一锅法制备甲苯磺酸艾多沙班中间体的方法与流程

1.本发明涉及一种抗血栓药物甲苯磺酸艾多沙班中间体的制备方法，采用的是一锅法的制备的方法。


背景技术：

2.甲苯磺酸艾多沙班片是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，活性成分甲苯磺酸艾多沙班，是一种选择性xa因子抑制剂，在临床上用于治疗全膝关节置换术、全髋关节置换术和髋骨折手术患者的静脉血栓栓塞症。甲苯磺酸艾多沙班的化学名称为：n-(5-氯-2-吡啶基)-n'-[(1s,2r,4s)-4-[(二甲基氨基)甲酰基]-2-[[(4,5,6,7-四氢-5-甲基噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲酰]氨基]环己基]乙二酰胺对甲苯磺酸盐一水合物，结构式如下：
[0003][0004]
国际申请wo2007/032498a(cn103214414b，对比文件1)描述了光学活性二胺作为药物甲苯磺酸艾多沙班合成中的一个重要中间体(化合物5)的合成方法，由于叔胺中和草酸盐后反应体系变硬和固化，搅拌困难，容易造成收率下降。
[0005][0006]
针对上述的问题，wo 2010/104078(cn102348688b，对比文件2)提出新的物料添加顺序有效的解决了反应体系固化问题。
[0007][0008]
但是，还存在制备化合物10过程中使用的草酰氯单乙酯用量多，生产效率低、有机溶剂使用量大以及环境污染的问题需要克服。


技术实现要素：

[0009]
为了克服上述技术问题，本发明的目的在于提供一种一锅法制备甲苯磺酸艾多沙班中间体的方法，工艺简便，具有高的产品得率，适合工业化生产。
[0010]
为了实现上述发明目的，本发明具体采用如下技术方案：
[0011]
甲苯磺酸艾多沙班中间体(化合物5)，化学名：[(1r,2s,5s)-2-[[2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基]氨基]-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯：
[0012][0013]
上述中间体的合成工艺如下：
[0014][0015]
其中boc表示叔丁氧羰基，r表示甲基或者乙基。
[0016]
具体来说，上述反应式的反应过程如下：
[0017]
步骤(a)、化合物1与化合物2在有机溶剂中，40℃至回流温度下，反应1-5小时，生成化合物3；
[0018]
所述的有机溶剂为乙腈或者二氯甲烷；
[0019]
化合物1与化合物2的摩尔比为1.0-1.2：1.0。
[0020]
步骤(b)、化合物3不经分离，向反应液中直接添加碱、添加剂(草酸或乙酸)和化合物4，在58℃至回流温度，继续反应6-18小时，脱溶，加水过滤分离干燥，得到中间体(化合物5)。
[0021]
所述的碱为三乙胺或者二异丙基乙基胺，化合物3与碱的摩尔配比为1.0：3.5-5.2。
[0022]
化合物3与化合物4的摩尔配比为1.0-1.2：1.0。
[0023]
本发明还公开了所得中间体(化合物5)用于制备甲苯磺酸艾多沙班(化合物6)的用途：
[0024][0025]
具体过程是：化合物5酸性条件下脱保护得到化合物7，然后在碱性条件下和化合物8缩合得到化合物9，反应式如下：
[0026][0027]
然后化合物9和对甲苯磺酸一水合物成盐得到化合物6，反应式如下：
[0028][0029]
与现有技术相比，本发明具有以下的有益效果：
[0030]
1、本发明以2-氨基-5-氯吡啶和草酰氯单甲酯为原料，先制备化合物3，无需分离步骤，直接加入化合物4生成甲苯磺酸艾多沙班中间体，略去了现有技术制备化合物3后分离、清洗等过程，降低了草酰氯单甲酯和有机溶剂乙腈的使用量。
[0031]
2、本发明采用一锅法制备甲苯磺酸艾多沙班的中间体，而且无需如对比文件2中“以分割份添加叔胺以避免游离形式的化合物2的分解”，简化了操作过程，避免在后处理过程中冗长的分离过程和中间体化合物的纯化过程，从而节省时间与资源并且提高收率，大大提高了生产效率。
具体实施方式：
[0032]
以下通过实施例来更详细的描述本发明，但这不应看作是对本发明的限制。
[0033]
本技术所涉及化合物的化学名称列举如下：
[0034]
化合物1：2-氨基-5-氯吡啶；
[0035]
化合物2：草酰氯单甲酯；
[0036]
化合物3：2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸甲酯；
[0037]
化合物4：(1r,2s,5s)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯；
[0038]
化合物5：[(1r,2s,5s)-2-[[2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基]氨基]-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯；
[0039]
化合物6：甲苯磺酸艾多沙班；
[0040]
化合物9：n-(5-氯-2-吡啶基)-n'-[(1s,2r,4s)-4-[(二甲基氨基)甲酰基]-2-[[(4,5,6,7-四氢-5-甲基噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲酰]氨基]环己基]乙二酰胺。
[0041]
对比例1
[0042]
该对比例是以分离法制备中间体，工艺流程如下：
[0043][0044]
步骤一、2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸甲酯(化合物3)的制备：在恒压滴液漏斗中，向2-氨基-5-氯吡啶(10g)加入乙腈溶液(80ml)，预热摇匀至完全溶清。在70℃下，向草酰氯单甲酯(11.44g)的乙腈溶液(80ml)中加入保持预热溶清的2-氨基-5-氯吡啶(10g)的乙腈溶液(80ml)，并在此温度下搅拌1小时。之后加入甲醇(12.4ml)淬灭，内温降至10℃进行过滤，用乙腈溶液(20ml)淋洗，干燥获得标题化合物3，共计18.10g。
[0045]
核磁数据：1h-nmr(cdcl3)δ:8.31-8.32(d,1h，j＝2.4hz),7.73-7.75(dd,1h，j＝8.9，2.5hz),8.22-8.24(d,1h，j＝8.9hz),9.48(s,1h),3.99(s,1h)。
[0046]
步骤二、甲苯磺酸艾多沙班中间体(化合物5)的制备：
[0047]
在室温下，取7.35g步骤一所得化合物3，溶于55ml乙腈溶液中，然后加入12.13g三乙胺、7.6g化合物4，2.4g草酸，在70℃搅拌6小时后，将溶剂减压浓缩，之后降至室温，向反应液中加入水(30ml)，室温搅拌2小时。过滤，并用乙腈，水混合液(15ml)淋洗，干燥获得标题化合物11.46g，得率90％、纯度98.2％。
[0048]
实施例1
[0049]
采用一锅法制备[(1r,2s,5s)-2-[[2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基]氨基]-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(化合物5)：
[0050][0051]
在70℃下向2-氨基-5-氯吡啶(化合物1，5.05g)的乙腈溶液(73ml)中加入草酰氯单甲酯(化合物2，4.72g)，并在此温度下搅拌1小时。后降温至20℃，加入15.96g三乙胺，10g化合物4和3.15g草酸。升温至70℃，搅拌8小时后将反应液降至室温，向反应液中加入40ml水，室温搅拌2小时。过滤并用20ml乙腈、水混合液淋洗，干燥获得中间体(化合物5)14.93g，得率92％、纯度99.0％％。
[0052]
核磁数据：1h-nmr(dmso-d6)δ:8.45-8.46(d,1h，j＝2.3hz),8.01-8.03(dd,1h，j＝8.8，2.4hz),8.05-8.07(d,1h，j＝8.9hz),10.21(s,1h),8.64-8.66(d,1h，j＝7.7hz),3.94-3.96(dd,1h，j＝7.0，3.4hz),1.76-1.90(m,2h),1.70-2.57(m,2h),2.93-2.97(t,1h，j＝12.5hz),1.43-1.55(m,2h),3.83-3.84(d,1h，j＝3.0hz),7.02-7.04(d,1h，j＝6.5hz),2.81(s,3h),3.01(s,3h),1.40(s,9h)。
[0053]
比较对比例与实施例1，可见，本技术采用一锅法，在一个反应器中进行连续的化学反应，避免有机合成中最耗时间的反应淬灭、中间产物的分离、萃取和纯化过程，并净化中间化合物节省时间和资源。
[0054]
实施例2
[0055]
实施例1所得中间体用于制备甲苯磺酸艾多沙班的用途
[0056]
步骤1、化合物9的制备：
[0057][0058]
在室温下，向实施例1所制备的化合物5的乙腈溶液(质量体积比为12g：204ml)中加入7.4g甲烷磺酸，在40℃搅拌4小时后脱保护得到化合物7，加入8.4g化合物8，加入14.9g三乙胺，并在此温度下搅拌1小时，化合物7和化合物8缩合生成化合物9。向反应体系中加入408ml水，过滤,滤饼用72ml乙腈回流打浆6小时。降至室温过滤，用24ml乙醇淋洗，干燥获得化合物9，共计12.7g。
[0059]
步骤2、甲苯磺酸艾多沙班的制备：
[0060][0061]
在50℃下，向化合物9的乙醇溶液(质量体积比为10g：49ml)中加入对甲苯磺酸的水溶液(质量体积比为3.47g：21ml)。升温至70℃，加入0.1g活性炭，在此温度下搅拌0.5小
时。过滤活性炭，并用乙醇和水混合液(体积比17ml：3ml)淋洗。3～5小时降温至10℃，继续搅拌2小时。过滤，用乙醇和水混合液(体积比19ml：1ml)淋洗，干燥获得甲苯磺酸艾多沙班，共计12.36g，得率91.8％、纯度99.6％。
[0062]
核磁数据：1h-nmr(dmso-d6)δ:8.44-8.45(d,1h，j＝1.8hz)，7.98-7.99(d,1h，j＝2.4hz)，8.00-8.05(dd,1h，j＝16.8，8.9hz)，10.25(s,1h)，9.19-9.21(d,1h，j＝7.1hz)，4.45-4.46(d,1h，j＝3.1hz)，1.68-1.71(dd,2h，j＝14.5，10.7hz)，1.47-1.69(m,2h)，2.98(s,1h)，2.04-2.13(dd,2h，j＝28.9，12.5hz)，4.00-4.06(m,1h)，8.73-8.75(d,1h，j＝7.3hz)，4.62(s,2h)，3.67(s,2h)，3.20(s,2h)，2.27(s,3h)，2.94(s,3h)，2.79(s,3h)，7.09-7.11(d,2h，j＝7.9hz)，7.45-7.47(d,2h，j＝8.0hz)，3.01(s,3h)，10.15(s,1h)。

技术特征：
1.甲苯磺酸艾多沙班中间体的制备方法，其特征在于，合成工艺如下：r代表甲基或者乙基。2.根据权利要求1所述的甲苯磺酸艾多沙班中间体的制备方法，其特征在于，步骤(a)、化合物1与化合物2在有机溶剂中，40℃至回流温度下，反应1-5小时，生成化合物3；步骤(b)、化合物3不经分离，向反应液中直接添加碱、草酸或乙酸和化合物4，在58℃至回流温度，继续反应6-18小时，脱溶，加水过滤分离干燥，得到甲苯磺酸艾多沙班中间体。3.根据权利要求2所述的甲苯磺酸艾多沙班中间体的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述的有机溶剂为乙腈或者二氯甲烷；化合物1与化合物2的摩尔比为1.0-1.2：1.0。4.根据权利要求2所述的甲苯磺酸艾多沙班中间体的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，所述的碱为三乙胺或者二异丙基乙基胺；化合物3与碱的摩尔配比为1.0：3.5-5.2。化合物3与化合物4的摩尔配比为1.0-1.2：1.0。5.权利要求1所述的甲苯磺酸艾多沙班中间体用于制备甲苯磺酸艾多沙班的用途。6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，反应流程如下：步骤(1)步骤(2)7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，步骤如下：(1)、甲苯磺酸艾多沙班中间体在酸性条件下脱保护得到去除叔丁氧羰基的化合物7，然后在碱性条件下和化合物8缩合得到化合物9；(2)、化合物9和对甲苯磺酸一水合物成盐得到甲苯磺酸艾多沙班。

技术总结
本发明涉及一锅法制备甲苯磺酸艾多沙班中间体的方法，属于药物合成领域，是以2-氨基-5-氯吡啶和草酰氯单甲酯为原料，加热反应1-5小时，然后在反应液中直接加入碱、添加剂和化合物4，加热回流继续反应6-18小时，加水过滤分离干燥，得到中间体，该工艺减少了试剂草酰氯单甲（乙）酯和有机溶剂的使用量，减轻了对操作者的影响和对环境的污染，而且，一锅法制备无需分离间产物，简化了操作过程。该中间体可用于制备甲苯磺酸艾多沙班。于制备甲苯磺酸艾多沙班。


技术研发人员：程谋诺 王圣 陆旭芳 蔡贺
受保护的技术使用者：江苏宇锐医药科技有限公司
技术研发日：2023.03.24
技术公布日：2023/7/13