一种具有聚集诱导发光中心的化合物及其制备方法与应用

1.本发明涉及有机合成技术领域，更具体地，涉及一种具有聚集诱导发光中心的化合物及其制备方法与应用。


背景技术：

2.目前，癌症仍然是对人体最具毁灭性的疾病之一，科学家们从未间断对癌症的研究，并开发出许多疗法，对治疗癌症早期患者有很大帮助，可将患者的寿命延长数月甚至数年，而任何疗法都离不开抗癌药物的辅助，在众多抗癌药物中天然药物活性小分子抗癌药物得到广泛研究，例如具有广泛的生物活性的五环三萜等。
3.五环三萜(pt)是来自植物、真菌、海洋无脊椎动物和许多其他生物的天然次生代谢产物。天然和半合成的五环三萜通常具有细胞毒性或抗肿瘤性、抗病毒、抗寄生虫、抗菌、抗炎、肝保护、肾保护、神经保护、心脏保护、抗溃疡、拒食、抗糖尿病等。然而，虽然很多五环三萜类化合物如乳香酸、齐墩果酸、白桦酸、白桦醇等本身具有广泛的生理和药理活性，在抗肿瘤方面也有比较好的表现(molecule，2015，20，1610-1625；cancer letters，2012，320，158
–
170)，但这些五环三萜衍生物本身不具备聚集荧光特性，无法观察其在细胞、组织和动物内的聚集程度和分布情况，难以研究其抗癌机制。


技术实现要素：

4.本发明目的是克服现有五环三萜类化合物不具备荧光特性的缺陷和不足，提供一种具有聚集诱导发光中心的化合物，在抗肿瘤活性与五环三萜类化合物相当或进一步提高的前提下，通过结构修饰和优化，将溴代烃结构取代五环三萜上的羧酸生成酯键反应连接荧光基团，赋予五环三萜类化合物荧光特性。
5.本发明的另一目的是提供上述具有聚集诱导发光中心的化合物的制备方法。
6.本发明的又一目的在于提供上述具有聚集诱导发光中心的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.本发明的另一目的在于上述具有聚集诱导发光中心的化合物在癌细胞荧光成像中的应用。
8.本发明上述目的通过以下技术方案实现：
9.本发明保护一种具有聚集诱导发光中心的化合物，该化合物的结构式如式(i)、式(ii)或式(iii)所示：
[0010][0011]
本发明具有聚集诱导发光中心的化合物不仅保留了母体五环三萜结构对癌细胞的活性抑制效果，同时与母体相连的季铵盐结构，使其具有较好的水溶性，从而有利于含有该化合物的药物在体内的吸收和利用。同时通过溴代烃结构取代五环三萜上的羧酸生成酯键反应连接荧光基团，使用共聚焦荧光显微镜观察和计算衍生物与线粒体的共定位程度，最终得出五环三萜聚集诱导荧光衍生物在细胞内的聚集位置，使得五环三萜类化合物在活细胞中实现可视化，从而能够量化细胞内物质的摄取和分布，尤其可以实现五环三萜类化合物与细胞内线粒体共定位程度，从而实现对五环三萜类化合物进行抗癌机制研究。
[0012]
本发明还保护一种上述化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0013]
将化合物a与化合物b溶解于有机溶剂中，在90～110℃条件下反应10～12h，分离纯化，即可获得具有聚集诱导发光中心的化合物；
[0014]
其中，所述化合物a为所述化合物b为
[0015]
中任一种。
[0016]
具体地，所述化合物a与化合物b的摩尔比为1：1。
[0017]
具体地，所述化合物a可以由以下制备方法制得：
[0018]
s1.在氮气保护条件下，将4,7-二溴苯并噻二唑、4-硼酸三苯胺、碳酸钾和四(三苯基膦)钯溶解于四氢呋喃与水的混合溶液，并将反应体系加热至65～75℃，反应7～9h，分离纯化即可获得中间体1；
[0019]
s2.将s1中所述中间体1、吡啶-4-硼酸、碳酸钾和四(三苯基膦)钯溶解于四氢呋喃与水的混合溶液中，在65～75℃条件下反应7～9h，分离纯化即可获得化合物a。
[0020]
其中，上述4,7-二溴苯并噻二唑的cas号为15155-41-6，4-硼酸三苯胺的cas号为201802-67-7；吡啶-4-硼酸的cas号为1692-15-5。
[0021]
具体地，上述步骤s1和s2所述四氢呋喃与水的混合溶液中四氢呋喃与水的体积比为10：1。
[0022]
具体地，上述步骤s1中所述4,7-二溴苯并噻二唑：4-硼酸三苯胺：四(三苯基膦)钯：碳酸钾的摩尔比为0.15：0.15：0.0070：1.00；上述步骤s1中所述4,7-二溴苯并噻二唑：吡啶-4-硼酸：四(三苯基膦)钯：碳酸钾的摩尔比为0.15：0.15：0.0070：1.00。
[0023]
具体地，所述化合物b可以由以下制备方法制得：
[0024]
将反应物a与1,4-二溴丁烷溶解于丙酮，同时加入碳酸钾，并将反应体系升温至60～70℃，反应3～5h，即获得化合物b；
[0025]
其中，所述反应物a为白桦脂酸、齐墩果酸和熊果酸中任一种。
[0026]
上述白桦脂酸的cas号为472-15-1，齐墩果酸的cas号508-02-1，熊果酸的cas号2955-27-3。
[0027]
具体地，所述反应物a：1,4-二溴丁烷：碳酸钾的摩尔比为1：(2～4)：1。
[0028]
一种上述具有聚集诱导发光中心的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，也在本发明的保护范围之内。
[0029]
本发明还保护一种上述具有聚集诱导发光中心的化合物在癌细胞荧光成像中的应用。
[0030]
与现有技术相比，本发明具有以下有益技术效果是：
[0031]
本发明将溴代烃结构与吡啶结构发生季铵化反应生成季铵盐而引入阳离子，继而增加衍生物在细胞内的线粒体靶向作用，进而提高具有聚集诱导发光中心的化合物的抗肿
瘤活性。
[0032]
本发明通过溴代烃结构取代五环三萜上的羧酸生成酯键反应连接荧光基团，使用共聚焦荧光显微镜观察和计算衍生物与线粒体的共定位程度，最终得出五环三萜类化合物在细胞内的聚集位置，使得五环三萜类化合物在活细胞中实现可视化，从而能够量化细胞内物质的摄取和分布，尤其可以实现五环三萜类化合物与细胞内线粒体共定位程度，从而实现对五环三萜类化合物的抗癌机制研究。
附图说明
[0033]
图1为本发明化合物a的合成路线图。
[0034]
图2为本发明化合物b的合成路线图。
[0035]
图3为实施例1中化合物1在hela细胞中的聚集诱导共聚焦荧光显微镜成像图。
具体实施方式
[0036]
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非另有说明，本发明实施例采用的原料试剂为常规购买的原料试剂。
[0037]
化合物a
[0038]
化合物a可以由以下制备方法制得(合成路线如图1所示)，具体包括以下步骤：
[0039]
s1.将4,7-二溴苯并噻二唑(437.7mg，1.50mmol)与4-硼酸三苯胺(433.7mg，1.50mmol)、碳酸钾(1382.1mg，10.00mmol)、四(三苯基膦)钯(80.9mg，0.070mmol)混合后置于100ml圆底烧瓶中，加入50mlthf和5ml水，70℃下加热回流反应8h，薄层层析tlc检测反应进行程度(展开剂为v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝20：1)，冷却，减压浓缩，乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂为v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝10：1)，即得中间体1，为橙黄色粉末(236.9mg)，收率为34.6％；
[0040]
s2.将s1中所述中间体1(685.5mg，1.50mmol)与，吡啶-4-硼酸(184.6mg，1.50mmol)、碳酸钾(1382.1mg，10.00mmol)、四(三苯基膦)钯(80.9mg，0.070mmol)混合置于100ml圆底烧瓶中，加入50mlthf和5ml水，70℃下加热回流反应8h，薄层层析tlc检测反应进行程度(展开剂为v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝2：1)，冷却，减压浓缩，乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂为v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝1：1)，即得化合物a，为橙黄色粉末(278.8mg)，收率为40.8％。
[0041]
化合物b1
[0042]
化合物b1可以由以下制备方法制得(合成路线如图2所示)，具体包括以下步骤：
[0043]
将白桦脂酸(456.7mg，1.00mmol)与1,4-二溴丁烷(855.6mg，4.00mmol)、碳酸钾(138.2mg,1.00mmol)混合置于20ml丙酮中，65℃加热回流4h，tlc检测反应进行程度(展开剂为v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝3：1)，冷却，减压浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂为v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝2：1)得化合物b1，为白色粉末(500.0mg)，收率为84.7％。
[0044]
化合物b2
[0045]
化合物b2可以由以下制备方法制得(合成路线如图2所示)，具体包括以下步骤：
[0046]
将齐墩果酸(456.7mg，1.00mmol)与1,4-二溴丁烷(855.6mg，4.00mmol)、碳酸钾(138.2mg，1.00mmol)混合置于20ml丙酮中，65℃加热回流4h，tlc检测反应进行程度(展开
剂为v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝3：1)，冷却，减压浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂为v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝2：1)得化合物b2，为白色粉末(512.5mg)，收率为86.8％。
[0047]
化合物b3
[0048]
化合物b3可以由以下制备方法制得(合成路线如图2所示)，具体包括以下步骤：
[0049]
将熊果酸(456.7mg，1.00mmol)与1,4-二溴丁烷(855.6mg，4.00mmol)、碳酸钾(138.2mg，1.00mmol)混合置于20ml丙酮中，65℃加热回流4h，tlc检测反应进行程度(展开剂为v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝3：1)，冷却，减压浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂为v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝2：1)得化合物b3，为白色粉末(522.6mg)，收率为88.5％。
[0050]
实施例1
[0051]
一种具有聚集诱导发光中心的化合物(记为化合物i)，其结构式如下：
[0052][0053]
上述具有聚集诱导发光中心的化合物可以采用以下制备方法制得：
[0054]
将上述化合物a(228.1mg，0.50mmol)和化合物b1(295.2mg，0.50mmol)，混合置于10ml乙腈中，90℃加热回流12h，冷却，减压浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂为v
二氯甲烷
：v
甲醇
＝40：1)，即得化合物ⅰ，为黑紫色粉末(281.0mg)，收率为53.7％。
[0055]
将上述化合物i进行核磁共振检测，结果如下：
[0056]
data dorⅰ：mp:235-242℃；
[0057]1h nmr(400mhz,chlorodorm-d)δ9.52
–
9.46(m,2h),8.96
–
8.89(m,2h),8.31(d,j＝7.7hz,1h),7.95
–
7.83(m,3h),7.32(dd,j＝8.5,7.3hz,4h),7.24
–
7.08(m,8h),5.13(t,j＝7.5hz,2h),4.71(d,j＝2.3hz,1h),4.59(t,j＝1.9hz,1h),4.27
–
4.07(m,2h),3.14(dd,j＝11.5,4.5hz,1h),2.95(td,j＝10.8,4.5hz,1h),2.25
–
2.17(m,1h),2.21
–
2.13(m,1h),2.19
–
2.00(m,1h),1.85(h,j＝6.3,5.9hz,3h),1.66(s,3h),1.62
–
1.51(m,1h),1.48
–
1.18(m,6h),1.17
–
1.09(m,1h),1.06
–
0.85(m,7h),0.87
–
0.80(m,1h),0.78(s,3h),0.65(d,j＝7.6hz,6h)；
[0058]
13
c nmr(101mhz,chlorodorm-d)δ176.26,153.98,153.02,152.64,150.38,149.53,146.92,144.48,138.47,132.26,130.49,129.55,128.46,126.41,126.34,125.55,124.13,122.99,121.64,109.74,78.88,62.32,60.42,56.58,55.25,50.48,49.39,47.00,42.40,40.70,38.79,38.66,38.25,37.12,34.30,30.61,29.70,28.63,27.93,27.34,25.60,25.49,20.89,19.32,18.20,16.09,16.04,15.31,14.66；
[0059]
ms(m/z):967.5[m-br]
+
。
[0060]
实施例2
[0061]
一种具有聚集诱导发光中心的化合物(记为化合物ii)，其结构式如下：
[0062][0063]
上述具有聚集诱导发光中心的化合物可以采用以下制备方法制得：
[0064]
将上述化合物a(228.1mg，0.50mmol)和化合物b2(295.2mg，0.50mmol)，混合置于10ml乙腈中，90℃加热回流12h，冷却，减压浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂为v
二氯甲烷
：v
甲醇
＝40：1)，即得化合物ii，为黑紫色粉末(297.2mg)，收率为56.8％。
[0065]
将上述化合物ii进行核磁共振检测，结果如下：
[0066]
data dorⅱ：mp:214-219℃；
[0067]1h nmr(400mhz,chlorodorm-d)δ9.47(d,j＝6.7hz,2h),8.93(d,j＝6.7hz,2h),8.33(dd,j＝7.6,1.9hz,1h),7.90(dd,j＝8.9,2.4hz,2h),7.86(dd,j＝7.8,2.3hz,1h),7.32(t,j＝7.7hz,4h),7.19(t,j＝8.4hz,6h),7.12(t,j＝7.3hz,2h),5.23(d,j＝3.8hz,1h),5.11(dp,j＝12.6,6.0hz,2h),4.17
–
4.07(m,2h),3.15(dd,j＝11.2,4.6hz,1h),2.83(dd,j＝14.1,4.4hz,1h),2.17(dp,j＝14.2,7.0hz,2h),2.06(d,j＝16.2hz,1h),1.95(td,j＝13.5,3.8hz,1h),1.88
–
1.79(m,4h),1.74
–
1.63(m,1h),1.60(d,j＝13.7hz,2h),1.54
–
1.44(m,4h),1.43(s,2h),1.41
–
1.30(m,1h),1.30
–
1.21(m,2h),1.19(d,j＝4.3hz,1h),1.17
–
1.10(m,1h),1.10(s,3h),1.04(d,j＝14.0hz,1h),1.00
–
0.82(m,10h),0.74(s,3h),0.67(s,3h),0.64(s,0h),0.62(s,3h)；
[0068]
13
c nmr(101mhz,chlorodorm-d)δ177.94,153.96,153.00,152.55,149.52,146.92,144.48,143.80,138.55,132.32,130.48,129.55,128.45,126.38,125.55,124.12,122.31,121.63,78.87,62.86,60.49,55.10,47.49,46.82,45.83,41.73,41.34,39.31,38.67,38.35,36.92,33.82,33.04,32.70,32.60,30.68,28.67,28.06,27.67,27.10,25.80,25.45,23.68,23.38,23.04,18.26,17.14,15.53,15.27；
[0069]
ms(m/z):967.5[m-br]
+
。
[0070]
实施例3
[0071]
一种具有聚集诱导发光中心的化合物(记为化合物iii)，其结构式如下：
[0072][0073]
上述具有聚集诱导发光中心的化合物可以采用以下制备方法制得：
[0074]
将上述化合物a(228.1mg，0.50mmol)和化合物b3(295.2mg，0.50mmol)，混合置于10ml乙腈中，90℃加热回流12h，冷却，减压浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂为v
二氯甲烷
：v
甲醇
＝40：1)，即得化合物iii，为黑紫色粉末(260.6mg)，收率为49.8％。
[0075]
将上述化合物iii进行核磁共振检测，结果如下：
[0076]
data dorⅲ：mp:188-193℃；
[0077]1h nmr(400mhz,chlorodorm-d)δ9.47(d,j＝6.5hz,2h),8.93(d,j＝6.4hz,2h),8.33(d,j＝7.6hz,1h),7.88(dd,j＝17.8,8.0hz,3h),7.32(t,j＝7.7hz,4h),7.15(dt,j＝25.1,7.8hz,8h),5.18(d,j＝3.8h z,1h),5.11(td,j＝7.4,3.0hz,2h),4.09(dt,j＝13.1,6.7hz,3h),3.15(dd,j＝11.5,4.4hz,1h),2.17(dd,j＝15.0,8.9hz,3h),2.15
–
1.92(m,3h),1.74(ddd,j＝17.3,14.2,8.4hz,3h),1.70
–
1.61(m,3h),1.60
–
1.38(m,8h),1.28(tdd,j＝14.0,10.4,5.8hz,6h),1.04(s,3h),0.92(d,j＝5.3hz,6h),0.84(d,j＝6.3hz,3h),0.77(s,3h),0.66(d,j＝14.9hz,7h)；
[0078]
13
c nmr(101mhz,chlorodorm-d)δ177.72,153.85,153.00,152.54,149.52,146.92,144.49,138.60,138.32,132.31,130.48,129.55,128.44,126.37,125.55,125.42,124.12,122.94,121.62,78.89,62.83,60.52,55.11,52.86,48.20,47.44,42.07,39.53,39.08,38.83,38.67,38.54,36.87,32.99,30.62,28.70,28.10,28.00,27.14,25.42,24.22,23.49,23.28,21.14,18.24,17.20,16.99,15.58,15.43；
[0079]
ms(m/z):967.5[m-br]
+
。
[0080]
性能测试
[0081]
1、对癌细胞和正常细胞毒性对照测试
[0082]
(1)实验材料
[0083]
对照药物：白桦脂酸、齐墩果酸和熊果酸均购自于上海毕得医药科技股份有限公司；盐酸阿霉素购于安徽泽升科技有限公司。
[0084]
实验药物：本发明所制得的化合物i、化合物ii和化合物iii。
[0085]
细胞培养：hela(人宫颈癌细胞)、mda-mb-231(人乳腺癌细胞)、mcf-7(人乳腺癌细胞)、hep g2(人肝癌细胞)和青霉素-链霉素溶液(100
×
)均购自于武汉普诺赛生命科技有限公司；
[0086]
hsf(人皮肤成纤维细胞)购自于宁波明舟生物科技有限公司；
[0087]
dmem培养液、胎牛血清、胰蛋白酶购自于美国gibco公司；
[0088]
cell counting kit-8(2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺酸苯)-2h-四唑单钠盐)购自于美国medchemexpress生物科技公司；
[0089]
dmso(二甲基亚砜)购自于美国sigma公司；
[0090]
pbs(磷酸盐缓冲液)购自于索莱宝生物有限公司。
[0091]
仪器：biotek elx800酶标仪：美国biotek公司；移液器：艾本德中国有限公司；二氧化碳培养箱：美国thermo公司；灭菌锅：日本松下。
[0092]
(2)实验方法
[0093]
将hela(人宫颈癌细胞)、mda-mb-231(人乳腺癌细胞)、mcf-7(人乳腺癌细胞)、hep g2(人肝癌细胞)、hsf(人皮肤成纤维细胞)在含10％胎牛血清，100u/ml青霉素和100mg/ml链霉素的dmem培养液中，培养在5％co2，饱和湿度的37℃培养箱中。
[0094]
对上述细胞：收集对数生长期细胞，用含10％胎牛血清的dmem培养液接种在96孔培养板中，每孔7000个细胞，每孔100μl培养液，在上述培养箱中培养24h，使细胞完全贴壁。完全贴壁后，将每孔溶液换成含有不用浓度药物的100μl含10％胎牛血清的dmem培养液，每个浓度设3个对照。避光培养48h后，将每孔溶液换成100μl含有10％ cck-8的无胎牛血清的
基础dmem培养液。避光培养1h-2h后，在酶标仪450nm处测量各孔的吸光值。
[0095]
所有结果按半数抑制浓度(ic
50
值)定义为当50％的肿瘤细胞存活时的药物浓度。使用以下述方法计算细胞生长抑制率作为评价指标。
[0096]
抑制率(％)＝[l-(实验组od均值-空白组od均值)/(对照组od均值-空白组od均值)]
×
100％。根据细胞生长抑制率，以直线回归方法计算ic
50
值。
[0097]
(3)实验结果
[0098]
活性对照实验结果如表1所示，白桦脂酸(ba)，齐墩果酸(oa)，熊果酸(ua)，化合物ⅰ，化合物ⅱ，化合物ⅲ，盐酸阿霉素(dx)毒性a对照研究。
[0099]
表1
[0100][0101][0102]a值代表来自三个独立实验的ic
50
平均值
±
标准偏差(sd)。与ba相比，bp《0.0001；与ba相比，dp《0.001；与oa相比，cp《0.0001；与ua相比，dp《0.0001；edx用作抗肿瘤阳性对照药物。
[0103]
由表1可以看出，相较于白桦脂酸、齐墩果酸和熊果酸，本发明的化合物i、化合物ii和化合物iii均对hela、mda-mb-231、mcf-7、hep g2细胞株表现出更高的增值抑制作用，其中化合物ii抑制作用提升最明显。
[0104]
2.聚集诱导共聚焦荧光显微镜成像测试
[0105]
(1)实验材料
[0106]
实验药物：本发明实施例1所制备的化合物ⅰ；
[0107]
细胞培养：hela细胞株购自于武汉普诺赛生命科技有限公司；
[0108]
dmem培养液、胎牛血清、胰蛋白酶购自于美国gibco公司；
[0109]
dmso(二甲基亚砜)购自于美国sigma公司；
[0110]
pbs(磷酸盐缓冲液)购自于索莱宝生物有限公司。
[0111]
仪器：lsm 880condocal laser scanning microscope：德国蔡司公司；移液器：艾本德中国有限公司；二氧化碳培养箱：美国thermo公司；灭菌锅：日本松下。
[0112]
实验试剂与耗材：35毫米共聚焦小皿(801001)：无锡耐思生命科技股份有限公司。活细胞成像培养基(fluorobrite
tm dmem)：赛默飞世尔科技(中国)有限公司。
[0113]
线粒体深红色荧光探针(mitodeep red fm)：翌圣生物科技(上海)股份有限公司。
[0114]
(2)实验方法
[0115]
将hela细胞在含10％胎牛血清，100u/ml青霉素和100mg/ml链霉素的d mem培养液中，培养在5％co2，饱和湿度的37℃培养箱中。
[0116]
对上述细胞：收集对数生长期细胞，用含10％胎牛血清的dmem培养液接种在35mm共聚焦小皿中，接种细胞规格：4100个细胞/cm2培养面积，在上述培养箱中培养24h，使细胞完全贴壁。完全贴壁后，加入化合物ⅰ的无血清培养液，化合物ⅰ浓度在1μmol/l，在培养箱中培养3-6h后，pbs洗三次，加入线粒体深红色荧光探针的无血清培养液，线粒体深红色荧光探针的浓度在250nmol/l，在培养箱中培养0.5h后，pbs洗三次，加入2ml上述fluorobrite
tm dmem，于倒置共聚焦荧光显微镜下拍摄细胞内荧光分布，实验结果如图3所示，其中3a为化合物ⅰ的成像结果(通道405nm)，3b为商用线粒体深红色荧光探针的成像结果(通道633nm)，3c为通道405nm和通道633nm的叠加图。
[0117]
由图3实验结果和聚集诱导荧光基团发光原理可以得出，化合物ⅰ在低浓度(1μmol/l)，长时间(3～6h)作用下可以顺利穿过细胞膜并在细胞内显示出聚集诱导荧光发光性质，这可以对五环三萜类荧光衍生物的聚集位置进行解析。化合物ii和化合物iii，与化合物i性质相似，均可穿过细胞膜并在线粒体内聚集，产生靶向抗肿瘤作用。
[0118]
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

技术特征：
1.一种具有聚集诱导发光中心的化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式(i)、式(ii)或式(iii)所示：2.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物a与化合物b溶解于有机溶剂中，在90～110℃条件下反应10～12h，分离纯化，即可获得具有聚集诱导发光中心的化合物；其中，所述化合物a为所述化合物b为
中任一种。3.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物a与化合物b的摩尔比为1：1。4.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物a由以下制备方法制得：s1.在氮气保护条件下，将4,7-二溴苯并噻二唑、4-硼酸三苯胺、碳酸钾和四(三苯基膦)钯溶解于四氢呋喃与水的混合溶液，并将反应体系加热至65～75℃，反应7～9h，分离纯化即可获得中间体1；s2.将s1中所述中间体1、吡啶-4-硼酸、碳酸钾和四(三苯基膦)钯溶解于四氢呋喃与水的混合溶液中，在65～75℃℃条件下反应7～9h，分离纯化即可获得化合物a。5.如权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于，s1和s2所述四氢呋喃与水的混合溶液中四氢呋喃与水的体积比为(8～12)：1。6.如权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于，s1中所述4,7-二溴苯并噻二唑：4-硼酸三苯胺：四(三苯基膦)钯：碳酸钾的摩尔比为0.15：0.15：0.0070：(1～2)。7.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物b由以下制备方法制得：将反应物a与1,4-二溴丁烷溶解于丙酮，同时加入碳酸钾，并将反应体系升温至60～70℃，反应3～5h，即获得化合物b；其中，所述反应物a为白桦脂酸、齐墩果酸和熊果酸中任一种。8.如权利要求7所述五环三萜聚集诱导荧光衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应物a：1,4-二溴丁烷：碳酸钾的摩尔比为1：(2～4)：1。9.一种权利要求1所述具有聚集诱导发光中心的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。10.一种权利要求1所述具有聚集诱导发光中心的化合物在癌细胞荧光成像中的应用。

技术总结
本发明公开了一种具有聚集诱导发光中心的化合物及其制备方法和应用。该化合物的结构式如式(I)、式(II)或式(III)所示：本发明的具有聚集诱导发光中心的化合物不仅具有优异的抗肿瘤活性，还具备荧光特性，可应用于制备抗肿瘤药物的候选化合物以及癌细胞聚集诱导荧光成像。像。像。


技术研发人员：王锦芝 郑锦鸿 王祥
受保护的技术使用者：汕头大学医学院
技术研发日：2023.03.09
技术公布日：2023/7/13