一种α-芳基丙酸酯的合成方法

一种
α-芳基丙酸酯的合成方法
技术领域
1.本发明属于有机合成领域，特别涉及一种α-芳基丙酸酯类化合物的合成方法。


背景技术：

2.偶联反应是构建碳碳键或碳杂键的一类重要的反应，通常这类反应需要在过渡金属的催化下进行下，有良好的底物耐受性。常见于各种天然产物和药物分子的合成中。萘普生和布洛芬等以α-芳基丙酸酯为基本骨架的药物是一类重要的非甾体抗炎药，这类药物具有毒副作用小、疗效强等优点。
3.对于α-芳基丙酸酯类化合物，传统的合成方法有傅克烷基化、α-甲基化反应等。然而这些方法操作繁琐、底物的官能团兼容性较差、不利于工业化规模生产。
4.而随着过渡金属催化偶联反应的发展，合成α-芳基丙酸酯类化合物的途径也越来越多。2020年，我们课题组曾报导在过渡金属镍与可见光的协同催化体系下，合成了此类化合物。该方法与传统的方法相比，具有良好的底物耐受性，并用到了绿色环保的可见光。但该方法必须使用镍与可见光，在它们的协同催化作用下，添加一定量的还原剂与光催化剂，才可发生反应得到此类化合物。而本发明，仅在单一过渡金属钴的催化体系下，以底物格氏试剂自身作为还原剂的优势，通过添加少量膦配体，即可合成该类化合物。


技术实现要素：

5.本发明提供了一种过渡金属催化的丙烯酸叔丁酯与碘代叔丁烷以及芳基格氏试剂的还原交叉偶联反应，可以得到多种具有生物活性以及药用价值的α-芳基丙酸酯类化合物，以一种直接、原子利用率高的方法来化学选择性地构建碳碳键。且该合成方法简单高效。具体方案如下：
[0006][0007]
一种邻芳基苯甲酰胺类化合物的合成方法，式1所示的丙烯酸叔丁酯和式2所示的碘代叔丁烷以及式3所示的芳基格氏试剂在过渡金属催化剂及膦配体的存在下，与有机溶剂混合进行还原交叉偶联反应合成式4所示的α-芳基丙酸酯类化合物。
[0008]
其中r1选自氢、卤素基、甲基、叔丁基、三氟甲基、苯基、环氧基、n，n-二甲基或噻吩基。本发明方法可以实现一锅法生成α-芳基丙酸酯类化合物，减少了反应步骤，从而可提高产物收率；合成方法所用原料简单经济；本发明中的r1可以为多种选择，适用性更广。
[0009]
优选的，r1选自氢、卤素基、甲基、三氟甲基。
[0010]
更加优选的，r1选自氢、卤素基。
[0011]
优选的，所述反应在惰性气体保护下进行，优选的，所述的惰性气体为氮气或氩
气；
[0012]
优选的，所述的合成是在过渡金属催化剂、膦配体和有机溶剂存在的条件下发生的。
[0013]
优选的，所述的过渡金属催化剂为钴催化剂。
[0014]
优选的，所述的钴催化剂为氯化钴、溴化钴、碘化钴、[1，2-双二苯基膦乙烷]二氯化钴。
[0015]
更加优选的，所述的过渡金属钴催化剂为[1，2-双二苯基膦乙烷]二氯化钴。
[0016]
优选的，所述的膦配体为三呋喃基膦、三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦、1，2-双(二环己基膦)-乙烷。
[0017]
更加优选的，所述的膦配体为三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦。
[0018]
优选的，所述的有机溶剂为2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、异丙醚、四氢呋喃。
[0019]
更加优选的，所述的有机溶剂为四氢呋喃与乙二醇二甲醚。
[0020]
优选的，反应中式1所示的丙烯酸叔丁酯、式2所示的碘代叔丁烷、式3所示的芳基格氏试剂、配体和催化剂的摩尔比为：1∶2～6∶2∶0.05～0.2∶0.05～0.2，优选摩尔比为1∶4∶2∶0.2∶0.2；所述反应温度为-20℃～20℃，优选的温度为0℃。
[0021]
优选的，采用本发明方法，可以合成如下结构的α-芳基丙酸酯类化合物：
[0022]
[0023][0024]
我们预测，反应可能会经历下面过程。格氏试剂首先将二价的金属钴还原为一价，一价的金属钴与碘代叔丁烷发生单电子转移过程，将电子转移至碘代叔丁烷，得到的碘代叔丁烷负离子裂解生成叔丁基自由基，一价的金属钴失去电子又变为二价。紧接着，叔丁基自由基与丙烯酸叔丁酯进行自由基加成反应得相应的自由基中间体，金属钴再与格氏试剂发生转金属化，与上述自由基中间体经过氧化加成与还原消除过程，制备得到α-芳基丙酸酯类化合物，金属钴在氧化加成一步变为三价，还原消除一步又变为一价，一价钴继续参与此催化循环过程。
[0025]
采用本发明的技术方案至少可以达到如下有益效果之一：
[0026]
本发明的合成方法采用的原料廉价易得；
[0027]
本发明采用一锅法的合成方法，由于反应步骤少，减少了原料的损失，提高了产物的产率；
[0028]
本发明所需操作步骤较为简便，无需极端的升温或降温，仅需常压即可反应，安全便捷；
[0029]
本发明中的r1可以为多种选择，使得本发明得底物适用性较为广泛，可以合成多种α-芳基丙酸酯类化合物。
[0030]
说明书附图
[0031]
附图为各实施例产物的氢谱及碳谱核磁共振谱图，附图的序号与实施例序号对应，图a为氢谱核磁共振谱图，图b为碳谱核磁共振谱图，如图1a为实施例1所得产物的氢谱核磁共振谱图，图1b为实施例1所得产物的碳谱核磁共振谱图；图2a为实施例2所得产物的氢谱核磁共振谱图，图2b为实施例2所得产物的碳谱核磁共振谱图；图3a为实施例3所得产
物的氢谱核磁共振谱图，图3b为实施例3所得产物的碳谱核磁共振谱图；图4a为实施例4所得产物的氢谱核磁共振谱图，图4b为实施例4所得产物的碳谱核磁共振谱图；图5a为实施例5所得产物的氢谱核磁共振谱图，图5b为实施例5所得产物的碳谱核磁共振谱图；图6a为实施例6所得产物的氢谱核磁共振谱图，图6b为实施例6所得产物的碳谱核磁共振谱图；图7a为实施例7所得产物的氢谱核磁共振谱图，图7b为实施例7所得产物的碳谱核磁共振谱图；图8a为实施例8所得产物的氢谱核磁共振谱图，图8b为实施例8所得产物的碳谱核磁共振谱图；图9a为实施例9所得产物的氢谱核磁共振谱图，图9b为实施例9所得产物的碳谱核磁共振谱图；图10a为实施例10所得产物的氢谱核磁共振谱图，图10b为实施例10所得产物的碳谱核磁共振谱图；图11a为实施例11所得产物的氢谱核磁共振谱图，图11b为实施例11所得产物的碳谱核磁共振谱图；图12a为实施例12所得产物的氢谱核磁共振谱图，图12b为实施例12所得产物的碳谱核磁共振谱图。
具体实施例
[0032]
为了便于本领域技术人员理解，下面结合实施例对本发明的构思做进一步的说明。以下实施例的具体说明并非对本发明的限制，只是为了方便本领域技术人员理解本技术方案。说明书中所涉及的各种原料，均购自市场，或经过简单的合成，其他药品等购自安耐吉，毕得，sigma-aldrich，acros，alfa aesar，adamas-beta或者j&k.，核磁共振谱仪型号为bruker 400m。
[0033]
实施例1
[0034]
在充满氮气或氩气的手套箱中，将[1，2-双二苯基膦乙烷]二氯化钴(0.02mmol，0.0106g)、三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦(0.02mmol，0.0106g)加到配有磁子的干燥微波管中，之后加入0.5ml四氢呋喃、0.5ml乙二醇二甲醚，此时溶液的颜色为深绿色。搅拌配位约15min，将丙烯酸叔丁酯(0.1mmol，14μl，1.0当量)、碘代叔丁烷(0.4mmol，46μl，4.0当量)加入微波管，然后加盖密封并从手套箱中取出。紧接着，在0℃的条件下使用1ml注射器缓慢滴加0.2ml苯基溴化镁溶液(0.2mmol，2.0当量，溶于thf中配置成1mol/l的溶液)此时，溶液的颜色由深绿色变为棕黑色。将微波管用封口膜封好，在0℃条件下继续搅拌反应10h。反应结束后，将微波管取出，恢复至室温并在空气中打开，之后将反应混合物通过含有少量硅胶的短色谱柱，用6ml二氯甲烷(3
×
2ml)洗涤三次。再通过减压旋蒸除去溶剂，将得到的粗产物加载到硅胶柱上，并用石油醚∶乙酸乙酯＝80∶1的洗脱剂进行洗脱，得到白色固体(19.1mg，73％产率)。产物氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图1a和图1b，谱图数据为：1h nmr(401mhz，cdcl3)δ：7.31-7.26(m，4h)，7.23-7.18(m，1h)，3.59-3.46(m，1h)，2.27(dd，j＝14.0，9.4hz，1h)，1.50(d，j＝3.3hz，1h)，1.36(s，9h)，0.90(s，9h).
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ：174.01，141.77，128.55，126.76，80.42，49.34，47.27，31.14，29.58，27.93ppm.
[0035]
变换实施例1中的原料，设计如下12组实验实施例，其中第1组实验即为实施例1，对应的产物的核磁共振谱图为图1。其余2-12各组产物的核磁共振谱图的序号对应相应的实施例的序号。
[0036]
表中列出了1-12各实施例中产物的结构式，12个实施例中，仅采用芳基格氏试剂的种类不同，其他原料、用量、条件等均保持一致，最后一列列出了各实施例的产物的产率。
[0037][0038]
实施例2
[0039]
在充满氮气或氩气的手套箱中，将[1，2-双二苯基膦乙烷]二氯化钴(0.02mmol，0.0106g)、三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦(0.02mmol，0.0106g)加到配有磁子的干燥微波管中，之后加入0.5ml四氢呋喃、0.5ml乙二醇二甲醚，此时溶液的颜色为深绿色。搅拌配位约15min，将丙烯酸叔丁酯(0.1mmol，14μl，1.0当量)、碘代叔丁烷(0.4mmol，46μl，4.0当量)加入微波管，然后加盖密封并从手套箱中取出。紧接着，在0℃的条件下使用1ml注射器缓慢滴加0.2ml 4-氟苯基溴化镁溶液(0.2mmol，2.0当量，溶于thf中配置成1mol/l的溶液)此时，溶液的颜色由深绿色变为棕黑色。将微波管用封口膜封好，在0℃条件下继续搅拌反应10h。反应结束后，将微波管取出，恢复至室温并在空气中打开，之后将反应混合物通过含有少量硅胶的短色谱柱，用6ml二氯甲烷(3
×
2ml)洗涤三次。再通过减压旋蒸除去溶剂，将得到的粗产物加载到硅胶柱上，并用石油醚∶乙酸乙酯＝80∶1的洗脱剂进行洗脱，得到白色固体(19.6mg，70％产率)。产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图2a和图2b，谱图数据为：1h nmr(400mhz，chloroform-d)δ：7.25(t，j＝6.9hz，3h)，6.96(t，j＝8.7hz，2h)，3.49(dd，j＝9.2，3.6hz，1h)，2.22(dd，j＝14.0，9.2hz，1h)，1.46(d，j＝3.6hz，1h)，1.35(s，9h)，0.88(s，9h).
13
c nmr(101mhz，chloroform-d)δ：173.91，162.55(d，j＝245.6hz)，137.41(d，j＝
3.2hz)，129.22(d，j＝7.9hz)，115.34(d，j＝21.3hz)，80.60，48.57，47.27，31.13，29.58，27.91ppm.
[0040]
实施例3
[0041]
在充满氮气或氩气的手套箱中，将[1，2-双二苯基膦乙烷]二氯化钴(0.02mmol，0.0106g)、三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦(0.02mmol，0.0106g)加到配有磁子的干燥微波管中，之后加入0.5ml四氢呋喃、0.5ml乙二醇二甲醚，此时溶液的颜色为深绿色。搅拌配位约15min，将丙烯酸叔丁酯(0.1mmol，14μl，1.0当量)、碘代叔丁烷(0.4mmol，46μl，4.0当量)加入微波管，然后加盖密封并从手套箱中取出。紧接着，在0℃的条件下使用1ml注射器缓慢滴加0.2ml 4-氯苯基溴化镁溶液(0.2mmol，2.0当量，溶于thf中配置成1mol/l的溶液)此时，溶液的颜色由深绿色变为棕黑色。将微波管用封口膜封好，在0℃条件下继续搅拌反应10h。反应结束后，将微波管取出，恢复至室温并在空气中打开，之后将反应混合物通过含有少量硅胶的短色谱柱，用6ml二氯甲烷(3
×
2ml)洗涤三次。再通过减压旋蒸除去溶剂，将得到的粗产物加载到硅胶柱上，并用石油醚∶乙酸乙酯＝80∶1的洗脱剂进行洗脱，得到白色固体(20.2mg，68％产率)。产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图3a和图3b，谱图数据为：1h nmr(400mhz，chloroform-d)δ：7.24(dd，j＝8.2，4.3hz，4h)，3.48(dd，j＝9.2，3.6hz，1h)，2.21(dd，j＝14.0，9.2hz，1h)，1.44(dd，j＝14.0，3.7hz，1h)，1.35(s，9h)，0.88(s，9h).
13
c nmr(101mhz，chloroform-d)δ：173.65，140.19，132.60，129.14，128.69，80.73，48.75，47.17，31.15，29.58，27.90ppm.
[0042]
实施例4
[0043]
在充满氮气或氩气的手套箱中，将[1，2-双二苯基膦乙烷]二氯化钴(0.02mmol，0.0106g)、三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦(0.02mmol，0.0106g)加到配有磁子的干燥微波管中，之后加入0.5ml四氢呋喃、0.5ml乙二醇二甲醚，此时溶液的颜色为深绿色。搅拌配位约15min，将丙烯酸叔丁酯(0.1mmol，14μl，1.0当量)、碘代叔丁烷(0.4mmol，46μl，4.0当量)加入微波管，然后加盖密封并从手套箱中取出。紧接着，在0℃的条件下使用1ml注射器缓慢滴加0.2ml4-甲基苯基溴化镁溶液(0.2mmol，2.0当量，溶于thf中配置成1mol/l的溶液)此时，溶液的颜色由深绿色变为棕黑色。将微波管用封口膜封好，在0℃条件下继续搅拌反应10h。反应结束后，将微波管取出，恢复至室温并在空气中打开，之后将反应混合物通过含有少量硅胶的短色谱柱，用6ml二氯甲烷(3
×
2ml)洗涤三次。再通过减压旋蒸除去溶剂，将得到的粗产物加载到硅胶柱上，并用石油醚∶乙酸乙酯＝80∶1的洗脱剂进行洗脱，得到白色固体(18.2mg，66％产率)。产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图4a和图4b，谱图数据为：1h nmr(401mhz，chloroform-d)δ：7.17(d，j＝8.1hz，2h)，7.08(d，j＝8.1hz，2h)，3.48(dd，j＝9.4，3.3hz，1h)，2.30(s，3h)，2.24(dd，j＝14.0，9.5hz，1h)，1.47(d，j＝3.3hz，1h)，1.36(s，9h)，0.89(s，9h).
13
c nmr(101mhz，chloroform-d)δ：174.22，136.30，129.25，129.08，128.47，127.58，80.33，48.88，47.39，31.13，29.59，27.94，21.13ppm.
[0044]
实施例5
[0045]
在充满氮气或氩气的手套箱中，将[1，2-双二苯基膦乙烷]二氯化钴(0.02mmol，0.0106g)、三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦(0.02mmol，0.0106g)加到配有磁子的干燥微波管中，之后加入0.5ml四氢呋喃、0.5ml乙二醇二甲醚，此时溶液的颜色为深绿色。搅拌配位约15min，将丙烯酸叔丁酯(0.1mmol，14μl，1.0当量)、碘代叔丁烷(0.4mmol，46μl，4.0当量)加
入微波管，然后加盖密封并从手套箱中取出。紧接着，在0℃的条件下使用1ml注射器缓慢滴加0.4ml 3-甲基苯基溴化镁溶液(0.2mmol，2.0当量，溶于thf中配置成0.5mol/l的溶液)此时，溶液的颜色由深绿色变为棕黑色。将微波管用封口膜封好，在0℃条件下继续搅拌反应10h。反应结束后，将微波管取出，恢复至室温并在空气中打开，之后将反应混合物通过含有少量硅胶的短色谱柱，用6ml二氯甲烷(3
×
2ml)洗涤三次。再通过减压旋蒸除去溶剂，将得到的粗产物加载到硅胶柱上，并用石油醚∶乙酸乙酯＝80∶1的洗脱剂进行洗脱，得到白色固体(15.8mg，57％产率)。产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图5a和图5b，谱图数据为：1h nmr(400mhz，chloroform-d)δ：7.21-7.13(m，1h)，7.09(d，j＝7.2hz，2h)，7.02(d，j＝7.1hz，1h)，3.48(dd，j＝9.6，3.1hz，1h)，2.32(s，3h)，2.26(dd，j＝14.0，9.7hz，1h)，1.47(d，j＝3.1hz，1h)，1.37(s，9h)，0.90(s，9h).
13
c nmr(101mhz，chloroform-d)δ：174.12，141.70，138.13，128.45，128.41，127.51，124.72，80.38，49.21，47.41，31.16，29.58，27.95，21.56ppm.
[0046]
实施例6
[0047]
在充满氮气或氩气的手套箱中，将[1，2-双二苯基膦乙烷]二氯化钴(0.02mmol，0.0106g)、三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦(0.02mmol，0.0106g)加到配有磁子的干燥微波管中，之后加入0.5ml四氢呋喃、0.5ml乙二醇二甲醚，此时溶液的颜色为深绿色。搅拌配位约15min，将丙烯酸叔丁酯(0.1mmol，14μl，1.0当量)、碘代叔丁烷(0.4mmol，46μl，4.0当量)加入微波管，然后加盖密封并从手套箱中取出。紧接着，在0℃的条件下使用1ml注射器缓慢滴加0.4ml 4-叔丁基苯基溴化镁溶液(0.2mmol，2.0当量，溶于thf中配置成0.5mol/l的溶液)此时，溶液的颜色由深绿色变为棕黑色。将微波管用封口膜封好，在0℃条件下继续搅拌反应10h。反应结束后，将微波管取出，恢复至室温并在空气中打开，之后将反应混合物通过含有少量硅胶的短色谱柱，用6ml二氯甲烷(3
×
2ml)洗涤三次。再通过减压旋蒸除去溶剂，将得到的粗产物加载到硅胶柱上，并用石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1的洗脱剂进行洗脱，得到白色固体(19.6mg，61％产率)。产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图6a和图6b，谱图数据为：1h nmr(401mhz，chloroform-d)δ7.31-7.27(m，2h)，7.23-7.18(m，2h)，3.50(dd，j＝9.9，2.8hz，1h)，2.26(dd，j＝14.0，9.9hz，1h)，1.47(d，j＝2.8hz，1h)，1.38(s，9h)，1.29(s，9h)，0.91(s，9h).
13
c nmr(101mhz，chloroform-d)δ174.24，138.68，127.23，125.44，80.34，48.76，34.47，31.46，31.14，29.57，27.98ppm.
[0048]
实施例7
[0049]
在充满氮气或氩气的手套箱中，将[1，2-双二苯基膦乙烷]二氯化钴(0.02mmol，0.0106g)、三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦(0.02mmol，0.0106g)加到配有磁子的干燥微波管中，之后加入0.5ml四氢呋喃、0.5ml乙二醇二甲醚，此时溶液的颜色为深绿色。搅拌配位约15min，将丙烯酸叔丁酯(0.1mmol，14μl，1.0当量)、碘代叔丁烷(0.4mmol，46μl，4.0当量)加入微波管，然后加盖密封并从手套箱中取出。紧接着，在0℃的条件下使用1ml注射器缓慢滴加0.4ml4-三氟甲基苯基溴化镁溶液(0.2mmol，2.0当量，溶于thf中配置成0.5mol/l的溶液)此时，溶液的颜色由深绿色变为棕黑色。将微波管用封口膜封好，在0℃条件下继续搅拌反应10h。反应结束后，将微波管取出，恢复至室温并在空气中打开，之后将反应混合物通过含有少量硅胶的短色谱柱，用6ml二氯甲烷(3
×
2ml)洗涤三次。再通过减压旋蒸除去溶剂，将得到的粗产物加载到硅胶柱上，并用石油醚∶乙酸乙酯＝80∶1的洗脱剂进行洗脱，得到白
色固体(23.1mg，70％产率)。产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图7a和图7b，谱图数据为：1h nmr(401mhz，chloroform-d)δ：7.54(d，j＝8.2hz，2h)，7.40(d，j＝7.6hz，2h)，3.57(dd，j＝9.2，3.4hz，1h)，2.26(dd，j＝14.0，9.3hz，1h)，1.48(d，j＝3.5hz，1h)，1.36(s，9h)，0.90(s，9h).
13
c nmr(101mhz，chloroform-d)δ：173.29，145.67，130.86，129.08，128.47，128.12，125.59，125.52，81.00，47.23，31.22，29.55，27.89ppm.
[0050]
实施例8
[0051]
在充满氮气或氩气的手套箱中，将[1，2-双二苯基膦乙烷]二氯化钴(0.02mmol，0.0106g)、三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦(0.02mmol，0.0106g)加到配有磁子的干燥微波管中，之后加入0.5ml四氢呋喃、0.5ml乙二醇二甲醚，此时溶液的颜色为深绿色。搅拌配位约15min，将丙烯酸叔丁酯(0.1mmol，14μl，1.0当量)、碘代叔丁烷(0.4mmol，46μl，4.0当量)加入微波管，然后加盖密封并从手套箱中取出。紧接着，在0℃的条件下使用1ml注射器缓慢滴加0.4ml 4-联苯基溴化镁溶液(0.2mmol，2.0当量，溶于thf中配置成0.5mol/l的溶液)此时，溶液的颜色由深绿色变为棕黑色。将微波管用封口膜封好，在0℃条件下继续搅拌反应10h。反应结束后，将微波管取出，恢复至室温并在空气中打开，之后将反应混合物通过含有少量硅胶的短色谱柱，用6ml二氯甲烷(3
×
2ml)洗涤三次。再通过减压旋蒸除去溶剂，将得到的粗产物加载到硅胶柱上，并用石油醚∶乙酸乙酯＝80∶1的洗脱剂进行洗脱，得到白色固体(23.0mg，68％产率)。产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图8a和图8b，谱图数据为：1h nmr(401mhz，chloroform-d)δ：7.58(d，j＝8.2hz，2h)，7.53(d，j＝8.1hz，2h)，7.42(t，j＝7.6hz，3h)，7.37(d，j＝8.1hz，2h)，7.32(t，j＝7.4hz，1h)，3.58(dd，j＝9.4，3.2hz，1h)，2.31(dd，j＝14.0，9.5hz，1h)，1.53(dd，j＝14.0，3.1hz，1h)，1.39(s，9h)，0.93(s，9h).
13
c nmr(101mhz，chloroform-d)δ：174.01，140.93，140.85，139.64，128.84，128.15，127.28，127.11，80.56，49.02，47.38，31.21，29.62，27.98ppm.
[0052]
实施例9
[0053]
在充满氮气或氩气的手套箱中，将[1，2-双二苯基膦乙烷]二氯化钴(0.02mmol，0.0106g)、三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦(0.02mmol，0.0106g)加到配有磁子的干燥微波管中，之后加入0.5ml四氢呋喃、0.5ml乙二醇二甲醚，此时溶液的颜色为深绿色。搅拌配位约15min，将丙烯酸叔丁酯(0.1mmol，14μl，1.0当量)、碘代叔丁烷(0.4mmol，46μl，4.0当量)加入微波管，然后加盖密封并从手套箱中取出。紧接着，在0℃的条件下使用1ml注射器缓慢滴加0.4ml 5-溴化镁-2h苯并呋喃溶液(0.2mmol，2.0当量，溶于thf中配置成0.5mol/l的溶液)此时，溶液的颜色由深绿色变为棕黑色。将微波管用封口膜封好，在0℃条件下继续搅拌反应10h。反应结束后，将微波管取出，恢复至室温并在空气中打开，之后将反应混合物通过含有少量硅胶的短色谱柱，用6ml二氯甲烷(3
×
2ml)洗涤三次。再通过减压旋蒸除去溶剂，将得到的粗产物加载到硅胶柱上，并用石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1的洗脱剂进行洗脱，得到白色固体(16.4mg，54％产率)。产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图9a和图9b，谱图数据为1h nmr(401mhz，chloroform-d)δ：7.13(t，j＝1.5hz，1h)，7.07-6.96(m，1h)，6.75-6.58(m，1h)，4.53(t，j＝8.8hz，2h)，3.50-3.40(m，1h)，3.17(t，j＝8.8hz，2h)，2.22(dd，j＝13.9，9.5，1.1hz，1h)，1.41(dd，j＝3.6，2.4hz，1h)，1.39-1.34(s，9h)，0.89(s，，9h).
13
c nmr(101mhz，chloroform-d)δ：174.49，158.96，127.40，127.21，124.14，109.07，80.29，71.35，48.61，47.59，31.12，29.61，27.98ppm.
[0054]
实施例10
[0055]
在充满氮气或氩气的手套箱中，将[1，2-双二苯基膦乙烷]二氯化钴(0.02mmol，0.0106g)、三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦(0.02mmol，0.0106g)加到配有磁子的干燥微波管中，之后加入0.5ml四氢呋喃、0.5ml乙二醇二甲醚，此时溶液的颜色为深绿色。搅拌配位约15min，将丙烯酸叔丁酯(0.1mmol，14μl，1.0当量)、碘代叔丁烷(0.4mmol，46μl，4.0当量)加入微波管，然后加盖密封并从手套箱中取出。紧接着，在0℃的条件下使用1ml注射器缓慢滴加0.4ml 4-n，n-二甲基苯基溴化镁溶液(0.2mmol，2.0当量，溶于thf中配置成0.5mol/l的溶液)此时，溶液的颜色由深绿色变为棕黑色。将微波管用封口膜封好，在0℃条件下继续搅拌反应10h。反应结束后，将微波管取出，恢复至室温并在空气中打开，之后将反应混合物通过含有少量硅胶的短色谱柱，用6ml二氯甲烷(3
×
2ml)洗涤三次。再通过减压旋蒸除去溶剂，将得到的粗产物加载到硅胶柱上，并用石油醚∶乙酸乙酯＝80∶1的洗脱剂进行洗脱，得到白色固体(16.2mg，53％产率)。产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图10a和图10b，谱图数据为：1h nmr(401mhz，chloroform-d)δ：7.16(d，j＝8.6hz，2h)，6.67(d，j＝8.6hz，2h)，3.42(dd，j＝9.5，3.3hz，1h)，2.91(s，6h)，2.22(dd，j＝13.9，9.6hz，1h)，1.44(dd，j＝14.0，3.3hz，1h)，1.36(s，9h)，0.89(s，9h).
13
c nmr(101mhz，chloroform-d)δ：174.62，149.47，129.08，128.33，112.94，80.12，48.23，47.40，40.88，31.08，27.99ppm.
[0056]
实施例11
[0057]
在充满氮气或氩气的手套箱中，将[1，2-双二苯基膦乙烷]二氯化钴(0.02mmol，0.0106g)、三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦(0.02mmol，0.0106g)加到配有磁子的干燥微波管中，之后加入0.5ml四氢呋喃、0.5ml乙二醇二甲醚，此时溶液的颜色为深绿色。搅拌配位约15min，将丙烯酸叔丁酯(0.1mmol，14μl，1.0当量)、碘代叔丁烷(0.4mmol，46μl，4.0当量)加入微波管，然后加盖密封并从手套箱中取出。紧接着，在0℃的条件下使用1ml注射器缓慢滴加0.4ml 2-萘溴化镁溶液(0.2mmol，2.0当量，溶于thf中配置成0.5mol/l的溶液)此时，溶液的颜色由深绿色变为棕黑色。将微波管用封口膜封好，在0℃条件下继续搅拌反应10h。反应结束后，将微波管取出，恢复至室温并在空气中打开，之后将反应混合物通过含有少量硅胶的短色谱柱，用6ml二氯甲烷(3
×
2ml)洗涤三次。再通过减压旋蒸除去溶剂，将得到的粗产物加载到硅胶柱上，并用石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1的洗脱剂进行洗脱，得到白色固体(13.1mg，42％产率)。产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图11a和图11b，谱图数据为：1h nmr(401mhz，chloroform-d)δ：7.84-7.75(m，3h)，7.72(s，1h)，7.44(dtd，j＝6.9，4.3，1.8hz，3h)，3.69(dd，j＝9.2，3.3hz，1h)，2.35(dd，j＝14.0，9.3hz，1h)，1.60(d，j＝3.3hz，1h)，1.36(s，9h)，0.93(s，9h).
13
c nmr(101mhz，chloroform-d)δ：173.96，139.24，133.58，132.49，128.20，127.89，127.67，126.27，126.22，126.06，125.66，80.57，49.47，47.30，31.23，29.63，27.95ppm.
[0058]
实施例12
[0059]
在充满氮气或氩气的手套箱中，将[1，2-双二苯基膦乙烷]二氯化钴(0.02mmol，0.0106g)、三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦(0.02mmol，0.0106g)加到配有磁子的干燥微波管中，之后加入0.5ml四氢呋喃、0.5ml乙二醇二甲醚，此时溶液的颜色为深绿色。搅拌配位约15min，将丙烯酸叔丁酯(0.1mmol，14μl，1.0当量)、碘代叔丁烷(0.4mmol，46μl，4.0当量)加入微波管，然后加盖密封并从手套箱中取出。紧接着，在0℃的条件下使用1ml注射器缓慢滴
加0.4ml 5-溴化镁苯并噻吩溶液(0.2mmol，2.0当量，溶于thf中配置成0.5mol/l的溶液)此时，溶液的颜色由深绿色变为棕黑色。将微波管用封口膜封好，在0℃条件下继续搅拌反应10h。反应结束后，将微波管取出，恢复至室温并在空气中打开，之后将反应混合物通过含有少量硅胶的短色谱柱，用6ml二氯甲烷(3
×
2ml)洗涤三次。再通过减压旋蒸除去溶剂，将得到的粗产物加载到硅胶柱上，并用石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1的洗脱剂进行洗脱，得到白色固体(16.6mg，52％产率)。产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图12a和图12b，谱图数据为1h nmr(400mhz，chloroform-d)δ：7.81-7.73(m，2h)，7.41(d，j＝5.4hz，1h)，7.34-7.27(m，2h)，3.64(dd，j＝9.3，3.4hz，1h)，2.33(dd，j＝14.0，9.3hz，1h)，1.54(dd，j＝14.0，3.4hz，1h)，1.36(s，9h)，0.92(s，9h).
13
c nmr(101mhz，chloroform-d)δ：174.15，139.98，138.24，138.05，126.73，124.44，123.96，123.81，122.52，80.50，49.20，47.66，31.21，29.62，27.96ppm.
[0060]
实施例13
[0061]
将实施例1中的三(2，4，6-三甲氧基)三苯基膦变换为三呋喃基膦，其他步骤中的原料和用量等条件保持不变，最终得到产物(5.42mg，20.7％产率)。
[0062]
实施例14
[0063]
将实施例1中的三(2，4，6-三甲氧基)三苯基膦变换为1，2-双(二环己基膦)-乙烷，其他步骤中的原料和用量等条件保持不变，最终得到产物(14.46mg，55.2％产率)。

技术特征：
1.一种α-芳基丙酸酯的合成方法，其特征在于：采用式1所示的丙烯酸叔丁酯和式2所示的碘代叔丁烷以及式3所示的芳基格氏试剂在过渡金属催化剂的存在下，通过添加膦配体，与有机溶剂混合进行还原交叉偶联反应合成式4所示的α-芳基丙酸酯及其衍生物；其中r1选自氢、卤素基、甲基、叔丁基、三氟甲基、苯基、环氧基、n，n-二甲基或噻吩基等。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，r1选自氢、卤素基、甲基、叔丁基、三氟甲基、苯基、环氧基、n，n-二甲基或噻吩基。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的合成是在过渡金属催化剂、膦配体、有机溶剂存在的条件下发生的。4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述的过渡金属催化剂为钴催化剂。5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述的钴催化剂为氯化钴、溴化钴、碘化钴、[1，2-双二苯基膦乙烷]二氯化钴。6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应在惰性气体保护下进行，所述的惰性气体为氮气或氩气。7.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为1，2-二甲氧基乙烷与四氢呋喃。8.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述的膦配体为三呋喃基膦、三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦、1，2-双(二环己基膦)-乙烷等。9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应中式1所示的丙烯酸叔丁酯、式2所示的碘代叔丁烷、式3所示的芳基格氏试剂、配体和催化剂的摩尔比为：1∶2～6∶2∶0.05～0.2∶0.05～0.2；所述反应温度为-20℃～20℃。10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的芳基格氏试剂以及产物α-芳基丙酸酯为如下表之一：
本发明公开了一种α-芳基丙酸酯化合物的合成方法，属于有机合成方法学的领域。本发明用式1所示的丙烯酸叔丁酯和式2所示的碘代叔丁烷以及合成式3所示的芳基格氏试剂
在过渡金属催化剂和配体的存在下，与有机溶剂混合进行还原交叉偶联反应合成式4所示的α-芳基丙酸酯及其衍生物。本发明合成方法简单，操作简易，格氏试剂即充当了反应底物又充当了本反应的还原剂，因此无需额外添加还原剂，仅在过渡金属钴与膦配体作用下，即可实现丙烯酸叔丁酯的三组分还原交叉偶联，得到丙烯酸叔丁酯的烷基芳基化产物α-芳基丙酸酯及其衍生物。

技术总结
偶联反应是构建碳碳键或碳杂键的一类重要的反应，通常这类反应需要在过渡金属的催化下进行下，有良好的底物耐受性。常见于各种天然产物和药物分子的合成中。萘普生和布洛芬等以α-芳基丙酸酯为基本骨架的药物是一类重要的非甾体抗炎药，这类药物具有毒副作用小、疗效强等优点。对于α-芳基丙酸酯类化合物，传统的合成方法有傅克烷基化、α-甲基化反应等。然而这些方法操作繁琐、底物的官能团兼容性较差、不利于工业化规模生产。而随着过渡金属催化偶联反应的发展，合成α-芳基丙酸酯类化合物的途径也越来越多。2020年，我们课题组曾报导在过渡金属镍与可见光的协同催化体系下，合成了此类化合物。该方法与传统的方法相比，具有良好的底物耐受性，并用到了绿色环保的可见光。但该方法必须使用镍与可见光，在它们的协同催化作用下，添加一定量的还原剂与光催化剂，才可发生反应得到此类化合物。而本发明，仅在单一过渡金属钴的催化体系下，以底物格氏试剂自身作为还原剂的优势，通过添加少量膦配体，即可合成该类化合物。即可合成该类化合物。即可合成该类化合物。


技术研发人员：毛建友 张帆 谷元云 熊丹
受保护的技术使用者：南京工业大学
技术研发日：2023.03.28
技术公布日：2023/7/12