一种牛蒡子苷元衍生物及其制备方法与应用与流程

and tnf-α/tnfr1/nf-κbpathways.british journal of pharmacology 2020,177(22),5224-5245.)。另外，atg还是一种神经保护剂，对于神经元的生长、发育、分化和功能保持等具有重要调节作用(huang,j.；xiao,l.；wei,j.-x.；shu,y.-h.；fang,s.-q.；wang,y.-t.；lu,x.-m.,protective effect of arctigenin on ethanol-induced neurotoxicity in pc12 cells.mol med rep 2017,15(4),2235-2240.)。由此可见，atg可以从多个方面协同改善患者的病理状态，研发潜力巨大。然而，其自身具有的脂溶性强、水溶性差、口服生物利用度低等缺点严重限制了atg在临床方面的应用。
4.目前，现有技术对牛蒡子苷元的修饰思路主要是利用容易成盐的小分子片段对其进行前药类修饰，以增加其水溶性，例如中国专利cn107951877a、cn106420704a、cn106420703a分别公开了一种牛蒡子苷元异亮氨酸酯盐酸盐、蛋氨酸酯盐酸盐和缬氨酸酯盐酸盐，其对h22移植瘤小鼠具有明显抑制作用；cn105616400a、cn103467417a分别公开了一类牛蒡子苷元牛蒡子苷元氨基甲酸酯衍生物、碳酰胺衍生物，可用于治疗阿尔兹海默病、预防老年性痴呆和或改善记忆力。然而，现有技术对牛蒡子苷元的修饰而引入的小分子片段本身并不具有药理活性。
5.因此，现有技术还有待于改进和发展。


技术实现要素：

6.鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种牛蒡子苷元衍生物及其制备方法与应用，通过对天然产物牛蒡子苷元进行结构修饰，以获得成药性更好的抗ad活性化合物，旨在解决因牛蒡子苷元脂溶性强、水溶性差而带来的在临床方面的应用限制以及现有技术对牛蒡子苷元的修饰引入的小分子片段缺乏药理活性的问题。
7.本发明的技术方案如下：
8.一种牛蒡子苷元衍生物，其中，所述牛蒡子苷元衍生物的结构通式为：
[0009][0010]
其中，l独立的选自单键或c1～c6的烷基，r1独立的选自h、c1～c6的烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、c3～c8环烷基或杂环烷基、芳基或杂芳基中的一种。
[0011]
所述的牛蒡子苷元衍生物，其中，所述牛蒡子苷元衍生物的结构选自
[0012]
的任意一种。
[0013]
一种牛蒡子苷元衍生物的制备方法，其中，所述牛蒡子苷元衍生物由牛蒡子苷元以及s-烯丙基-l-半胱氨酸结构类似物通过酯键结合得到；所述牛蒡子苷元衍生物的结构通式为：
[0014][0015]
其中，l独立的选自单键或c1～c6的烷基，r1独立的选自h、c1～c6的烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、c3～c8环烷基或杂环烷基、芳基或杂芳基中的一种。
[0016]
所述的制备方法，其中，所述s-烯丙基-l-半胱氨酸结构类似物选自s-烯丙基-l-半胱氨酸、s-炔丙基-l-半胱氨酸、s-乙基-l-半胱氨酸、s-丙基-l-半胱氨酸中的任一种。
[0017]
所述的制备方法，其中，所述牛蒡子苷元衍生物的合成路线为：
[0018][0019]
制备步骤为：
[0020]
以l-半胱氨酸为起始原料，通过巯基和卤代烃的亲核取代反应得到中间体b；然后利用二碳酸二叔丁酯对所述中间体b的氨基进行保护得到中间体c；所述中间体c再与牛蒡子苷元经酯化反应生成中间体d；最后在盐酸乙酸乙酯溶液中，所述中间体d脱去保护基得到目标化合物。
[0021]
所述的制备方法，其中，所述牛蒡子苷元衍生物的具体制备步骤为：
[0022]
在冰浴条件下，将l-半胱氨酸和卤代烃加入到氨水中，然后在室温下搅拌3小时，形成中间体b；
[0023]
在弱碱性条件下，所述中间体b与二碳酸二叔丁酯在四氢呋喃和水的混合溶液中反应得到中间体c；
[0024]
以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐为缩合剂，4-二甲氨基吡啶为碱，所述中间体c和牛蒡子苷元在乙腈中搅拌2小时得到中间体d；
[0025]
在室温条件下，所述中间体d在盐酸乙酸乙酯溶液中搅拌2小时，得到所述牛蒡子苷元衍生物。
[0026]
一种牛蒡子苷元衍生物的应用，其中，将如上任一所述的牛蒡子苷元衍生物或者如上任一所述的制备方法得到的牛蒡子苷元衍生物应用于制备治疗神经退行性疾病的药物或小分子制剂。
[0027]
所述的应用，其中，所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默病。
[0028]
所述的应用，其中，所述神经退行性疾病包括帕金森症、亨廷顿症、额颞叶痴呆或血管性痴呆。
[0029]
所述的应用，其中，所述治疗神经退行性疾病的药物或小分子制剂包括药学上可接受的载体。
[0030]
有益效果：本发明提供了一种牛蒡子苷元衍生物及其制备方法与应用。牛蒡子苷元具有脂溶性强、水溶性差的特点，s-烯丙基-l-半胱氨酸及其结构类似物为水溶性小分子，且二者都具有多种药理活性。基于此，本发明通过酯键将二者结合，得到了一系列全新结构的化合物——牛蒡子苷元衍生物，所得到的化合物水溶性显著提升。不仅如此，本发明中用于对牛蒡子苷元进行结构修饰的小分子片段为s-烯丙基-l-半胱氨酸及其结构类似化
合物，其本身也具有多种药理活性，两种不同溶解性差异较大小分子的组合，既可以改善先导化合物的生物利用度，也可以得到具有多种活性的药物分子，并进一步提升其对于疾病的治疗效果。而且，本发明通过行为学试验测定所述牛蒡子苷元衍生物对ad模型鼠记忆力损伤的改善作用，结果表明其可以提高ad模型鼠的学习和记忆功能，显著改善小鼠的记忆力损伤，在制备治疗神经退行性疾病的药物或小分子制剂方面具有极高的潜在应用价值。
附图说明
[0031]
图1为本发明实施例提供的水迷宫(逃避潜伏期)测试结果示意图。
[0032]
图2为本发明实施例提供的水迷宫(穿越平台次数)测试结果示意图。
[0033]
图3为本发明实施例提供的新物体识别(新物体探索时间占比)测试结果示意图。
[0034]
图4为本发明实施例提供的y迷宫(新臂探索时间占比)测试结果示意图。
具体实施方式
[0035]
本发明提供一种牛蒡子苷元衍生物及其制备方法与应用，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0036]
本发明实施例提供一种牛蒡子苷元衍生物，所述牛蒡子苷元衍生物的结构通式为：
[0037][0038]
其中，l独立的选自单键或c1～c6的烷基，r1独立的选自h、c1～c6的烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、c3～c8环烷基或杂环烷基、芳基或杂芳基中的一种。
[0039]
牛蒡子苷元(arctigenin,atg)是传统中药牛蒡子的主要活性成分，其结构式为：
[0040]
现有研究表明，atg具有抗炎、抗氧化、抗衰老、抗病毒、抗肿瘤、降血糖、钙拮抗、免疫调节和神经保护等多种药理活性。最新的研究结果证明，在神经退行性疾病的进程中，atg既可以减少aβ的生成，也可以增加aβ的清除；而且，atg
可以减少tau蛋白磷酸化，抑制小胶质细胞激活和神经炎症反应；另外，atg还是一种神经保护剂，对于神经元的生长、发育、分化和功能保持等具有重要调节作用。由此可见，atg可以从多个方面协同改善患者的病理状态，研发潜力巨大。但脂溶性强、水溶性差、口服生物利用度低等缺点严重限制了其在临床方面的应用。s-烯丙基-l-半胱氨酸(s-allyl cysteine,sac)是老化的大蒜提取物中的主要有效成分，具有抗炎、抗氧化、提高免疫、抗肿瘤和神经保护等多种药理活性。sac结构类似物s-炔丙基-l-半胱氨酸、s-乙基-l-半胱氨酸、s-丙基-l-半胱氨酸等同样被证明具有类似药理活性。然而，这一类水溶性小分子氨基酸，在体内溶出快、吸收快、消除快、疗效维持时间较短、必须多次给药才能维持有效血药浓度。
[0041]
基于此，本发明实施例通过酯键将脂溶性强、水溶性差的牛蒡子苷元，以及水溶性小分子s-烯丙基-l-半胱氨酸及其结构类似物进行结合，得到了一系列全新结构的化合物——牛蒡子苷元衍生物(arc)。本发明中用于对牛蒡子苷元进行结构修饰的小分子片段为s-烯丙基-l-半胱氨酸及其结构类似化合物，其本身也具有多种药理活性，两种不同溶解性差异较大小分子的组合，既可以改善先导化合物的生物利用度，也可以得到具有多种活性的药物分子，并进一步提升其对于疾病的治疗效果。最终，本发明实施例所得到的化合物水溶性显著提升，而且兼具二者的多种药理活性，可以显著改善ad小鼠的学习和记忆功能。
[0042]
在一些实施方式中，所述牛蒡子苷元衍生物的结构选自
[0043][0044][0045]
中的任意一种。
[0046]
在另一些具体的实施方式中，所述牛蒡子苷元衍生物的结构选自
[0047]
中的任一种。本实施例可针对牛蒡子苷元部分进行替换，将牛蒡子苷元中的(酚羟基)替换为胺基或者(内酯环替换为内酰胺、环醚)。
[0048]
在另一些具体的实施方式中，所述牛蒡子苷元衍生物的结构选自
[0049]
中的任一种。本实施例还可针对s-烯丙基-l-半胱氨酸部分进行替换，将(单硫醚)替换为(二硫键)。
[0050]
本发明实施例还提供一种牛蒡子苷元衍生物的制备方法，所述牛蒡子苷元衍生物由牛蒡子苷元以及s-烯丙基-l-半胱氨酸结构类似物通过酯键结合得到；所述牛蒡子苷元衍生物的结构通式为：
[0051]
[0052]
其中，l独立的选自单键或c1～c6的烷基，r1独立的选自h、c1～c6的烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、c3～c8环烷基或杂环烷基、芳基或杂芳基中的一种。
[0053]
在一些实施方式中，所述s-烯丙基-l-半胱氨酸结构类似物选自s-烯丙基-l-半胱氨酸、s-炔丙基-l-半胱氨酸、s-乙基-l-半胱氨酸、s-丙基-l-半胱氨酸中的任一种。上述结构类似物与s-烯丙基-l-半胱氨酸类似，都具有抗炎、抗氧化、提高免疫、抗肿瘤和神经保护等多种药理活性。
[0054]
在一些实施方式中，所述牛蒡子苷元衍生物的合成路线为：
[0055][0056]
其中，l独立的选自单键或c1～c6的烷基，r1独立的选自h、c1～c6的烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、c3～c8环烷基或杂环烷基、芳基或杂芳基中的一种。
[0057]
制备步骤为：
[0058]
以l-半胱氨酸为起始原料，通过巯基和卤代烃的亲核取代反应得到中间体b；然后利用二碳酸二叔丁酯对所述中间体b的氨基进行保护得到中间体c；所述中间体c再与牛蒡子苷元经酯化反应生成中间体d；最后在盐酸乙酸乙酯溶液中，所述中间体d脱去保护基得到目标化合物arc。
[0059]
在一些具体的实施方式中，所述牛蒡子苷元衍生物的具体制备步骤为：
[0060]
s100、在冰浴条件下，将l-半胱氨酸和卤代烃加入到氨水中，然后在室温下搅拌3小时，形成中间体b；
[0061]
s200、在弱碱性条件下，所述中间体b与二碳酸二叔丁酯在四氢呋喃和水的混合溶液中反应得到中间体c；
[0062]
s300、以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐为缩合剂，4-二甲氨基吡啶为碱，所述中间体c和牛蒡子苷元在乙腈中搅拌2小时得到中间体d；
[0063]
s400、在室温条件下，所述中间体d在盐酸乙酸乙酯溶液中搅拌2小时，得到所述牛蒡子苷元衍生物。
[0064]
以所述牛蒡子苷元衍生物arc01为例，其合成路线如下：
[0065][0066]
本发明实施例提供的制备方法，简单易行，原料便宜易得，反应条件温和，后处理操作简单、安全，整条反应路线收率较高，利于工业化生产。
[0067]
本发明实施例还提供一种牛蒡子苷元衍生物的应用，将上述的牛蒡子苷元衍生物用于制备治疗神经退行性疾病的药物或小分子制剂。
[0068]
在一些实施方式中，所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默病。
[0069]
在一些实施方式中，所述神经退行性疾病包括帕金森症、亨廷顿症、额颞叶痴呆或血管性痴呆。
[0070]
本发明主要针对适应症为阿尔兹海默病，所述牛蒡子苷元衍生物主要应用在以阿尔兹海默病为主的神经退行性疾病方面。鉴于神经退行性疾病的病理变化有较多类似，因此其潜在应用可推广至其它类神经退行性疾病，如帕金森症、亨廷顿症、额颞叶痴呆、血管性痴呆等。
[0071]
在一些实施方式中，所述药物或小分子制剂可以为盐型、组合物、剂型等等。
[0072]
在一些实施方式中，所述治疗神经退行性疾病的药物或小分子制剂包括药学上可接受的载体。
[0073]
具体的，所述载体如赋形剂、添加剂、香味剂制成各种剂型，所述剂型包括散剂、片剂、微丸、胶囊、微囊、颗粒剂或液体等。
[0074]
下面通过具体实施例对本发明一种牛蒡子苷元衍生物及其制备方法与应用做进一步的解释说明：
[0075]
实施例1
[0076]
化合物arc01的合成
[0077]
合成路线如下：
[0078][0079]
1)中间产物b01的合成
[0080][0081]
l-半胱氨酸(a01,10.0mmol,1.2g)溶于氨水(2m,30ml)，0℃搅拌30分钟，然后加入烯丙基溴(11.0mmol，0.95ml)，室温反应3小时。反应结束后，浓缩，水-乙醇重结晶得到中间产物b01。(0.98g,61％)ms(esi)m/z:162.1[m+h]
+
.
[0082]
2)中间产物c01的合成
[0083][0084]
化合物b01(161mg,1.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.23ml,1.0mmol)溶于四氢呋喃(10ml)和饱和碳酸钠水溶液(20ml)的混合溶液中，室温搅拌5小时。反应结束后，加入盐酸调ph为2-3之间，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析得到中间产物c01。(243mg,93％)ms(esi)m/z:262.1[m+h]
+
.
[0085]
3)中间产物d01的合成
[0086][0087]
化合物c01(261mg,1.0mmol)、牛蒡子苷元(372mg,1.0mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(230mg,1.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(61mg,0.5mmol)溶于乙腈(20ml)，室温搅拌2小时。反应结束后，浓缩，硅胶柱层析得到中间产物d01。(530mg,86％)ms(esi)m/z:616.2[m+h]
+
.
[0088]
4)牛蒡子苷元衍生物arc01的合成
[0089][0090]
化合物d01(308mg,0.5mmol)溶于氯化氢乙酸乙酯溶液(2m,10ml)，室温搅拌2小时。反应结束后，抽滤得化合物arc01(270mg,98％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.95(s,3h),7.09(d,j＝8.0hz,1h),7.02(d,j＝1.9hz,1h),6.87
–
6.84(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),6.82(d,j＝8.1hz,1h),6.66(d,j＝2.0hz,1h),6.59(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),5.95
–
5.69(m,1h),5.34
–
5.20(m,1h),5.14
–
5.12(m,1h),4.54
–
4.51(m,1h),4.14
–
4.11(m,1h),3.98
–
3.84(m,1h),3.75(s,3h),3.70(s,3h),3.69(s,3h),3.57(s,1h),3.45
–
3.25(m,4h),3.12
–
3.88(m,2h),2.96
–
2.87(m,1h),2.89
–
2.72(m,2h)；ms(esi)m/z:516.2[m-cl]
+
.
[0091]
实施例2
[0092]
化合物arc02的合成
[0093][0094]
与实施例1的制备方法基本相同，不同之处在于：步骤1)中，使用溴丙炔替换溴丙烯，最终得到化合物arc02。(260mg,95％)ms(esi)m/z:514.2[m-cl]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.90(s,3h),7.10(d,j＝8.0hz,1h),7.02(d,j＝1.9hz,1h),6.88
–
6.85(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),6.84(d,j＝8.1hz,1h),6.66(d,j＝2.0hz,1h),6.59(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),4.62(t,j＝6.0hz,1h),4.14
–
4.11(m,1h),3.92
–
3.88(m,1h),3.75(s,3h),3.70(s,3h),3.69(s,3h),3.58
–
3.55(m,2h),3.43
–
3.37(m,3h),3.24
–
3.21(m,3h),2.96
–
2.87(m,1h),2.89
–
2.75(m,2h).
[0095]
实施例3
[0096]
化合物arc03的合成
[0097][0098]
与实施例1的制备方法基本相同，不同之处在于：步骤1)中，使用溴丙烷替换溴丙
烯，最终得到化合物arc03。(251mg,91％)ms(esi)m/z:518.2[m-cl]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.91(s,3h),7.11(d,j＝8.0hz,1h),7.02(d,j＝1.9hz,1h),6.88
–
6.86(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),6.84(d,j＝8.1hz,1h),6.68(d,j＝2.0hz,1h),6.58(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),4.62(t,j＝6.0hz,1h),4.14
–
4.12(m,1h),3.92
–
3.88(m,1h),3.75(s,3h),3.70(s,3h),3.69(s,3h),3.58
–
3.55(m,2h),3.44
–
3.39(m,3h),3.24
–
3.21(m,3h),2.86
–
2.77(m,2h),1.50
–
1.46(m,2h),0.94(t,j＝7.1hz,3h)
[0099]
实施例4
[0100]
本实施例将实施例2制备得到的化合物arc02，通过连续灌胃给予4月龄的p301l小鼠3个月，然后通过水迷宫实验测定化合物对ad模型鼠记忆力损伤的改善作用。
[0101]
morris水迷宫：morris水迷宫实验可用于对小鼠的空间学习和记忆能力的评估。将小鼠头朝池壁放入水池中，放入位置随机取东、西、南、北四个起始位置之一。记录小鼠找到水下平台的时间。在前几次训练中，如果这个时间超过60秒，则引导动物到平台。让动物在平台上停留10秒。将动物移开、擦干。必要时将小鼠放在150w的白炽灯下烤5分钟，放回笼内。每只动物每天训练4次，两次训练之间间隔15～20分钟，连续训练5天。最后一次获得性训练结束后的第二天，将平台撤除，开始60秒的探查训练。将动物由原先平台象限的对侧放入水中。记录小鼠在目标象限(原先放置平台的象限)所花的时间和进入该象限的次数，以此作为空间记忆的检测指标。
[0102]
实验结果：ad模型鼠(p301l)的逃避潜伏期显著长于野生小鼠(wt)(图1)，而穿越平台次数显著少于野生小鼠(wt)(图2)，这表明ad模型鼠的记忆力出现明显损伤，说明建模成功；给药组中，高剂量atg给药组(atg-50mg/kg)、arc02给药组(arc02-30mg/kg)、美金刚给药组(memantine)的逃避潜伏期均显著低于模型组(p301l)(图1)；而arc02给药组(arc02-30mg/kg)、美金刚给药组(memantine)的穿越平台次数显著多于模型组(p301l)(图2)，表明arc02可显著改善小鼠的空间记忆损伤，且活性强于先导化合物atg。
[0103]
实施例5
[0104]
本实施例将实施例2制备得到的化合物arc02，通过连续灌胃给予4月龄的p301l小鼠3个月，然后通过新物体识别测定化合物对ad模型鼠记忆力损伤的改善作用。
[0105]
新物体识别：新型物体识别测试可根据动物对见过的熟悉物体和没有见过的新物体的探究时间的长短来评价被测试动物的记忆能力。测试整个过程包括适应，熟悉物体和测试阶段。第一天，将训练小鼠放在一个空的试验场中，并使其自由探索5分钟(适应阶段)；第二天，在试验场中并排放置两个相同的物体，让小鼠自由探索5分钟(熟悉物体阶段)；训练结束后，将小鼠放回鼠盒休息1小时，然后更换试验场中的一个物体并使小鼠自由探索5分钟，记录小鼠对新物体的探索时间(测试阶段)。每次测试后，应使用75％的乙醇清洁测试场和物体，以消除嗅觉影响。使用新物体偏好度(探索新物体时间/总探索时间
×
100％)来评价小鼠的记忆能力。
[0106]
实验结果如图3所示：相比于野生小鼠(wt)，模型鼠(p301l)对于新物体的探索时间显著减少；而给药组中，高剂量atg给药组(atg-50mg/kg)、arc02给药组(arc02-30mg/kg)、美金刚给药组(memantine)对新物体的探索时间显著多于模型组(p301l)，说明化合物arc02可显著改善小鼠的记忆损伤。
[0107]
实施例6
[0108]
本实施例将实施例2制备得到的化合物arc02，通过连续灌胃给予4月龄的p301l小鼠3个月，然后通过y迷宫测定化合物对ad模型鼠记忆力损伤的改善作用。
[0109]
y迷宫：y迷宫实验可利用实验动物对新异环境探索的天性评估小鼠的空间工作记忆能力。y迷宫由3条互为120度的臂组成，每条臂上都附有不同的几何图形作为视觉标记，尺寸均为30cm 8cm 15cm，中间有一个可移动的隔板。这些臂被随机设置为：新臂(在训练阶段被隔板挡住、测试阶段打开的臂)、起始臂(小鼠进入迷宫的臂)和其他臂。在训练阶段，随机挡住一只手臂，让每只小鼠在其余两只手臂中自由探索10分钟；4小时候，打开隔板，让每只小鼠自由探索5分钟。每次训练或测试结束后，小鼠被放回鼠笼，并用75％的酒精对迷宫进行消毒，以防止残留气味的干扰。记录小鼠进入每只手臂，特别是新手臂的次数和时间。
[0110]
实验结果如图4所示：相比于野生小鼠(wt)，模型鼠(p301l)对于新臂的探索时间显著减少；而给药组中，高剂量atg给药组
[0111]
(atg-50mg/kg)、arc02给药组(arc02-30mg/kg)、美金刚给药组(memantine)对新臂的探索时间均显著多于模型组(p301l)，说明化合物arc02可显著改善小鼠的空间工作记忆能力，且活性强于先导化合物atg。
[0112]
上述实施例表明，化合物arc02可以显著改善小鼠的记忆力损伤。
[0113]
综上所述，本发明提供了一种牛蒡子苷元衍生物及其制备方法与应用。牛蒡子苷元具有脂溶性强、水溶性差的特点，s-烯丙基-l-半胱氨酸及其结构类似物为水溶性小分子，且二者都具有多种药理活性。基于此，本发明通过酯键将二者结合，得到了一系列全新结构的化合物——牛蒡子苷元衍生物，所得到的化合物水溶性显著提升。不仅如此，本发明中用于对牛蒡子苷元进行结构修饰的小分子片段为s-烯丙基-l-半胱氨酸及其结构类似化合物，其本身也具有多种药理活性，两种不同溶解性差异较大小分子的组合，既可以改善先导化合物的生物利用度，也可以得到具有多种活性的药物分子，并进一步提升其对于疾病的治疗效果。而且，本发明通过行为学试验测定所述牛蒡子苷元衍生物对ad模型鼠记忆力损伤的改善作用，结果表明其可以提高ad模型鼠的学习和记忆功能，显著改善小鼠的记忆力损伤，在制备治疗神经退行性疾病的药物或小分子制剂方面具有极高的潜在应用价值。
[0114]
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

技术特征：
1.一种牛蒡子苷元衍生物，其特征在于，所述牛蒡子苷元衍生物的结构通式为：其中，l独立的选自单键或c1～c6的烷基，r1独立的选自h、c1～c6的烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、c3～c8环烷基或杂环烷基、芳基或杂芳基中的一种。2.根据权利要求1所述的牛蒡子苷元衍生物，其特征在于，所述牛蒡子苷元衍生物的结构选自中的任意一种。3.一种牛蒡子苷元衍生物的制备方法，其特征在于，所述牛蒡子苷元衍生物由牛蒡子苷元以及s-烯丙基-l-半胱氨酸结构类似物通过酯键结合得到；所述牛蒡子苷元衍生物的结构通式为：其中，l独立的选自单键或c1～c6的烷基，r1独立的选自h、c1～c6的烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、c3～c8环烷基或杂环烷基、芳基或杂芳基中的一种。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述s-烯丙基-l-半胱氨酸结构类似物选自s-烯丙基-l-半胱氨酸、s-炔丙基-l-半胱氨酸、s-乙基-l-半胱氨酸、s-丙基-l-半胱
氨酸中的任一种。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述牛蒡子苷元衍生物的合成路线为：制备步骤为：以l-半胱氨酸为起始原料，通过巯基和卤代烃的亲核取代反应得到中间体b；然后利用二碳酸二叔丁酯对所述中间体b的氨基进行保护得到中间体c；所述中间体c再与牛蒡子苷元经酯化反应生成中间体d；最后在盐酸乙酸乙酯溶液中，所述中间体d脱去保护基得到目标化合物。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述牛蒡子苷元衍生物的具体制备步骤为：在冰浴条件下，将l-半胱氨酸和卤代烃加入到氨水中，然后在室温下搅拌3小时，形成中间体b；在弱碱性条件下，所述中间体b与二碳酸二叔丁酯在四氢呋喃和水的混合溶液中反应得到中间体c；以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐为缩合剂，4-二甲氨基吡啶为碱，所述中间体c和牛蒡子苷元在乙腈中搅拌2小时得到中间体d；在室温条件下，所述中间体d在盐酸乙酸乙酯溶液中搅拌2小时，得到所述牛蒡子苷元衍生物。7.一种牛蒡子苷元衍生物的应用，其特征在于，将如权利要求1-2任一所述的牛蒡子苷元衍生物或者如权利要求3-6任一所述的制备方法得到的牛蒡子苷元衍生物应用于制备治疗神经退行性疾病的药物或小分子制剂。8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默病。9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病包括帕金森症、亨廷顿症、额颞叶痴呆或血管性痴呆。10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述治疗神经退行性疾病的药物或小分子制剂包括药学上可接受的载体。

技术总结
本发明提供了一种牛蒡子苷元衍生物及其制备方法与应用。通过酯键将牛蒡子苷元、S-烯丙基-L-半胱氨酸及其结构类似物进行结合，得到了一系列全新结构的化合物——牛蒡子苷元衍生物。本发明中用于对牛蒡子苷元进行结构修饰的小分子片段S-烯丙基-L-半胱氨酸及其结构类似化合物本身也具有多种药理活性，两种不同溶解性差异较大小分子的组合，既可以改善先导化合物的生物利用度，也可以得到具有多种活性的药物分子，并进一步提升其对于疾病的治疗效果。不仅如此，本发明所述牛蒡子苷元衍生物可以提高AD模型鼠的学习和记忆功能，显著改善小鼠的记忆力损伤，在制备治疗神经退行性疾病的药物或小分子制剂方面具有极高的潜在应用价值。值。值。


技术研发人员：朱飞奇 徐评议 杨细飞 杨超
受保护的技术使用者：深圳市罗湖区人民医院
技术研发日：2023.03.21
技术公布日：2023/7/12