用于硼中子俘获治疗的皮肤贴片、其制备方法及应用与流程

1.本发明涉及生物医药技术领域，具体而言，涉及用于硼中子俘获治疗的皮肤贴片、其制备方法及应用。


背景技术：

2.bnct(硼中子俘获疗法)是一种新型放疗技术，对局部侵袭性肿瘤显示出极好的抑制作用。bnct将具有肿瘤靶向能力的
10
b药剂输送至肿瘤细胞，进行热中子照射，通过核反应产生4he
2+
(α粒子)和7li
3+
粒子，产生的粒子具有很高的辐射能量和极短的辐射范围(分别为9μm和5μm)，其杀伤作用仅限于摄取
10
b的细胞，从而选择性地杀死目标细胞，对未摄取
10
b的正常组织损伤极少。
3.目前，bnct主要是使用小分子硼药作为临床试验，如(l)-4-二羟基硼苯丙氨酸(bpa)和硫基十二硼烷二钠盐(bsh)，但这种小分子硼药具有肿瘤选择性差、水溶性差、血液半衰期短、肿瘤组织药物富集度低以及滞留时间短的缺点，严重限制了bnct的效果。
4.目前，临床上小分子硼药应用于硼中子俘获治疗时常采用静脉注射的方式，导致硼药在组织中的积累的t/n比很难突破2:1-4:1的范围。而且bnct过程中需要边滴注边进行中子照射，增加了治疗的难度。因此，开发基于bpa的新型给药方式，是目前亟需解决的技术问题。
5.鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于提供用于硼中子俘获治疗的皮肤贴片、其制备方法及应用，旨在有效提高硼药在肿瘤中的富集程度，及其在肿瘤位置的滞留效率。
7.本发明是这样实现的：
8.第一方面，本发明提供一种用于硼中子俘获治疗的皮肤贴片，包括：包括基底和在基底上呈阵列分布的针尖，基底和针尖中均包括硼药改性物，硼药改性物是由聚乙烯醇和含
10
硼同位素的bpa反应而得。
9.在可选的实施方式中，聚乙烯醇和bpa的质量比为1:0.6-0.8；
10.优选地，聚乙烯醇的重均分子量为8000-1000000。
11.在可选的实施方式中，皮肤贴片上的针尖呈阵列分布，且形状为圆锥形；
12.优选地，皮肤贴片上的针尖的数量为1个-400个；
13.优选地，相邻针尖之间的间距为100μm-500μm；
14.优选地，针尖的高度为100μm-800μm；
15.优选地，基底的形状选自方形、圆形和五角星形中的任意一种。
16.第二方面，本发明提供一种前述实施方式中任一项用于硼中子俘获治疗的皮肤贴片的制备方法，包括：利用硼药改性物形成具有基底和针尖结构的皮肤贴片。
17.在可选的实施方式中，包括：将硼药改性物溶解后得到的混合溶液填充于皮肤贴
片模具中，干燥成型，然后脱模；
18.优选地，利用聚二甲基硅氧烷模具进行制备；
19.优选地，干燥成型的温度为20℃-40℃，干燥时间为12h-24h；
20.优选地，在脱模之后对得到的皮肤贴片产品进行封装和辐照灭菌。
21.在可选的实施方式中，混合溶液的制备过程包括：将硼药改性物和水混合溶解，然后进行超声处理，以脱除气泡；
22.优选地，混合溶液中硼药改性物的质量分数为15％-25％；
23.优选地，超声处理时间为3min-10min；
24.优选地，将硼药改性物和水混合，加热至50℃-70℃，搅拌至溶解；
25.优选地，在混合溶液的制备过程中，加入荧光染料；更优选地，荧光染料为cy-5。
26.在可选的实施方式中，在将硼药改性物填充于皮肤贴片模具中之前，对皮肤贴片模具进行除泡处理；
27.优选地，除泡处理包括：将皮肤贴片模具清洗之后，在皮肤贴片模具的凹槽中加满水，然后将皮肤贴片模具进行干燥，通过抽真空去除气泡，反复多次，待液体填满模具孔道后去除多余液体。
28.在可选的实施方式中，硼药改性物的制备过程包括：将聚乙烯醇和bpa在ph值为10-11的条件下混合溶解，反应2h-5h；
29.优选地，将聚乙烯醇和bpa与水混合，利用碱液调节体系ph值为10-11，然后在15℃-30℃的条件下反应；
30.优选地，聚乙烯醇和bpa的质量比为1:0.60-0.80。
31.在可选的实施方式中，在聚乙烯醇和bpa反应完成之后，将得到的反应液置于透析袋中进行透析；将透析完成后得到的物料进行冻干。
32.第三方面，本发明提供前述实施方式中任一项皮肤贴片或前述实施方式中任一项制备方法制备得到的皮肤贴片在制备透皮给药型的硼中子俘获治疗药物中的应用。
33.本发明具有以下有益效果：以聚乙烯醇(pva)和bpa形成的大分子硼药改性物作为基底和针尖的材料，制备形成皮肤贴片，以皮肤贴片可以通过透皮给药的方式，代替传统的静脉滴注给药方式，避免了目前bnct治疗过程中边滴注硼药边进行中子辐照的不便；能够有效提高硼药bpa在肿瘤中的富集程度以及硼药在肿瘤位置的滞留效率，也极大地提高了肿瘤细胞与正常细胞的蓄积比例(t/n)，降低了正常组织的毒副作用，有效提升了硼中子俘获治疗的疗效。
附图说明
34.为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
35.图1为实施例1制备得到的pva-bpa的1h-nmr图；
36.图2为实施例2制备得到的pva-bpa的皮肤贴片的sem图；
37.图3为实施例3制备得到的pva-bpa的皮肤贴片的荧光显微镜图；
38.图4为相同b含量的pva与bpa物理混合(pva+bpa)样品与pva-bpa样品在细胞实验中的滞留效率测试结果图；
39.图5为pva+bpa皮肤贴片与pva-bpa皮肤贴片给药后2h，小鼠肿瘤位置的硼药滞留效率的测试结果图；
40.图6为细胞克隆表征的pva-bpa的皮肤贴片(实施例2制备得到)在细胞层面的bnct效果图；
41.图7为实施例2制备得到的pva-bpa的皮肤贴片透皮给药处理后小鼠肿瘤部位的硼浓度统计图；
42.图8为实施例2制备得到的pva-bpa的皮肤贴片透皮给药处理后3小时小鼠肿瘤部位与正常组织的硼浓度比统计图；
43.图9为实施例2制备得到的pva-bpa的皮肤贴片透皮给药后经过bnct治疗的小鼠的肿瘤抑制曲线图。
具体实施方式
44.为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
45.皮肤贴片是一种微米级的针阵列，可有效穿透角质层的屏障，具有皮肤贴片和针剂注射的双重优点。它能增强药物穿透角质层能力，可将药物输送至浅表肿瘤部位，提高药物在肿瘤部位的积累，同时，还能精准控制微米尺寸范围，无痛无创，提高患者依从性。
46.本发明创造性地将小分子硼药bpa制备形成皮肤贴片形式，利用透皮给药方式替代传统静脉注射的方式应用于bnct治疗中。
47.本发明实施例提供一种用于硼中子俘获治疗的皮肤贴片的制备方法，利用硼药改性物形成具有基底和针尖结构的皮肤贴片，具体包括如下步骤：
48.s1、硼药改性物制备
49.硼药改性物的制备过程包括：将聚乙烯醇和bpa在ph值为10-11的条件下混合溶解，反应2h-5h，使聚乙烯醇和bpa在常温下进行生成硼酸酯的化学反应。
50.在一些实施例中，制备过程包括：将聚乙烯醇和bpa与水混合，利用碱液调节体系ph值为10-11，然后在15℃-30℃的条件下反应；在聚乙烯醇和bpa反应完成之后，将得到的反应液置于透析袋中进行透析；将透析完成后得到的物料进行冻干，得到粉末状的pva-bpa。通过透析去除未反应的小分子原料，在冻干之后得到较为纯净的pva-bpa产品。
51.具体地，bpa需要在碱性条件下才能溶解，可以采用滴加1m的氢氧化钠溶液的方式调节ph值在指定范围，ph值可以为10.0、10.5、11.0等。反应温度可以为15℃、20℃、25℃、30℃等，反应时间可以为2h、3h、4h、5h等。透析时间可以为3天-5天，可以用去离子水进行透析，并每天换水。
52.在一些实施例中，聚乙烯醇和bpa的质量比为1:0.60-0.80，如可以为1:0.6、1:0.65、1:0.70、1:0.75、1:0.80等。
53.在一些实施例中，聚乙烯醇的重均分子量为8000-1000000，分子量在上述范围内
均适合于作为反应原料。
54.s2、除泡处理
55.皮肤贴片模具在使用之前，最好进行除泡处理，以避免在产品中引入气泡影响产品机械性能。
56.在一些实施例中，除泡处理包括：将皮肤贴片模具清洗之后，在皮肤贴片模具的凹槽中加满水，然后将皮肤贴片模具进行干燥，通过抽真空去除气泡，反复多次，待液体填满模具孔道后去除多余液体。干燥过程可以在真空干燥箱中进行，通过抽真空去除皮肤贴片模具中的气泡，排出皮肤贴片模具中的空气。
57.具体地，反复次数不限，可以为2-3次，达到液体表面无气泡溢出即可。干燥温度可以为15℃-30℃，具体可以为15℃、20℃、25℃、30℃等。
58.在一些实施例中，皮肤贴片模具的材质不限，可以为聚二甲基硅氧烷(pdms)模具，但不限于此。
59.s3、皮肤贴片成型
60.将硼药改性物溶解后得到的混合溶液填充于皮肤贴片模具中，干燥成型，然后脱模，得到可溶性的pva-bpa皮肤贴片。
61.在一些实施例中，混合溶液的制备过程包括：将硼药改性物和水混合溶解，然后进行超声处理，以脱除气泡，避免在产品中引入气泡。在实际操作过程中，将硼药改性物和水混合，加热至50℃-70℃(如50℃、60℃、70℃等)，搅拌至溶解，以使硼药改性物更快速地溶解。超声处理时间为3min-10min，如可以为3min、5min、8min、10min等。
62.进一步地，混合溶液中硼药改性物的质量分数为15％-25％，如可以为15％、18％、20％、23％、25％等。
63.在一些实施例中，在混合溶液的制备过程中，加入荧光染料，以制备得到具有荧光特性的产品。优选地，荧光染料为cy-5。
64.在一些实施例中，干燥成型的过程可以是在真空干燥箱中进行，干燥温度可以为20℃-40℃，干燥时间可以为12h-24h。在干燥完全之后，小心的将皮肤贴片从pdms的模具中剥离，得到可溶性的pva-bpa皮肤贴片。
65.具体地，干燥温度可以为20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等，干燥时间可以为12h、15h、18h、20h、24h等。
66.在一些实施例中，在脱模之后对得到的皮肤贴片产品进行封装和辐照灭菌，以制备得到符合更高标准的产品。
67.本发明实施例提供一种用于硼中子俘获治疗的皮肤贴片，包括：包括基底和在基底上呈阵列分布的针尖，基底和针尖中均包括硼药改性物，硼药改性物是由聚乙烯醇和含
10
硼同位素的bpa反应而得。
68.需要说明的是，以皮肤贴片可以通过透皮给药的方式，代替传统的静脉滴注给药方式，包括以下优点：(1)避免了目前bnct治疗过程中边滴注硼药边进行中子辐照的不便；(2)能够有效提高硼药bpa在肿瘤中的富集程度以及硼药在肿瘤位置的滞留效率，肿瘤组织中的硼浓度不低于25ppm；(3)极大地提高了肿瘤细胞与正常细胞的蓄积比例(t/n)，肿瘤组织与正常组织中的硼浓度比值不低于100:1，肿瘤组织与血液中的硼浓度比值不低于100:1，降低了正常组织的毒副作用，有效提升了硼中子俘获治疗的疗效。
69.在一些实施例中，聚乙烯醇和bpa的质量比为1:0.6-0.8，产品中聚乙烯醇和bpa的质量比控制在上述范围内为宜，能够进一步提升原料的利用率以及硼中子俘获治疗的疗效。
70.在一些实施例中，皮肤贴片上的针尖呈阵列分布，且形状为圆锥形，但不限于此。皮肤贴片上的针尖的数量为1个-400个，相邻针尖之间的间距为100μm-500μm，针尖的高度为100μm-800μm。
71.具体地，皮肤贴片上的针尖的数量可以根据实际需求进行设置，如可以为1个、10个、50个、100个、150个、200个、250个、300个、350个、400个等。相邻针尖之间的间距可以为100μm、200μm、300μm、400μm、500μm等，针尖的高度可以为100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm等。
72.在一些实施例中，基底的尺寸和形状不限，可以为方形、圆形和五角星形等。
73.本发明实施例还提供上述实施方式中皮肤贴片在制备透皮给药型的硼中子俘获治疗药物中的应用，特别适合于皮肤癌治疗，利用透皮给药优势更为明显。同时，这种微米级的针阵列，可有效穿透角质层的屏障，具有皮肤贴片和针剂注射的双重优点。
74.以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
75.实施例1
76.本实施例提供一种硼药改性物的制备方法，具体包括以下步骤：
77.(1)取1g pva、662mg bpa溶解在100ml的去离子水中。
78.(2)向步骤(1)得到的溶液中滴加1m naoh溶液，调节ph至10.5，室温(约25℃)下搅拌3h。
79.(3)将步骤(2)所述反应液加入到透析袋中，用去离子水透析四天。
80.(4)取步骤(3)所述的透析后的反应液，冻干，获得粉末状的pva-bpa。
81.如图1所示，获得的pva-bpa经过1h-nmr检测，δ在7.0-7.7之间出现了bpa的特征峰，证明bpa成功共价修饰在pva上。
82.实施例2
83.本实施例提供一种用于硼中子俘获治疗的皮肤贴片的制备方法，具体包括以下步骤：
84.(1)将250mg分子量为10kda的pva-bpa(实施例1中制备得到)溶解于1ml去离子水中，水浴60℃搅拌至完全溶解，超声5min，去除溶液内气泡后静置，制得pva-bpa溶液。
85.(2)利用去离子水清洗皮肤贴片的聚二甲基硅氧烷(pdms)模具，在模具的凹槽中加满去离子水之后，将皮肤贴片模具置于设定30℃的真空干燥箱中，抽真空去除皮肤贴片模具中的气泡，排出皮肤贴片模具中的空气，反复3次，待液体填满模具孔道后，吸去多余液体。
86.(3)取pva-bpa溶液填充pdms皮肤贴片模具凹槽处，将模具置于设定30℃的真空干燥箱中，干燥12h，小心的将皮肤贴片从pdms的模具中剥离，得到可溶性的pva-bpa皮肤贴片。
87.(4)对步骤(3)得到的pva-bpa的皮肤贴片进行封装和辐照灭菌。
88.利用扫描电子显微镜观察本实施例制备得到的pva-bpa的皮肤贴片，如图2所示，可以看出制备得到了具有基底和针尖的pva-bpa的皮肤贴片。
89.实施例3
90.本实施例提供了一种用于硼中子俘获治疗的皮肤贴片的制备方法，具体包括以下步骤：
91.(1)将250mg分子量为10kda的pva-bpa溶解于1ml去离子水中，水浴60℃搅拌至完全溶解，超声5min，去除溶液内气泡后静置，加入10μl1mg/ml的cy-5的dmso溶液，制得混合溶液。
92.(2)利用去离子水清洗皮肤贴片的聚二甲基硅氧烷(pdms)模具，在模具的凹槽中加满去离子水之后，将皮肤贴片模具置于设定30℃的真空干燥箱中，抽真空去除皮肤贴片模具中的气泡，排出皮肤贴片模具中的空气，反复3次，待液体填满模具孔道后，吸去多余液体。
93.(3)取步骤(1)中得到的混合溶液填充pdms皮肤贴片模具凹槽处，将模具置于设定30℃的真空干燥箱中，干燥12h，小心的将皮肤贴片从pdms的模具中剥离，得到荧光标记的pva-bpa皮肤贴片。
94.(4)对荧光标记的pva-bpa的皮肤贴片进行封装和辐照灭菌。
95.利用荧光显微镜观察荧光标记的pva-bpa的皮肤贴片，如图3所示，可以看出制备得到的皮肤贴片具有荧光标记。
96.实施例4
97.与实施例1的区别仅在于：步骤(1)中用600mg bpa代替662mg bpa作为原料，所获得的pva-bpa的1h-nmr结果中，δ在7.0-7.7之间的特征峰的积分与实施例1中的结果相同。
98.实施例5
99.与实施例1的区别仅在于：步骤(1)中用800mg bpa代替662mg bpa作为原料，所获得的pva-bpa的1h-nmr结果中，δ在7.0-7.7之间的特征峰的积分与实施例1中的结果相同。
100.对比例1
101.与实施例1的区别仅在于：利用pva和bpa的物理混合物(pva+bpa)替代实施例1中制备的pva-bpa。该物理混合物是利用250mg pva和20mg bpa混合而得，具体步骤如下：
102.将250mg分子量为10kda的pva与20mg bpa加入到1ml去离子水中，调节ph值至9.0，水浴60℃搅拌至完全溶解，超声5min，去除溶液内气泡后静置，制得pva+bpa溶液。
103.对比例2
104.与实施例2的区别仅在于：利用对比例1中制备的物理混合物替代pva-bpa，总含10硼量保持不变，具体步骤如下：
105.(1)利用去离子水清洗皮肤贴片的聚二甲基硅氧烷(pdms)模具，在模具的凹槽中加满去离子水之后，将皮肤贴片模具置于设定30℃的真空干燥箱中，抽真空去除皮肤贴片模具中的气泡，排出皮肤贴片模具中的空气，反复3次，待液体填满模具孔道后，吸去多余液体。
106.(2)取对比例1中制备得到的pva与bpa的混合溶液填充pdms皮肤贴片模具凹槽处，将模具置于设定30℃的真空干燥箱中，干燥12h，小心的将皮肤贴片从pdms的模具中剥离，得到可溶性的pva+bpa皮肤贴片。
107.(3)对步骤(2)得到的pva+bpa的皮肤贴片进行封装和辐照灭菌。
108.试验例1
109.以小鼠的黑色素瘤b16细胞，为研究对象，研究实施例1中pva-bpa与对比例1中pva与bpa物理混合(pva+bpa)样品在细胞层面的滞留能力。具体包括以下步骤：
110.分别配制相同含硼量的pva+bpa与pva-bpa溶液。将b16细胞(细胞密度1
ⅹ
106)铺于六孔板中培养24h，换新鲜培养基后，分别加入pva+bpa与pva-bpa溶液，孵育3h。加入不含bpa的新鲜培养基，分别额外培养30min，1h，2h。孵育结束后，吸去各孔板溶液，用pbs洗3遍。te消化后吸去，加入培养基终止消化，收集细胞于1.5ml ep管中，1000rpm离心3min，弃去培养基，各加入600μl hno3，加热消化12h过膜，用icp-oes测定含硼浓度。对比30min，1h，2h后b的滞留率，测试结果如图4所示。
111.如图4所示，pva-bpa在b16细胞中的滞留率要远高于pva与bpa物理混合(pva+bpa)样品。
112.试验例2
113.以小鼠的黑色素瘤b16细胞，为研究对象，研究实施例2中pva-bpa与对比例2中pva与bpa物理混合(ha+bpa)皮肤贴片给药后，硼药在实验动物的肿瘤位置的滞留能力。具体包括以下步骤：
114.利用实施例2中的制备方法，制备一种基于bpa共价修饰的pva皮肤贴片，本实施例中选用六只小鼠作为样本分成两组，采用该皮肤贴片给药系统对各小鼠进行给药处理，0h以及2h后，处死小鼠并取出各小鼠的肿瘤，利用icp-oes检测各小鼠肿瘤中的硼含量。计算小鼠肿瘤组织中b的滞留率。
115.并利用对比例2中基于pva与bpa物理混合(pva+bpa)的皮肤贴片，作为对照，计算小鼠肿瘤组织中的滞留率，结果如图5所示。
116.如图5所示，结果表明，pva-bpa在小鼠肿瘤组织的滞留率明显要高于pva与bpa物理混合(pva+bpa)。
117.试验例3
118.以小鼠的黑色素瘤b16细胞，为研究对象，对实施例2制备的基于pva-bpa的皮肤贴片进行细胞层面的bnct治疗效果测试，结果如图6所示。
119.测试的具体步骤：
120.(1)将5
ⅹ
104细胞状态良好b16细胞放入到0.6ml的离心管里，加了0.1mg的pva-bpa到400ul细胞培养基中，孵育3个小时，在中子源设备下照射1h。
121.(2)照射结束后，用0.25％胰酶消化，离心后重悬时吹打成单细胞悬液。选择6孔板作为克隆培养板，每个孔中加入1000个细胞。
122.(3)培养5天左右(出现肉眼可见细胞集落时)，终止培养，去上清液，用pbs清洗三次。用4％的多聚甲醛固定，之后加入结晶紫染液，孵育10分钟后用去pbs缓慢清洗，之后在空气中干燥。
123.(4)相同条件下，设置对照组，用pbs代替pva-bpa，以及不进行中子照射的组。
124.对染色后的细胞克隆的六孔板进行拍照，如图4所示，加入了pva-bpa并进行中子照射的实验组显示出了对b16细胞很高的杀伤效果。
125.注：图中pbs表示用pbs代替pva-bpa；pbs+n表示注射pbs并进行中子照射的组，pva-bpa+n表示进行pva-bpa皮肤贴片处理并中子照射治疗的组。
126.试验例2
127.以皮下种植了黑色素瘤b16细胞的c57bl/6j小鼠为研究对象，对实施例2制备的pva-bpa的皮肤贴片进行肿瘤以及正常部位的硼药摄取的检测，结果如图7和图8所示。
128.测试的具体步骤：利用实施例2中的制备方法，制备基于pva-bpa的皮肤贴片，本实施例中选用四只小鼠作为样本，采用该皮肤贴片头皮给药系统对各小鼠进行透皮给药处理，透皮给药处理不同时间后，处死小鼠并取出各小鼠的肿瘤、血液及各主要脏器，利用icp-oes分别检测各小鼠肿瘤、血液以及各主要脏器中的硼含量，如图7和图8所示。
129.结果表明，小鼠肿瘤中的硼浓度达到了25ppm以上，但各主要脏器中的硼浓度均很低，同时，如图8所示，小鼠肿瘤组织与正常组织中硼浓度的比值、肿瘤组织与血液中硼浓度的比值均大于100:1，远超传统静脉注射的2:1-4:1。
130.试验例3
131.以皮下种植了黑色素瘤b16细胞的c57bl/6j小鼠为研究对象，对实施例2制备的pva-bpa的皮肤贴片进行bnct治疗应用的效果检测，结果如图9所示。
132.测试的具体步骤：利用实施例2中的制备方法，制备基于pva-bpa的皮肤贴片，本实施例中选用四只小鼠作为样本，采用该皮肤贴片头皮给药系统对各小鼠进行透皮给药处理，透皮给药3小时后，对小鼠进行2小时的中子照射，20天内监测小鼠的肿瘤生长情况，每天测量小鼠肿瘤的长径和短径，计算小鼠的肿瘤体积，得到小鼠肿瘤体积随时间的变化曲线，绘制小鼠的肿瘤抑制曲线，并与只注射pbs组，注射pbs并中子照射组，基于pva-bpa的皮肤贴片透皮给药处理但未中子照射组的小鼠作为对照组进行对比，如图9所示。
133.通过对比可得，pva-bpa的皮肤贴片在bnct治疗中能够有效抑制肿瘤的生长，延长小鼠的存活时长。
134.以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种用于硼中子俘获治疗的皮肤贴片，其特征在于，包括：包括基底和在所述基底上呈阵列分布的针尖，所述基底和所述针尖中均包括硼药改性物，所述硼药改性物是由聚乙烯醇和含
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硼同位素的bpa反应而得。2.根据权利要求1所述的皮肤贴片，其特征在于，所述聚乙烯醇和所述bpa的质量比为1:0.6-0.8；优选地，所述聚乙烯醇的重均分子量为8000-1000000。3.根据权利要求1或2所述的皮肤贴片，其特征在于，所述皮肤贴片上的所述针尖呈阵列分布，且形状为圆锥形；优选地，所述皮肤贴片上的所述针尖的数量为1个-400个；优选地，相邻所述针尖之间的间距为100μm-500μm；优选地，所述针尖的高度为100μm-800μm；优选地，所述基底的形状选自方形、圆形和五角星形中的任意一种。4.一种权利要求1-3中任一项所述用于硼中子俘获治疗的皮肤贴片的制备方法，其特征在于，包括：利用所述硼药改性物形成具有基底和针尖结构的皮肤贴片。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括：将所述硼药改性物溶解后得到的混合溶液填充于皮肤贴片模具中，干燥成型，然后脱模；优选地，利用聚二甲基硅氧烷模具进行制备；优选地，干燥成型的温度为20℃-40℃，干燥时间为12h-24h；优选地，在脱模之后对得到的皮肤贴片产品进行封装和辐照灭菌。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶液的制备过程包括：将所述硼药改性物和水混合溶解，然后进行超声处理，以脱除气泡；优选地，所述混合溶液中硼药改性物的质量分数为15％-25％；优选地，超声处理时间为3min-10min；优选地，将所述硼药改性物和水混合，加热至50℃-70℃，搅拌至溶解；优选地，在所述混合溶液的制备过程中，加入荧光染料；更优选地，所述荧光染料为cy-5。7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在将所述硼药改性物填充于皮肤贴片模具中之前，对所述皮肤贴片模具进行除泡处理；优选地，所述除泡处理包括：将所述皮肤贴片模具清洗之后，在所述皮肤贴片模具的凹槽中加满水，然后将所述皮肤贴片模具进行干燥，通过抽真空去除气泡，反复多次，待液体填满模具孔道后去除多余液体。8.根据权利要求4-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述硼药改性物的制备过程包括：将聚乙烯醇和bpa在ph值为10-11的条件下混合溶解，反应2h-5h；优选地，将聚乙烯醇和bpa与水混合，利用碱液调节体系ph值为10-11，然后在15℃-30℃的条件下反应；优选地，所述聚乙烯醇和所述bpa的质量比为1:0.6-0.80。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在所述聚乙烯醇和所述bpa反应完成之后，将得到的反应液置于透析袋中进行透析；将透析完成后得到的物料进行冻干。10.权利要求1-3中任一项所述皮肤贴片或权利要求4-9中任一项所述制备方法制备得
到的皮肤贴片在制备透皮给药型的硼中子俘获治疗药物中的应用。

技术总结
本发明公开了用于硼中子俘获治疗的皮肤贴片、其制备方法及应用，涉及生物医药技术领域。以聚乙烯醇(PVA)和BPA形成的大分子硼药改性物作为基底和针尖的材料，制备形成皮肤贴片，以皮肤贴片可以通过透皮给药的方式，代替传统的静脉滴注给药方式，避免了目前BNCT治疗过程中边滴注硼药边进行中子辐照的不便；能够有效提高硼药BPA在肿瘤中的富集程度以及硼药在肿瘤位置的滞留效率，也极大地提高了肿瘤细胞与正常细胞的蓄积比例(T/N)，降低了正常组织的毒副作用，有效提升了硼中子俘获治疗的疗效。效。效。


技术研发人员：李振华 王学一 刘会芳 李佳欣
受保护的技术使用者：东莞市人民医院
技术研发日：2023.04.19
技术公布日：2023/7/12