含氮杂环，唑类化合物在药物设计和开发中得到了广泛关注，并在农用化学品、医药等多个领域得到了广泛的应用。唑类化合物的独特结构使其易于通过多种弱的相互作用如氢键、配位作用、离子偶极、疏水作用、范德华力等与生物体中的多个靶点结合，展现出显著的生物活性。
5.乙烯酮作为一类重要的结构，具有易于合成和多个修饰位点的优良特性。此外，乙烯酮不仅可以作为桥接基团，促进共轭体系的增加，从而插入dna防止细菌dna的复制，还可以通过乙烯酮的两侧附着不同的芳环来调节生物活性。因此具有这种独特的极性官能团的乙烯酮片段被广泛用作药物设计的框架。大量文献研究表明，一些偶联物中的乙烯酮对分子活性有重要的作用，去除乙烯酮基团其生物活性会消失。。
6.基于我们在喹唑酮和唑类抗微生物领域的工作基础，将乙烯酮插入喹唑酮和唑之间，以构建喹唑酮烯酮唑类结构化合物，期望开发新的抗菌分子，解决日益严重的全球性耐药性问题。


技术实现要素：

7.有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种喹唑酮烯酮唑类化合物及其可药用盐；本发明的目的之二在于提供喹唑酮烯酮唑类化合物及其可药用盐制备方法；本发明的目的之三在于提供所述的喹唑酮烯酮唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌药物中的应用。本发明的目的之四在于提供所述喹唑酮烯酮唑类化合物及其可药用盐及其可药用盐的
制剂。从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。
8.为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
9.1、喹唑酮烯酮唑类化合物及其可药用盐，结构如通式i所示：
[0010][0011]
式中，
[0012]
为咪唑环及其取代基咪唑环、噻唑环及其取代基噻唑环、吲哚环及其取代基吲哚环、苯并咪唑环及其取代基苯并咪唑环、苯并呋喃环或苯并噻吩环。
[0013]
x、y、z、w为c、ch、nh、n、o或s原子；
[0014]
优选的，为下述化合物中的任一种：
[0015]
[0016]
[0017][0018]
2、喹唑酮烯酮唑类化合物的制备方法，所述方法如下：
[0019]
a、中间体ii1-6的制备：以邻氨基苯甲酸类或邻氨基苯甲酰胺化合物和丙酮酸为起始原料，经环化反应即得中间体ii1-6；
[0020][0021]
b、中间体iii的制备：不同类型的卤代化合物与2-丁基-5-氯-1h-咪唑-4-甲醛反应即得中间体iii；
[0022][0023]
其中：
[0024]
r1为氢、烷基、氰基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、羟烷基、羧基、酯基、酰基或杂环基；n为0-15的整数。
[0025]
c、通式i-1～13所示喹唑酮烯酮唑类化合物的制备：中间体ii 1～6在碱的作用下分别与醛发生缩合反应，即得通式i-1～13所示的喹唑酮烯酮唑类化合物。
[0026]
d、通式i-14～40所示喹唑酮烯酮唑类化合物的制备：中间体ii 1～6在碱的作用下分别与中间体iii发生缩合反应，即得通式i14～40所示的喹唑酮烯酮唑类化合物。
[0027]
优选的，
[0028]
步骤a中，所述邻氨基苯甲酰胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、一水合1-羟基苯并三唑的摩尔比为1:1.2～2:1.2～2，在室温下反应6-8h后，得到的固体再在0.5m氢氧化钠水溶液中反应30min，得到中间体ii-1；
[0029]
步骤b中，所述中间体ii 1～6与醛的摩尔比为1:1.2；所述碱为哌啶；所述缩合反应具体为以乙醇为溶剂，在80～100℃下反应5h；
[0030]
步骤c中，所述中间体ii 1～6与中间体iii的摩尔比为1:1.2；所述碱为或氢氧化钠水溶液；所述缩合反应具体为以乙醇为溶剂，在室温或80～100℃下反应5～8h；
[0031]
步骤d中，所述2-丁基-5-氯-1h-咪唑-4-甲醛、卤代化合物和碳酸钾的物质的量之比1:1.5～2:1.5～2，所述反应具体为以乙腈为溶剂，在80～100℃下反应4～10h；
[0032]
3、所述的喹唑酮烯酮唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌药物中的应用。
[0033]
优选的，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌atcc 25923、金黄色葡萄球菌atcc 29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌atcc 27853、大肠杆菌atcc 25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种。
[0034]
4、含所述的喹唑酮烯酮唑类化合物及其可药用盐的制剂。
[0035]
优选的，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
[0036]
本发明的有益效果在于：本发明提供了喹唑酮烯酮唑类化合物及其制备方法和应用，本发明利用药物设计拼合原理，通过在喹唑酮的c-2位引入烯酮片段桥联喹唑酮和唑类化合物，并对2-丁基-5-氯-1h-咪唑-4-甲醛类化合物的不同修饰，设计合成了一系列结构新颖的喹唑酮烯酮唑类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌atcc25923、金黄色葡萄球菌atcc29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌atcc27853、大肠杆菌atcc25922、鲍曼不动杆菌)都有一定的抑制活性，可以用于制备抗细菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，本发明的喹唑酮烯酮唑类化合物还可用于制备pbp2a的活性位点触发剂。
具体实施方式
[0037]
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离
本发明的精神下进行各种修饰或改变。
[0038]
实施例1、中间体ii的制备:
[0039][0040]
参考文献“rasapalli,s.；murphy,z.f.；sammeta,v.r.；golen,j.a.；weig,a.w.；melander,r.j.；melander,c.；macha,p.；vasudev,m.c.synthesis and biofilm inhibition studies of2-(2-amino-6-arylpyrimidin-4-yl)quinazolin-4(3h)-ones.bioorg.med.chem.lett.2020,30,127550.”所述方法进行制备。
[0041]
实施例2、中间体iii的制备：
[0042][0043]
在100ml圆底烧瓶中加入2-丁基-5-氯-1h-咪唑-4-甲醛(7mmol)、碳酸钾(14mmol)和卤代化合物(11mmol)和乙腈(20ml)，80℃下搅拌4-10小时。过滤，减压蒸馏出溶剂，得到粗产品经硅胶柱色谱纯化得到化合物iii。
[0044]
实施例3、化合物i-1的制备：
[0045][0046]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-1(26mg，0.27mmol)，氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，室温搅拌15分钟，加入化合物1h-咪唑-2-甲醛(26mg，0.27mmol)，室温下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥后即得化合物i-1(48mg)，产率68.6％。黄色粉末；熔点：167
–
169℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.51(s,1h,imidazole-nh),8.57(d,j＝16.2hz,1h,ch＝ch-imidazole),8.23(d,j＝7.8hz,1h,quinazolone-5-h),7.96(t,j＝7.5hz,1h,quinazolinone-7-h),7.92(d,j＝8.0hz,1h,quinazolinone-8-h),7.80(m,3h,ch＝ch-imidazole,imidazole-4-h,imidazole-5-h),7.71(t,j＝7.4hz,1h,quinazolinone-6-h)ppm.hrms(esi)calcd.for c
14h10
n4o2[m+h]
+
,267.0877；found,267.0877.
[0047]
实施例4、化合物i-2的制备：
[0048][0049]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-1(50mg，0.27mmol)、氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，室温下搅拌15分钟，加入化合物1h-咪唑-4-甲醛(26mg，0.27mmol)，室温继续回流反应8小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥后即得化合物i-2(45mg)，产率63.6％。黄色粉末；熔点：245
–
247℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.24(s,1h,quinazolinone-nh),8.22(d,j＝8.0hz,1h,quinazolone-5-h),8.01(d,j＝15.6hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.95
–
7.91(m,3h,quinazolinone-7-h,quinazolinone-8-h,imidazole-2-h),7.86(d,j＝15.6hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.79(s,1h,imidazole-5-h),7.68(t,j＝7.8hz,1h,quinazolinone-6-h)ppm.hrms(esi)calcd.for c
14h10
n4o2[m+h]
+
,267.0877；found,267.0878.
[0050]
实施例5、化合物i-3的制备：
[0051][0052]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-1(50mg,0.27mmol)、哌啶(0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物5-噻唑甲醛(30mg,0.27mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥后即得化合物i-3(44mg)，产率58.7％。黄色粉末；熔点：187-189℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.41(s,1h,quinazolone-nh),9.33(s,1h,thiazole-2-h),8.49(s,1h,thiazole-4-h),8.27
–
8.15(m,2h,quinazolone-5-h,ch＝ch-thiazole),7.94(m,2h,quinazolinone-7-h,
quinazolinone-8-h),7.82(d,j＝15.8hz,1h,ch＝ch-thiazole),7.69(t,j＝7.1hz,1h,quinazolinone-6-h).hrms(esi)calcd.for c
14
h9n2o2s[m+h]
+
,248.0488；found,248.0494.
[0053]
实施例6、化合物i-4的制备：
[0054][0055]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-1(50mg，0.27mmol)、哌啶(0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物2-噻唑甲醛(64mg,0.27mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥后即得化合物i-4(38mg)，产率50.9％。黄色粉末；熔点：＞300℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.46(s,1h,quinazolone-nh),8.30(d,j＝15.9hz,1h,ch＝ch-thiazole),8.22(d,j＝7.8hz,1h,quinazolone-5-h),8.13(d,1h,j＝2.9hz,thiazole-4-h),8.07(d,1h,j＝3.0hz,thiazole-5-h),8.01(d,j＝15.9hz,1h,ch＝ch-thiazole),8.00
–
7.92(m,2h,quinazolone-7-h,quinazolone-8-h),7.69(t,1h,j＝7.1hz,quinazolone-6-h).hrms(esi)calcd.for c
14
h9n2o2s[m+h]
+
,248.0488；found,248.0488.
[0056]
实施例7、化合物i-5的制备：
[0057][0058]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-2(50mg,0.24mmol)、哌啶(0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物2-噻唑甲醛(27mg,0.24mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-5(34mg)，产率46.7％。黄色粉末；熔点：213-215℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.58(s,1h,quinazolone-nh),8.27(d,j＝10.1hz,1h,thiazole-4-h),8.25(d,j＝11.1hz,1h,quinazolone-5-h),8.13(d,j＝3.0hz,1h,ch＝ch-thiazole),8.08(d,j＝3.0hz,1h,ch＝ch-thiazole),8.00(d,j＝15.9hz,1h,quinazolone-8-h),7.79(d,j＝7.6hz,1h,,thiazole-5-h),7.54(t,j＝7.5hz,1h,,thiazole-6-h).hrms(esi)calcd.for c
14
h8fn3o2s[m+h]
+
,302.0394；found,302.0393.
[0059]
实施例8、化合物i-6的制备：
[0060][0061]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-3(50mg,0.22mmol)、哌啶(0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物2-噻唑甲醛(26mg,0.22mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物
i-6(26mg)，产率36.4％。黄色粉末；熔点：205-207℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.64(s,1h,quinazolone-nh),8.24(d,j＝15.9hz,1h,thiazole-4-h),8.20(d,j＝8.5hz,1h,quinazolone-5-h),8.13(s,1h,ch＝ch-thiazole),8.08(s,1h,ch＝ch-thiazole),8.06(s,1h,quinazolone-8-h),8.00(d,j＝15.9hz,1h,thiazole-5-h),7.71(d,j＝8.5hz,1h,thiazole-6-h).hrms(esi)calcd.for c
14
h8cln3o2s[m+h]
+
,318.0099；found,318.0097.
[0062]
实施例9、化合物i-7的制备：
[0063][0064]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-4(50mg,0.20mmol)、哌啶(0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物2-噻唑甲醛(22mg,0.20mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-7(33mg)，产率47.4％。黄色粉末；熔点：273-275℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.22(d,j＝15.9hz,1h,thiazole-4-h),8.05(s,1h,quinazolone-7-h),7.96(s,1h,quinazolone-5-h),7.92(s,1h,ch＝ch-thiazole),7.81(s,1h,ch＝ch-thiazole),7.76(d,j＝16.1hz,1h,thiazole-5-h).hrms(esi)calcd.for c
14
h7cl2n3o2s[m+h]
+
,351.9709；found,351.9692.
[0065]
实施例10、化合物i-8的制备：
[0066][0067]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-5(50mg,0.25mmol)、哌啶(0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物2-噻唑甲醛(22mg,0.25mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-8(58mg)，产率39.4％。黄色粉末；熔点：280-282℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.12(s,1h,quinazolone-nh),8.35(d,j＝15.9hz,1h,ch＝ch-thiazole),8.21(s,1h,quinazolone-5-h),8.13(d,j＝3.1hz,1h,thiazole-4-h),8.06(d,j＝3.0hz,1h,thiazole-5-h),8.01(d,j＝15.9hz,1h,ch＝ch-thiazole),7.88(d,j＝7.8hz,1h,quinazolone-7-h),7.80(d,j＝7.3hz,1h,quinazolone-8-h),2.44(s,3h,quinazolone-ch3).hrms(esi)calcd.for c
15h11
n3o2s[m+h]
+
,298.0645；found,298.0644.
[0068]
实施例11、化合物i-9的制备：
[0069][0070]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-6(50mg,0.25mmol)、哌啶(0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物2-噻唑甲醛(22mg,0.25mmol)，80℃下继
续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-9(50mg)，产率34.0％。黄色粉末；熔点：207-209℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.36(s,1h,quinazolone-nh),8.29(d,j＝15.9hz,1h,ch＝ch-thiazole),8.12(d,j＝2.9hz,1h,thiazole-4-h),8.06(d,j＝2.8hz,1h,thiazole-5-h),7.98(d,j＝15.9hz,1h,ch＝ch-thiazole),7.85(d,j＝8.2hz,1h,quinazolone-5-h),7.75(d,j＝8.3hz,1h,quinazolone-7-h),7.73
–
7.67(m,1h,quinazolone-6-h),2.45(s,3h,quinazolone-ch3).hrms(esi)calcd.for c
15h11
n3o2s[m+h]
+
,298.0645；found,298.0646.
[0071]
实施例12、化合物i-10的制备：
[0072][0073]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-1(50mg，0.27mmol)、哌啶(0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物1h-苯并[d]咪唑-2-甲醛(39mg，0.27mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-10(43mg)，产率51.2％。黄色粉末；熔点：218
–
220℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.59(s,1h,benzimidazole-nh),8.84(d,j＝16.3hz,1h,ch＝ch-benzimidazole),8.24(d,j＝7.7hz,1h,quinazolone-5-h),7.98(m,2h,quinazolinone-8-h,quinazolinone-7-h),7.91(d,j＝16.3hz,1h,ch＝ch-benzimidazole),7.85(m,2h,benzimidazole-4-h,benzimidazole-7-h),7.72(t,j＝6.6hz,1h,quinazolinone-6-h),7.55(dd,j＝6.1,3.0hz,2h,benzimidazole-5-h,benzimidazole-6-h)ppm.hrms(esi)calcd.for c
18h12
n4o2[m+h]
+
,317.1033；found,317.1032.
[0074]
实施例13、化合物i-11的制备：
[0075][0076]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-1(50mg，0.27mmol)、哌啶(0.2ml)做催化剂，做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物苯并噻吩-3-甲醛(43mg,0.27mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-11(54mg)，产率61.2％。黄色粉末；熔点：196-198℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.42(s,1h,quinazolone-nh),8.71(s,1h,benzothiophene-2-h),8.23(m,4h,ch＝ch-benzothiophene,quinazolone-5-h,ch＝ch-benzothiophene,benzothiophene-4-h),8.13(d,j＝8.0hz,1h,benzothiophene-7-h),7.95(m,2h,quinazolone-7-h,quinazolone-8-h),7.69(m,1h,quinazolone-6-h),7.59(t,j＝7.5hz,1h,benzothiophene-6-h),7.52(t,j＝7.5hz,1h,benzothiophene-5-h).hrms(esi)calcd.for c
19h12
n2o2s[m+h]
+
,333.0692；found,333.0693.
[0077]
实施例14、化合物i-12的制备：
[0078][0079]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-1(50mg，0.27mmol)、哌啶(0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物苯并呋喃-3-甲醛37mg,0.27mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-12(32mg)，产率38.1％。黄色粉末；熔点：205-207℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.42(s,1h,quinazolone-nh),8.78(s,1h,benzofuran-2-h),8.26
–
8.18(m,2h,ch＝ch-benzofuran,quinazolone-5-h),8.13
–
8.07(m,2h,ch＝ch-benzofuran,benzofuran-4-h),8.00(d,j＝8.0hz,1h,benzofuran-7-h),7.96(t,j＝7.4hz,1h,quinazolone-7-h),7.76(d,j＝7.7hz,1h,quinazolone-8-h),7.70(t,j＝7.4hz,1h,quinazolone-6-h),7.54-7.49(m,2h,benzothiophene-6-h,benzothiophene-5-h).hrms(esi)calcd.for c
19h12
n2o3[m+na]
+
,339.0740；found,339.0744.
[0080]
实施例15、化合物i-13的制备：
[0081][0082]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-1(50mg，0.27mmol)、哌啶(0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物1h-吲哚-3-甲醛(39mg,0.27mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-13(26mg)，产率31.0％。黄色粉末；熔点：234-236℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.16(s,2h,indole-nh,quinazolone-nh),8.28
–
8.21(m,3h,quinazolone-5-h,ch＝ch-indole,indole-2-h),8.05
–
8.00(m,2h,quinazolone-7-h,ch＝ch-indole),7.98(d,j＝8.0hz,1h,indole-4-h),7.94(m,1h,quinazolone-8-h),7.67(t,j＝7.4hz,1h,quinazolone-6-h),7.55(d,j＝7.8hz,1h,indole-7-h),7.32(m,2h,indole-5-h,indole-6-h).1hrms(esi)calcd.for c
19h13
n3o2[m+h]
+
,316.1081；found,316.1074.
[0083]
实施例16、化合物i-14的制备：
[0084][0085]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-1(50mg，0.27mmol)、哌啶(0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物2-丁基-5-氯-1h-咪唑-4-甲醛(30mg，0.32mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-14(101mg)，产率53.4％。黄色粉末；熔点：123
–
125℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ13.13(s,1h,imidazole-nh),12.28(s,1h,quinazolone-nh),8.22(d,j
＝7.6hz,1h,quinazolone-5-h),7.93(d,j＝8.1hz,1h,quinazolone-7-h),7.89
–
7.85(m,2h,ch＝ch-imidazole,quinazolinone-8-h),7.68(t,j＝7.3hz,1h,quinazolone-6-h),7.62(d,j＝15.9hz,1h,ch＝ch-imidazole),2.69[t,j＝7.5hz,2h,ch2(ch2)2ch3],1.68(p,j＝7.5hz,2h,ch2ch2ch2ch3),1.34[q,j＝7.4hz,2h,(ch2)2ch2ch3],0.92[t,j＝7.4hz,3h,(ch2)3ch3]ppm.hrms(esi)calcd.for c
18h17
cln4o2[m+h]
+
,357.1113；found,357.1112.
[0086]
实施例17、化合物i-15的制备：
[0087][0088]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-1(50mg，0.27mmol)、氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物iii-1(57mg，0.27mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-15(38mg)，产率37.2％。黄色粉末；熔点：194-196℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.33(s,1h,quinazolinone-nh),8.21(d,j＝7.8hz,1h,quinazolinone-5-h),8.16(d,j＝16.1hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.92(t,j＝7.5hz,1h,quinazolinone-7-h),7.88(d,j＝7.7hz,1h,quinazolinone-8-h),7.73(d,j＝16.1hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.67(t,j＝7.4hz,1h,quinazolinone-6-h),4.22
–
4.17(m,2h,ch2ch3),2.74[t,j＝7.6hz,2h,ch2(ch2)2ch3],1.67(p,j＝7.6hz,2h,ch2ch2ch2ch3),1.38[q,j＝7.4hz,2h,(ch2)2ch2ch3],1.30(t,j＝7.2hz,3h,ch2ch3),0.93[t,j＝7.4hz,3h,(ch2)3ch3]ppm.hrms(esi)calcd.for c
20h21
cln4o2[m+h]
+
,385.1426；found,385.1426.
[0089]
实施例18、化合物i-16的制备：
[0090][0091]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-1(50mg，0.27mmol)、氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物iii-2(60mg，0.27mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-16(93mg)，产率87.7％。黄色粉末；熔点：216-218℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.31(s,1h,quinazolone-nh),8.21(d,j＝7.7hz,1h,quinazolone-5-h),8.10(d,j＝16.2hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.93(t,j＝7.2hz,1h,quinazolinone-7-h),7.85(d,j＝8.0hz,1h,quinazolinone-8-h),7.73(d,j＝16.2hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.68(t,j＝7.4hz,1h,quinazolinone-6-h),4.12(t,j＝7.4hz,2h,ch2ch2ch3),2.74[t,j＝7.5hz,2h,ch2(ch2)2ch3],1.69(m,4h,ch2ch2ch2ch3,ch2ch2ch3),1.38[m,2h,(ch2)2ch2ch3],0.97t,j＝7.3hz,3h,ch2ch2ch3),0.92[t,j＝7.3hz,3h,(ch2)3ch3]ppm.hrms(esi)calcd.for c
21h23
cln4o2[m+na]
+
,399.1582；found,399.1580.
[0092]
实施例19、化合物i-17的制备：
[0093][0094]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-1(50mg，0.27mmol)、氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物iii-3(64mg，0.27mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-17(88mg)，产率80.2％。黄色粉末；熔点：171-173℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.32(s,1h,quinazolone-nh),8.21(d,j＝7.8hz,1h,quinazolone-5-h),8.10(d,j＝16.2hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.93(t,j＝7.6hz,1h,quinazolinone-7-h),7.84(d,j＝8.0hz,1h,quinazolinone-8-h),7.72(d,j＝16.2hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.68(t,j＝7.5hz,1h,quinazolinone-6-h),4.14[t,j＝7.6hz,2h.n-ch2(ch2)2ch3],2.73[t,j＝7.6hz,2h,imidazole-2-ch2(ch2)2ch3],1.67(q,j＝7.6hz,4h,imidazole-2-ch2ch2ch2ch3,n-ch2ch2ch2ch3),1.44
–
1.36[m,4h,imidazole-2-(ch2)2ch2ch3,n-(ch2)2ch2ch3],0.96[t,j＝7.3hz,3h,imidazole-2-(ch2)3ch3],0.93[t,j＝7.3hz,3h,n-(ch2)3ch3]ppm.hrms(esi)calcd.for c
22h25
cln4o2[m+h]
+
,435.1558；found,435.1557.
[0095]
实施例20、化合物i-18的制备：
[0096][0097]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-1(50mg，0.27mmol)、氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物iii-4(68mg，0.27mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-18(82mg)，产率72.3％％。黄色粉末；熔点：178
–
180℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.27(s,1h,quinazolone-nh),8.21(d,j＝7.7hz,1h,quinazolone-5-h),8.09(d,j＝16.2hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.92(t,j＝7.3hz,1h,quinazolinone-7-h),7.84(d,j＝8.0hz,1h,quinazolinone-8-h),7.72(d,j＝16.2hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.67(t,j＝7.4hz,1h,quinazolinone-6-h),4.13[t,j＝7.6hz,2h,ch2(ch2)3ch3],2.73[t,j＝7.6hz,2h,ch2(ch2)2ch3],1.67[m,4h,ch2ch2ch2ch3,ch2ch2(ch2)2ch3],1.38[m,6h,(ch2)2ch2ch3,(ch2)2ch2ch2ch3,(ch2)3ch2ch3],0.92[t,j＝7.3hz,3h,(ch2)3ch3],0.88[t,j＝6.6hz,3h,(ch2)4ch3]ppm.hrms(esi)calcd.for c
23h27
cln4o2[m+h]
+
,427.1895；found,427.1895.
[0098]
实施例21、化合物i-19的制备：
[0099]
[0100]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-1(50mg，0.27mmol)、氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物iii-5(72mg，0.27mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-19(99mg)，产率84.5％。黄色粉末；熔点：175-177℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.32(s,1h,quinazolone-nh),8.21(d,j＝7.8hz,1h,quinazolone-5-h),8.09(d,j＝16.2hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.92(t,j＝7.4hz,1h,quinazolinone-7-h),7.84(d,j＝8.0hz,1h,quinazolinone-8-h),7.72(d,j＝16.2hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.68(t,j＝7.4hz,1h,quinazolinone-6-h),4.14[t,j＝7.5hz,2h,ch2(ch2)4ch3],2.73[t,j＝7.5hz,2h,ch2(ch2)2ch3],1.67[m,4h,ch2ch2ch2ch3,ch2ch2(ch2)3ch3],1.38[m,4h,(ch2)2ch2ch3,(ch2)2ch2ch3],1.30[m,4h,(ch2)3ch2ch2ch3,(ch2)4ch2ch3],0.92[t,j＝7.3hz,3h,(ch2)3ch3],0.85[t,j＝6.7hz,3h,(ch2)5ch3]ppm.hrms(esi)calcd.for c
24h29
cln4o2[m+h]
+
,447.2052；found,447.2051.
[0101]
实施例22、化合物i-20的制备：
[0102][0103]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-11(50mg，0.27mmoll)、氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入iii-6(80mg，0.27mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-20(80mg)，产率64.2％。黄色粉末；熔点：159
–
161℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.25(s,1h,quinazolone-nh),8.21(d,j＝7.6hz,1h,quinazolone-5-h),8.07(d,j＝16.2hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.91(t,j＝7.2hz,1h,quinazolinone-7-h),7.83(d,j＝7.9hz,1h,quinazolinone-8-h),7.72(d,j＝16.2hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.67(t,j＝7.2hz,1h,quinazolinone-6-h),4.13[t,j＝7.3hz,2h,ch2(ch2)6ch3],2.72[t,j＝7.5hz,2h,ch2(ch2)2ch3],1.71
–
1.62[m,4h,ch2ch2ch2ch3,ch2ch2(ch2)5ch3],1.41
–
1.34[m,4h,(ch2)2ch2ch3,(ch2)2ch2(ch2)4ch3],1.30[q,j＝7.2hz,2h,(ch2)3ch2(ch2)3ch3],1.27
–
1.18[m,6h,(ch2)4ch2(ch2)2ch3,(ch2)6ch2ch3,(ch2)5ch2ch2ch3],0.92[t,j＝7.3hz,3h,(ch2)3ch3],0.81[t,j＝6.4hz,3h,(ch2)7ch3]ppm.hrms(esi)calcd.for c
26h33
cln4o2[m+h]
+
,469.2365；found,469.2365.
[0104]
实施例23、化合物i-21的制备：
[0105][0106]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-11(50mg，0.27mmmool)、氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物iii-7(87mg，0.27mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析
2-chb)ppm.hrms(esi)calcd.for c
22h23
cln4o2[m+h]
+
,411.1582；found,411.1584.
[0119]
实施例28、化合物i-26的制备：
[0120][0121]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-1(50mg，0.27mmol)、氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物iii-12(68mg，0.27mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-26(92mg)，产率81.5％。黄色粉末；熔点：180
–
182℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.35(s,1h,quinazolone-nh),8.21(d,j＝7.7hz,1h,quinazolone-5-h),8.12(d,j＝16.1hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.93(t,j＝7.3hz,1h,quinazolinone-7-h),7.86(d,j＝7.8hz,1h,quinazolinone-8-h),7.76(d,j＝16.0hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.68(t,j＝7.1hz,1h,quinazolinone-6-h),4.22(d,j＝6.4hz,2h,n-ch
2-cyclobutyl),2.74[t,j＝7.2hz,2h,ch2(ch2)2ch3],2.62(m,1h,cyclobutyl-1-ch),2.02
–
1.93(m,2h,cyclobutyl-3-ch2),1.81(m,4h,cyclobutyl-2,4-ch2),1.68(m,2h,ch2ch2ch2ch3),1.44
–
1.32[m,2h,(ch2)2ch2ch3],0.92[t,j＝7.1hz,3h,(ch2)3ch3]ppm.hrms(esi)calcd.for c
23h26
cln4o2[m+h]
+
,425.1739；found,425.1739.
[0122]
实施例29、化合物i-27的制备：
[0123][0124]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-1(50mg，0.27mmol)、氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物iii-13(71mg，0.27mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-27(75mg)，产率64.3％。黄色粉末；熔点：174-176℃；。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.34(s,1h,quinazolone-nh),8.21(d,j＝7.3hz,1h,quinazolone-5-h),8.13(d,j＝16.1hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.93(t,j＝6.6hz,1h,quinazolinone-7-h),7.85(d,j＝7.6hz,1h,quinazolinone-8-h),7.76(d,j＝16.1hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.67(d,j＝6.6hz,1h,quinazolinone-6-h),4.13(d,j＝6.6hz,2h,n-ch
2-cyclopentyl),2.73[t,j＝6.6hz,2h,ch2(ch2)2ch3],2.19(m,1h,cyclopentyl-1-ch),1.69(m,6h,ch2ch2ch2ch3,cyclopentyl-1-cha,cyclopentyl-2-ch
a,
cyclopentyl-3-cha,cyclopentyl-4-cha,cyclopentyl-5-cha),1.53(m,2h,cyclopentyl-2-chb,cyclopentyl-5-chb),1.39[m,2h,(ch2)2ch2ch3],1.33
–
1.20(m,2h,cyclopentyl-3-chb,cyclopentyl-4-chb),0.92[t,j＝6.4hz,3h,(ch2)3ch3]ppm.hrms(esi)calcd.for c
24h27
cln4o2[m+h]
+
,439.1895；found,439.1894.
[0125]
实施例30、化合物i-28的制备：
[0126][0127]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-1(50mg，0.27mmol)、氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物iii-14(75mg，0.27mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-28(80mg)，产率66.5％。黄色粉末；熔点：181
–
183℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.34(s,1h,quinazolinone-nh),8.22(d,j＝8.6hz,1h,quinazolinone-5-h),8.10(d,j＝16.2hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.94(t,j＝7.6hz,1h,quinazolinone-7-h),7.84(d,j＝8.0hz,1h,1h,quinazolinone-8-h)),7.73(d,j＝16.2hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.69(t,j＝7.3hz,1h,quinazolinone-6-h),4.02(d,j＝7.2hz,2h,ch
2-cyclohexane),2.72[t,j＝7.6hz,2h,ch2(ch2)2ch3],1.72
–
1.57(m,8h,cyclohexane-2,3,4,5,6h,cyclohexane-1h,ch2ch2ch2ch3),1.38[m,2h,,(ch2)2ch2ch3],1.18
–
1.05(m,5h,cyclohexane-2,3,4,5,6h),0.92[t,j＝7.3hz,3h,(ch2)3ch3]ppm.hrms(esi)calcd.for c
25h29
cln4o2[m+h]
+
,453.2052；found,453.2050.
[0128]
实施例31、化合物i-29的制备：
[0129][0130]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-1(50mg，0.27mmol)、氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物iii-15(86mg，0.27mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-29(103mg)，产率84.1％。黄色粉末；熔点：199
–
201℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.26(s,1h,quinazolone-nh),8.19(d,j＝7.0hz,1h,quinazolone-5-h),8.07(d,j＝16.0hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.92(t,j＝7.6hz,1h,quinazolinone-7-h),7.81(d,j＝7.2hz,1h,quinazolinone-8-h),7.68-7.63(m,2h,ch＝ch-imidazole,quinazolinone-6-h),7.19(d,j＝6.1hz,2h,ph-2,6-h),6.98(d,j＝6.2hz,2h,ph-3,5-h),5.45(s,2h,ch
2-ar),2.74[t,j＝7.5hz,2h,ch2(ch2)2ch3],2.27(s,3h,ph-ch3),1.64-1.59(m,2h,ch2ch2ch2ch3),1.36-1.31[m,2h,(ch2)2ch2ch3],0.86[t,j＝7.3hz,3h,(ch2)3ch3]ppm.hrms(esi)calcd.for c
26h25
cln4o2[m+h]
+
,461.1739；found,461.1740.
[0131]
实施例32、化合物i-30的制备：
[0132][0133]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-1(50mg，0.27mmol)、氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物iii-16(83mg，0.27mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-30(109mg)，产率85.2％。黄色粉末；熔点：191
–
193℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.26(s,1h,quinazolone-nh),8.19(d,j＝7.8hz,1h,quinazolone-5-h),8.05(d,j＝16.1hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.91(t,j＝7.7hz,1h,quinazolinone-7-h),7.80(d,j＝8.0hz,1h,quinazolinone-8-h),7.66(t,j＝7.4hz,1h,quinazolinone-6-h),7.61(d,j＝16.1hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.46(d,j＝8.4hz,2h,ph-3-h,ph-5-h),7.12(d,j＝8.3hz,2h,ph-2-h,ph-6-h),5.52(s,2h,ch
2-ar),2.74[t,j＝7.6hz,2h,ch2(ch2)2ch3],1.60(p,j＝7.6hz,2h,ch2ch2ch2ch3),1.33[q,j＝7.4hz,2h,(ch2)2ch2ch3],0.86[t,j＝7.4hz,3h,(ch2)3ch3]ppm.hrms(esi)calcd.for c
25h22
cl2n4o2[m+h]
+
,481.1193；found,481.1193.
[0134]
实施例33、化合物i-31的制备：
[0135][0136]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-1(50mg，0.27mmol)、氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物iii-17(78mg，0.27mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-31(91mg)，产率73.7％。黄色粉末；熔点：184
–
186℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.25(s,1h,quinazolone-nh),8.19(d,j＝7.7hz,1h,quinazolone-5-h),8.07(d,j＝16.1hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.92(t,j＝7.2hz,1h,quinazolinone-7-h),7.81(d,j＝8.0hz,1h,quinazolinone-8-h),7.68
–
7.61(m,2h,ch＝ch-imidazole,quinazolinone-6-h),7.23(t,j＝8.8hz,2h,ph-3,5-h),7.17
–
7.13(m,2h,ph-2-h,ph-6-h),5.51(s,2h,ch
2-ar),2.75[t,j＝7.6hz,2h,ch2(ch2)2ch3],1.61(p,j＝7.6hz,2h,ch2ch2ch2ch3),1.33[q,j＝7.4hz,2h,(ch2)2ch2ch3],0.86[t,j＝7.4hz,3h,(ch2)3ch3]ppm.hrms(esi)calcd.for c
25h22
clfn4o2[m+h]
+
,465.1488；found,465.1488.
[0137]
实施例34、化合物i-32的制备：
[0138][0139]
在25ml圆底烧瓶中加入中间体ii-1(50mg，0.27mmol)、氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物iii-18(86mg，0.27mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-32(111mg)，产率84.9％。黄色粉末；熔点：213
–
215℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.27(s,1h,quinazolone-nh),8.26(d,j＝8.7hz,2h,ph-3,5-h),8.18(d,j＝7.8hz,1h,quinazolone-5-h),8.05(d,j＝16.1hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.91(t,j＝8.2hz,1h,quinazolinone-7-h),7.79(d,j＝8.1hz,1h,quinazolinone-8-h),7.67(t,j＝7.5hz,1h,quinazolinone-6-h)),7.59(d,j＝16.1hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.36(d,j＝8.6hz,2h,ph-2,6-h),5.73(s,2h,ch
2-ar),2.75[t,j＝7.6hz,2h,ch2(ch2)2ch3],1.61(p,j＝7.6hz,3h,ch2ch2ch2ch3),1.33[q,j＝7.4hz,2h,(ch2)2ch2ch3],0.85[t,j＝7.4hz,3h,(ch2)3ch3]ppm.hrms(esi)calcd.for c
25h22
cln5o4[m+na]
+
,514.1253；found,514.1248
[0140]
实施例35、化合物i-33的制备：
[0141][0142]
在25ml圆底烧瓶中加入化合物ii-1(50mg，0.27mmol)、氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物iii-19(83mg，0.27mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-33(108mg)，产率85.0％。黄色粉末；熔点：191
–
193℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.27(s,1h,quinazolone-nh),8.19(d,j＝7.8hz,1h,quinazolone-5-h),8.05(d,j＝16.1hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.92(t,j＝7.6hz,1h,quinazolinone-7-h),7.80(d,j＝8.1hz,1h),7.67(t,j＝7.5hz,1h,ar-2-h),7.62(d,j＝16.1hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.47(d,j＝8.4hz,2h,quinazolinone-6-h,ar-4-h),7.12(d,j＝8.3hz,2h,ar-5-h,ar-6-h),5.53(s,2h,ch
2-ar),2.74[t,j＝7.6hz,2h,ch2(ch2)2ch3],1.61(p,j＝7.6hz,2h,ch2ch2ch2ch3),1.33[q,j＝7.4hz,2h,(ch2)2ch2ch3],0.85[t,j＝7.4hz,3h,(ch2)3ch3]ppm.hrms(esi)calcd.for c
25h22
cl2n4o2[m+h]
+
,481.1193；found,481.1193.
[0143]
实施例36、化合物i-34的制备：
[0144][0145]
在25ml圆底烧瓶中加入化合物ii-1(50mg，0.27mmol)、氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物iii-20(92mg，0.27mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-34(103mg)，产率75.2％。黄色粉末；熔点：182
–
184℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.27(s,1h,quinazolone-nh),8.19(d,j＝7.6hz,1h,quinazolone-5-h),8.04(d,j＝16.1hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.92(t,j＝8.2hz,1h,quinazolinone-7-h),7.81(d,j＝8.1hz,1h,quinazolinone-8-h),7.69
–
7.62(m,2h,ch＝ch-imidazole,ph-3-h),7.39(t,j＝9.5hz,1h,quinazolinone-6-h),7.08(m,1h,ph-5-h),6.93(m,1h,ph-6-h),5.53(s,2h,ch
2-ar),2.76[t,j＝7.6hz,2h,ch2(ch2)2ch3],1.60(q,j＝7.6hz,2h,ch2ch2ch2ch3),1.34[q,j＝7.4hz,2h,(ch2)2ch2ch3],0.87[t,j＝7.3hz,3h,(ch2)3ch3]ppm.hrms(esi)calcd.for c
25h21
cl3n4o2[m+h]
+
,515.0803；found,515.0806.
[0146]
实施例37、化合物i-35的制备：
[0147][0148]
在25ml圆底烧瓶中加入化合物ii-1(50mg，0.27mmol)、氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物iii-21(83mg，0.27mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-35(83mg)，产率64.9％。黄色粉末；熔点：202
–
204℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.24(s,1h,quinazolone-nh),8.18(d,j＝7.9,1h,quinazolone-5-h),7.95
–
7.87(m,2h,ch＝ch-imidazole,quinazolinone-7-h),7.79(d,j＝8.1hz,1h,quinazolinone-8-h),7.66(t,j＝7.6hz,1h,ar-3-h),7.63(d,j＝7.9hz,1h,quinazolinone-6-h),7.55(d,j＝16.2hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.37(d,j＝7.7,1h,ar-4-h),7.32(t,j＝7.6hz,1h,ar-5-h),6.58(d,j＝7.7hz,1h,ar-6-h),5.54(s,2h,ch
2-ar),2.73[t,j＝7.6hz,2h,ch2(ch2)2ch3],1.60(q,j＝7.6hz,2h,ch2ch2ch2ch3),1.32[p,j＝7.4hz,2h,(ch2)2ch2ch3],0.84[t,j＝7.4hz,3h,(ch2)3ch3]ppm.hrms(esi)calcd.for c
25h22
cl2n4o2[m+h]
+
,481.1193；found,481.1194.
[0149]
实施例38、化合物i-36的制备：
[0150][0151]
在25ml圆底烧瓶中加入化合物ii-2(50mg，0.24mmol)、氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物iii-14(69mg，0.24mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-36(47mg)，产率53.4％。黄色粉末；熔点：180
–
182℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.46(s,1h,quinazolinone-nh),8.26(t,j＝7.4hz,1h,quinazolinone-5-h),8.05(d,j＝16.2hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.72(d,j＝16.2hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.60(d,j＝7.3hz,1h,quinazolinone-8-h),7.54(t,j＝7.4hz,1h,quinazolinone-6-h),4.01(d,j＝7.2hz,2h,n-ch
2-cyclohexane),2.72[t,j＝7.6hz,2h,ch2(ch2)2ch3],1.72
–
1.60(m,6h,cyclohexyl-1-ch,cyclohexyl-2,4,6-cha,ch2ch2ch2ch3),1.58(m,2h,cyclohexyl-3,5-cha),1.38[h,j＝7.3hz,2h,(ch2)2ch2ch3],1.15(m,3h,cyclohexyl-3,4,5-chb),1.11
–
1.04(m,2h,cyclohexyl-2,6-chb),0.92[t,j＝7.4hz,3h,(ch2)3ch3]ppm.hrms(esi)calcd.for c
25h28
clfn4o2[m+h]
+
,471.1958；found,471.1960.
[0152]
实施例39、化合物i-37的制备：
[0153][0154]
在25ml圆底烧瓶中加入化合物ii-3(50mg，0.22mmol)、氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物iii-14(64mg，0.22mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-37(47mg)，产率42.9％。黄色粉末；熔点：209
–
211℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.52(s,1h,quinazolinone-nh),8.19(d,j＝8.5hz,1h,quinazolinone-5-h),8.04(d,j＝16.2hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.88(s,1h,quinazolinone-8-h),7.73(d,j＝16.3hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.71(d,j＝8.4hz,1h,quinazolinone-6-h),4.01(d,j＝7.2hz,2h,n-ch
2-cyclohexane),2.72[t,j＝7.6hz,2h,ch2(ch2)2ch3],1.68(m,6h,cyclohexyl-1-ch,cyclohexyl-2,4,6-cha,ch2ch2ch2ch3),1.58(m,2h,cyclohexyl-3,5-cha),1.38[h,j＝7.4hz,2h,(ch2)2ch2ch3],1.15(m,3h,cyclohexyl-3,4,5-chb),1.08(m,2h,cyclohexyl-2,6-chb),0.92[t,j＝7.4hz,3h,(ch2)3ch3]ppm.hrms(esi)calcd.for c
25h28
cl2n4o2[m+h]
+
,487.1662；found,487.1669.
[0155]
实施例40、化合物i-38的制备：
[0156][0157]
在25ml圆底烧瓶中加入化合物ii-4(50mg，0.2mmol)、氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物iii-14(55mg，0.2mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-38(78mg)，产率76.9％。黄色粉末；熔点：200
–
202℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.82(s,1h,quinazolinone-nh),8.23(d,j＝16.2hz,1h,ch＝ch-imidazole),8.16(s,1h,quinazolinone-7-h),8.07(s,1h,quinazolinone-5-h),7.69(d,j＝16.2hz,1h,ch＝ch-imidazole),4.00(d,j＝7.3hz,2h,n-ch
2-cyclohexane),2.71[t,j＝7.6hz,2h,ch2(ch2)2ch3],1.70
–
1.57(m,6h,cyclohexyl-1-ch,cyclohexyl-2,4,6-cha,ch2ch2ch2ch3),1.53(m,2h,yclohexyl-3,5-cha),1.38[h,j＝7.2hz,2h,(ch2)2ch2ch3],1.13(m,3h,cyclohexyl-3,4,5-chb),1.08
–
1.02(m,2h,cyclohexyl-2,6-chb),0.92[t,j＝7.4hz,3h,(ch2)3ch3]ppm.hrms(esi)calcd.for c
25h28
cl3n4o2[m+h]
+
,521.1272；found,521.1271.
[0158]
实施例41、化合物i-39的制备：
[0159][0160]
在25ml圆底烧瓶中加入化合物ii-5(50mg，0.25mmol)、氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物iii-14(70mg，0.25mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-39(62mg)，产率53.7％。黄色粉末；熔点：209
–
211℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.26(s,1h,quinazolinone-nh),8.10(d,j＝16.3hz,1h,ch＝ch-imidazole),8.02(s,1h,quinazolinone-5-h),7.75(s,2h,quinazolinone-7,8-h),7.71(d,j＝16.1hz,1h,ch＝ch-imidazole),4.02(d,j＝7.1hz,2h,n-ch
2-cyclohexane),2.72[t,j＝7.6hz,2h,ch2(ch2)2ch3],2.39(s,1h,quinazolinone-6-ch3),1.68(m,6h,cyclohexyl-1-ch,cyclohexyl-2,4,6-cha,ch2ch2ch2ch3),1.59(m,2h,cyclohexyl-3,5-cha),1.38[h,j＝7.3hz,2h,(ch2)2ch2ch3],1.19
–
1.08(m,5h,cyclohexyl-2,3,4,5,6-chb),0.92[t,j＝7.3hz,3h,(ch2)3ch3]ppm.hrms(esi)calcd.for c
26h31
cln4o2[m+h]
+
,467.2208；found,467.2210.
[0161]
实施例42、化合物i-40的制备：
[0162][0163]
在25ml圆底烧瓶中加入化合物ii-6(50mg，0.25mmol)、氢氧化钠水溶液(30％，0.2ml)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下搅拌15分钟，加入化合物iii-14(64mg，0.25mmol)，80℃下继续回流反应10小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。经柱层析分离，干燥即得化合物i-40(68mg)，产率58.9％。黄色粉末；熔点：214
–
216℃；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.32(s,1h,quinazolinone-nh),8.33(d,j＝16.2hz,1h,ch＝ch-imidazole),8.04(d,j＝7.9hz,1h,quinazolinone-5-h),7.78(d,j＝7.4hz,1h,quinazolinone-7-h),7.70(d,j＝16.2hz,1h,ch＝ch-imidazole),7.55(t,j＝7.6hz,1h,quinazolinone-6-h),4.02(d,j＝7.4hz,2h,n-ch
2-cyclohexane),2.72[t,j＝7.6hz,2h,ch2(ch2)2ch3],2.67(s,3h,quinazolinone-ch3),1.64(m,6h,cyclohexyl-1-ch,cyclohexyl-2,4,6-cha,ch2ch2ch2ch3),1.54(m,2h,cyclohexyl-3,5-cha),1.38[h,j＝7.4hz,2h,(ch2)2ch2ch3],1.13(m,3h,cyclohexyl-3,4,5-chb),1.06(m,2h,cyclohexyl-2,6-chb),0.92[t,j＝7.4hz,3h,(ch2)3ch3]ppm.hrms(esi)calcd.for c
26h31
cln4o2[m+h]
+
,467.2208；found,467.2208.
[0164]
实施例43、喹唑酮烯酮唑类化合物的体外抗微生物活性：
[0165]
采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(clinical and laboratory standards institute,clsi)的96孔微量稀释法，检查实施例3
–
42制得的喹唑酮烯酮唑类化合物对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌atcc25923、金黄色葡萄球菌atcc29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌atcc27853、大肠杆菌atcc25922、鲍曼不动杆菌)的最低抑制浓度(mic)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/ml的溶液，再用培养液稀释至128μg/ml，35℃培养24
–
72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定mic，结果见表1
–
2。
[0166]
表1、实施例3-42制备的喹唑酮烯酮唑类化合物的体外抗革兰阳性菌活性数据(mic，μg/ml)
[0167][0168]
表2、实施例3-42制备的喹唑酮烯酮唑类化合物的体外抗革兰阴性菌活性数据(mic，μg/ml)
[0169][0170]
从表1可以看出，本发明中化合物对所测试的革兰阳性菌表现出一定的抑制作用，特别的，化合物i-4对所测试的mrsa、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌29213和粪肠球菌具
有很好的抑制活性，mic值分别为0.5、4、1和2μg/ml。化合物i-7和i-9对粪肠球菌有很好的抑制活性，mic值为1μg/ml。明显优于参考药物诺氟沙星对测试的mrsa、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌25923、金黄色葡萄球菌29213和粪肠球菌的抑制活性(mic值分别为8、4、2、4和2μg/ml)。部分化合物抗细菌活性可与参考药物诺氟沙星相媲美，甚至更强。
[0171]
从表2可以看出，本发明中化合物对所测试的革兰阴性菌表现出一定的抑制作用，特别的，化合物i-4对测试的肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌25922、铜绿假单胞菌和铜绿假单胞菌27853具有很好的抑制活性，mic值分别为2、2、0.5、4和2μg/ml。化合物i-36对测试的肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌25922、铜绿假单胞菌和铜绿假单胞菌27853具有很好的抑制活性，mic值分别为4、8、1、4、2μg/ml。明显优于参考药物诺氟沙星对测试的肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌25922、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌27853和鲍曼不动杆菌的抑制活性(mic值分别为4、8、8、4、4和2μg/ml)。部分化合物抗细菌活性可与参考药物诺氟沙星相媲美，甚至更强。
[0172]
实施例44、喹唑酮烯酮唑类化合物的制药用途：
[0173]
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的喹唑酮烯酮唑类化合物具有较好的抗细菌活性，可以制成抗细菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的喹唑酮烯酮唑类化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的喹唑酮烯酮唑类化合物与已有抗细菌活性成分(如磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种喹唑酮烯酮唑类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
[0174]
1、化合物i-4片剂的制备
[0175]
处方：化合物i-4 10g，玉米淀粉50g，乳糖187g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
[0176]
制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物i-4与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
[0177]
2、化合物i-7胶囊剂的制备
[0178]
处方：化合物i-7 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2.0g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
[0179]
制法：将处方量的化合物i-7微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12
–
14目筛制粒，40
–
50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
[0180]
3、化合物i-10颗粒剂的制备
[0181]
处方：化合物i-10 26g，糊精120g，蔗糖280g。
[0182]
制法：将化合物i-10、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
[0183]
4、化合物i-15注射剂的制备
[0184]
处方：化合物i-15 10g，丙二醇500ml，注射用水500ml，共制成1000ml。
[0185]
制法：称取化合物i-15、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10ml安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
[0186]
5、化合物i-18粉针剂的制备
[0187]
制法：中间体i-8无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
[0188]
6、化合物i-20滴眼剂的制备
[0189]
处方：化合物i-20 3.78g，氯化钠0.9g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000ml。
[0190]
制法：称取化合物i-20、氯化钠加至500ml蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节ph至6.5，加蒸馏水至1000ml，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
[0191]
7、化合物i-16搽剂的制备
[0192]
处方：化合物i-16 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100ml。
[0193]
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物i-16，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
[0194]
8、化合物i-18栓剂的制备
[0195]
处方：化合物i-18 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100ml，公制100枚。
[0196]
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100ml，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物i-18，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
[0197]
9、化合物i-14软膏剂的制备
[0198]
处方：化合物i-14 0.5
–
2g，十六醇6
–
8g，白凡士林8
–
10g，液体石蜡8
–
19g，单甘脂2
–
5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2
–
5g，甘油5
–
10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
[0199]
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物i-14，搅拌冷却，即得。
[0200]
10、化合物i-19气雾剂的制备
[0201]
处方：化合物i-19 2.5g，span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
[0202]
制法：将化合物i-19、span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
[0203]
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

技术特征：
1.喹唑酮烯酮唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式i所示：式中，r1、r2、r3为氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、羟基、氰基、羧基或硝基；为咪唑环及其取代基咪唑环、噻唑环及其取代基噻唑环、吲哚环及其取代基吲哚环、苯并咪唑环及其取代基苯并咪唑环、苯并呋喃环或苯并噻吩环。x、y、z、w为c、ch、nh、n、o或s原子。2.根据权利要求1所述的喹唑酮烯酮唑类化合物及其可药用盐，其特征在于：r1、r2、r3为氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、羟基、氰基、羧基或硝基；为咪唑环及其取代基咪唑环、噻唑环及其取代基噻唑环、吲哚环及其取代基吲哚环、苯并咪唑环、苯并呋喃环或苯并噻吩环。x、y、z、w为c、ch、nh、n、o或s原子。3.如权利要求1所述的喹唑酮烯酮唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
4.根据权利要求3所述的喹唑酮烯酮唑类化合物及其可药用盐，其特征在于：所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。5.权利要求1-4任一项所述的喹唑酮烯酮唑类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述方法如下：a、中间体ii-1～6的制备：以邻氨基苯甲酸类或邻氨基苯甲酰胺化合物和丙酮酸为起始原料，经环化反应即得中间体ii-1～6；
b、中间体iii的制备：不同类型的卤代化合物与2-丁基-5-氯-1h-咪唑-4-甲醛反应即得中间体iii；其中：r1为氢、烷基、氰基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、羟烷基、羧基、酯基、酰基或杂环基；n为0-15的整数。c、通式i-1～13所示喹唑酮烯酮唑类化合物的制备：中间体ii 1～6在碱的作用下分别与醛发生缩合反应，即得通式i-1～13所示的喹唑酮烯酮唑类化合物。d、通式i-14～40所示喹唑酮烯酮唑类化合物的制备：中间体ii 1～6在碱的作用下分别与中间体iii发生缩合反应，即得通式i14～40所示的喹唑酮烯酮唑类化合物。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于；步骤a中，所述邻氨基苯甲酰胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、一水合1-羟基苯并三唑的摩尔比为1:1.2～2:1.2～2，在室温下反应6-8h后，得到的固体再在0.5m氢氧化钠水溶液中反应30min，得到中间体ii-1；步骤b中，所述中间体ii 1～6与醛的摩尔比为1:1.2；所述碱为哌啶；所述缩合反应具体为以乙醇为溶剂，在80～100℃下反应5h；步骤c中，所述中间体ii 1～6与中间体iii的摩尔比为1:1.2；所述碱为或氢氧化钠水溶液；所述缩合反应具体为以乙醇为溶剂，在室温或80～100℃下反应5～8h；步骤d中，所述2-丁基-5-氯-1h-咪唑-4-甲醛、卤代化合物和碳酸钾的物质的量之比1:1.5～2:1.5～2，所述反应具体为以乙腈为溶剂，在80～100℃下反应4～10h。7.权利要求1至4任一项所述的喹唑酮烯酮唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌药物中的应用。8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌atcc 25923、金黄色葡萄球菌atcc 29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌atcc 27853、大肠杆菌atcc 25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种。
9.含权利要求1 4任一项所述的喹唑酮烯酮唑类化合物及其可药用盐的制剂。10.如权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。

技术总结
本发明涉及一种喹唑酮烯酮唑类化合物及其制备方法和应用，如通式I所示，该类化合物对革兰阳性菌和革兰阴性菌中的一种或多种具有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌药物，且没有明显的耐药性，并且制备原料简单，廉价易得，对抗感染方面的应用具有重要意义。对抗感染方面的应用具有重要意义。对抗感染方面的应用具有重要意义。


技术研发人员：周成合 代杰
受保护的技术使用者：西南大学
技术研发日：2023.04.07
技术公布日：2023/7/13