一种兽用驱虫的复方米尔贝肟吡喹酮制剂及其制备方法

1.本发明属于动物医药技术领域，具体涉及一种兽用驱虫的复方米尔贝肟吡喹酮制剂及其制备方法。


背景技术：

2.近年来，宠物业迅猛发展，饲养宠物的家庭不断增加，宠物越来越多，猫和犬占多数。宠物猫和犬是非常容易感染寄生虫，如线虫、绕虫、吸虫等，寄生虫的存在会使宠物抵抗力下降、传播多种疾病、威胁主人健康等。
3.米尔贝肟为大环内酯类抗体内外抗寄生虫药物，是广谱抗寄生虫药，对体内、外寄生虫特别是线虫和节肢动物均有良好驱杀作用。药物与靶虫细胞上的特异性高亲合力的位点结合，影响了细胞膜对cl-的通透性，继而引起线虫的神经细胞及节肢动物的肌细胞抑制性神经递质γ-氨基丁酸(gaba)的释放增加，打开谷氨酸控制的cl-通道，增强神经膜对cl-的通透性，从而阻断神经信号的传递，最终神经麻痹，使肌肉细胞失去收缩能力，而导致虫体死亡。
4.吡喹酮对血吸虫、绦虫、囊虫、华支睾吸虫、肺吸虫、姜片虫均有效。对虫体可起两种主要药理作用：（1）虫体肌肉发生强直性收缩而产生痉挛性麻痹：血吸虫接触低浓度吡喹酮后仅20秒虫体张力即增高，药浓度达lmg/l以上时，虫体瞬即强烈挛缩。虫体肌肉收缩可能与吡喹酮增加虫体细胞膜的通透性，使细胞内钙离子丧失有关。（2）虫体皮层损害与宿主免疫功能参与：吡喹酮对虫体皮层有迅速而明显的损伤作用，引起合胞体外皮肿胀，出现空泡，形成大疱，突出体表，最终表皮糜烂溃破，分泌体几乎全部消失，环肌与纵肌亦迅速先后溶解。在宿主体内，服药后15分钟即可见虫体外皮空泡变性。皮层破坏后，影响虫体吸收与排泄功能，更重要的是其体表抗原暴露，从而易遭受宿主的免疫攻击，大量嗜酸粒细胞附着皮损处并侵入，促使虫体死亡。此外，吡喹酮还能引起继发性变化，使虫体表膜去极化，皮层碱性磷酸酶活性明显降低，致使葡萄糖的摄取受抑制，内源性糖原耗竭。吡喹酮还可抑制虫体核酸与蛋白质的合成。
5.复方米尔贝肟吡喹酮制剂可以针对心丝虫，鞭虫，眼线虫，毛细线虫，绞虫，蠕形螨，耳螨，姬鳌螨，疥螨，吸虫，蛔虫，钩虫等多种寄生虫进行内外兼驱。
6.中国专利cn 101933929 a公开了一种用于驱除犬、猫体内外寄生虫的复方美贝霉素肟吡喹酮制剂及其制备方法，由美贝霉素肟20g、吡喹酮50g、乳糖55g、微晶纤维素60g、羟丙纤维素12g、微粉硅胶2.5g、滑石粉1.5g组成，但是美贝霉素肟和吡喹酮本身具有苦涩气味，容易出现拒食或者食用后吐出的现象，造成临床给药不方便以及剂量不准确，治疗效果不佳。
7.中国专利cn 112220769 a公开了一种米尔贝肟吡喹酮风味片及其制备方法，将药物制成微丸，再将微丸进行压片，对片芯再一次进行包衣，做掩味处理，起到掩味效果，略微增加了宠物自主服用的采食率。


技术实现要素：

8.克服现有技术的不足，本发明提供了一种复方米尔贝肟吡喹酮制剂，解决了米尔贝肟、吡喹酮本身具有不良气味，动物难以主动采食或者抗拒采食的问题，进一步提高了复方米尔贝肟吡喹酮片的稳定性。
9.具体而言，本发明的技术方案如下：本发明提供了一种复方米尔贝肟吡喹酮制剂，其特征在于，所述复方米尔贝肟吡喹酮制剂包括米尔贝肟、吡喹酮、填充剂、崩解剂、润滑剂、调味剂；所述复方米尔贝肟吡喹酮制剂的制备方法是先将米尔贝肟、吡喹酮做微囊化处理，再进一步制成制剂，具体方法为：（1） 将吡喹酮溶于有机溶剂，加入质量分数为3~5%的明胶溶液制成混悬液，加入缓冲溶液调节ph=3.0~4.0，加入质量分数为50~70%的硫酸钠溶液进行凝聚，再加入适量硫酸钠稀溶液沉降，加入交联剂进行固化，水洗、过滤、干燥，得到吡喹酮微囊；（2） 将米尔贝肟溶于有机溶剂，加入质量分数为2.5~5%的硫酸角质素溶液制成乳状液，加入缓冲溶液调节ph=4.0~5.0，加热凝聚，加入适量50~60℃水进行沉降，加入交联剂进行固化，水洗、过滤、干燥，得到米尔贝肟微囊；（3） 取吡喹酮微囊、米尔贝肟微囊，加入适量填充剂，湿法制粒，干燥，整粒，加入崩解剂、润滑剂、调味剂，混合，压片，制成复方米尔贝肟吡喹酮制剂。
10.其中，硫酸角质素是一种以蛋白多糖形式存在的粘多糖，由于硫酸角质素是高度水合的分子，其吸收外部冲击的能力很强，既以作为囊材，又能够起到缓冲保护微囊的作用。
11.在多个实施例中，以重量比计算，所述复方米尔贝肟吡喹酮制剂中米尔贝肟：吡喹酮=1~3：4~6。
12.在实施例中，所述有机溶剂选自乙醇、三氯甲烷、异丙醇、丙醇、甲醇中的至少一种，在最优的实施例中，所述有机溶剂为乙醇。
13.在多个实施例中，所述步骤（1）和步骤（2）中的缓冲溶液选自酒石酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、醋酸盐缓冲溶液、苹果酸盐缓冲溶液中的至少一种，在最优的实施例中，所述步骤（1）中缓冲溶液为枸橼酸盐缓冲溶液，所述步骤（2）中缓冲溶液为酒石酸盐缓冲溶液。
14.在实施例中，所述交联剂为ph=8.7~9.7质量分数为10~20%的乙二醛，交联固化条件为-5~5℃。
15.值得一提的是，在微囊交联固化反应中多数会使用甲醛作为交联剂，通过甲醛与膜材料中氮原子上的活泼氢反应来在室温下交联。本发明发现了乙二醛具有很好的组织渗透性和细胞膜透过性，乙二醛通过与成囊材料反应相互交联，从而形成稳定的囊壳，使得反应更多地在微囊乳液内部进行，使得固化的微囊颗粒更为均一稳定。但是，发明人研究发现，反应温度对于乙二醛的交联固化反应会产生至关重要的影响，常温下使用乙二醛进行固化反应，会产生部分淡黄色絮状物，固化反应不充分、不完全，经过大量实验尝试发现，在温度为-5~5℃范围内可以很好的避免这一问题的产生。
16.在最优实施例中，所述复方米尔贝肟吡喹酮制剂的制备方法为：（1） 将吡喹酮溶于乙醇，加入质量分数为3.5%的明胶溶液制成混悬液，加入枸橼
酸盐缓冲溶液调节ph=3.5，加入质量分数为60%的硫酸钠溶液进行凝聚，再加入适量硫酸钠稀溶液沉降，加入ph=9.3质量分数为16%的乙二醛，在-5~5℃进行固化，水洗、过滤、干燥，得到吡喹酮微囊；（2） 将米尔贝肟溶于乙醇，加入质量分数为4%的硫酸角质素溶液制成乳状液，加入酒石酸盐缓冲溶液调节ph=4.6，加热凝聚，加入适量50~60℃水进行沉降，加入ph=9.3质量分数为16%的乙二醛，在-5~5℃进行固化，水洗、过滤、干燥，得到米尔贝肟微囊。
17.（3） 取吡喹酮微囊、米尔贝肟微囊，加入适量填充剂，湿法制粒，干燥，整粒，加入崩解剂、润滑剂、调味剂，混合，压片，制成复方米尔贝肟吡喹酮制剂。
18.本技术所述的适量的水、适量的硫酸钠稀溶液均可根据原溶液的具体体积来灵活调整，不影响本发明创造性的技术效果，硫酸钠稀溶液约为前述溶液体积的0.5~1倍，步骤（2）中适量的水约为前述溶液体积的1~2倍。
19.所述填充剂、崩解剂、润滑剂、调味剂可根据具体配方选择的具体的辅料，具体的辅料可以根据常规用量进行添加，也可根据具体工艺中的物料状态进行各辅料用量的适当调整。
20.在多个实施例中，所述填充剂选自微晶纤维素、糊精、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、乳糖中的至少一种，所述填充剂的用量根据吡喹酮微囊、米尔贝肟微囊以及其他辅料的用量具体调整，补足总质量为100%即可。在最优的实施例中，所述填充剂为微晶纤维素。
21.在多个实施例中，所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、干淀粉、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种，所述崩解剂占制剂总质量的1.5~3.0%。在最优的实施例中，所述崩解剂为羧甲淀粉钠。
22.在多个实施例中，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇中的至少一种，所述润滑剂占制剂总质量的0.5~3.0%。在最优的实施例中，所述润滑剂为硬脂酸镁。
23.在多个实施例中，所述调味剂为牛肉粉或/和鸡肉粉，所述调味剂占制剂总质量的10~20%。
24.进一步的，为了掩盖药物的气味、防潮、避光、隔离空气、提高制剂的流动性等，还可对上述复方米尔贝肟吡喹酮制剂进行包衣，包衣材料中可添加调味剂，提高动物采食率。
25.本技术中百分比的表达均为质量分数。
26.与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明设计了一种新的复方米尔贝肟吡喹酮处方和制备方法，采用微囊载药技术将米尔贝肟、吡喹酮进行包封，掩盖药物不良气味，提高动物采食率，另外通过优选制备方法中的各种参数，提高了米尔贝肟微囊、吡喹酮微囊的载药量和包封率，为后续制备复方米尔贝肟吡喹酮片提供较优的条件，显著提升了进一步制备的复方米尔贝肟吡喹酮片的稳定性，提高了复方米尔贝肟吡喹酮片的动物适口性。
附图说明
27.图1：米尔贝肟含量加速试验测定图2：吡喹酮含量加速试验测定图3：采食情况统计
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
28.实施例1复方米尔贝肟吡喹酮制剂（100片）（1） 将吡喹酮溶于乙醇，加入质量分数为3.5%的明胶溶液制成混悬液，加入枸橼酸盐缓冲溶液调节ph=3.5，加入质量分数为60%的硫酸钠溶液进行凝聚，再加入适量硫酸钠稀溶液沉降，加入ph=9.3质量分数为16%的乙二醛，在0℃进行固化，水洗、过滤、干燥，得到吡喹酮微囊；（2） 将米尔贝肟溶于乙醇，加入质量分数为4%的硫酸角质素溶液制成乳状液，加入酒石酸盐缓冲溶液调节ph=4.6，加热凝聚，加入适量55℃水进行沉降，加入ph=9.3质量分数为16%的乙二醛，在0℃进行固化，水洗、过滤、干燥，得到米尔贝肟微囊。
29.（3） 取吡喹酮微囊（含4g吡喹酮）、米尔贝肟微囊（含1.6g米尔贝肟），加入适量微晶纤维素，湿法制粒，干燥，整粒，加入占总质量2%的羧甲淀粉钠、占总质量0.5%的硬脂酸镁、占总质量15%的鸡肉粉，混合，压片，制成复方米尔贝肟吡喹酮制剂。
30.实施例2复方米尔贝肟吡喹酮制剂（100片）（1） 将吡喹酮溶于乙醇，加入质量分数为3.0%的明胶溶液制成混悬液，加入柠檬酸盐缓冲溶液调节ph=3.0，加入质量分数为50%的硫酸钠溶液进行凝聚，再加入适量硫酸钠稀溶液沉降，加入ph=8.7质量分数为10%的乙二醛，在-5℃进行固化，水洗、过滤、干燥，得到吡喹酮微囊；（2） 将米尔贝肟溶于乙醇，加入质量分数为2.5%的硫酸角质素溶液制成乳状液，加入磷酸盐缓冲溶液调节ph=4.0，加热凝聚，加入适量50℃水进行沉降，加入ph=8.7质量分数为10%的乙二醛，在-5℃进行固化，水洗、过滤、干燥，得到米尔贝肟微囊。
31.（3） 取吡喹酮微囊（含4g吡喹酮）、米尔贝肟微囊（含1g米尔贝肟），加入适量淀粉，湿法制粒，干燥，整粒，加入占总质量3%的低取代羟丙纤维素、占总质量2%的滑石粉、占总质量10%的鸡肉粉，混合，压片，制成复方米尔贝肟吡喹酮制剂。
32.实施例3复方米尔贝肟吡喹酮制剂（100片）（1） 将吡喹酮溶于乙醇，加入质量分数为5.0%的明胶溶液制成混悬液，加入碳酸盐缓冲溶液调节ph=4.0，加入质量分数为70%的硫酸钠溶液进行凝聚，再加入适量硫酸钠稀溶液沉降，加入ph=9.7质量分数为20%的乙二醛，在5℃进行固化，水洗、过滤、干燥，得到吡喹酮微囊；（2） 将米尔贝肟溶于乙醇，加入质量分数为5%的硫酸角质素溶液制成乳状液，加入苹果酸盐缓冲溶液调节ph=5.0，加热凝聚，加入适量60℃水进行沉降，加入ph=9.7质量分数为20%的乙二醛，在5℃进行固化，水洗、过滤、干燥，得到米尔贝肟微囊。
33.（3） 取吡喹酮微囊（含6g吡喹酮）、米尔贝肟微囊（含3g米尔贝肟），加入适量微晶纤维素、甘露醇，湿法制粒，干燥，整粒，加入占总质量2.5%的交联聚维酮、占总质量3%的微粉硅胶、占总质量20%的鸡肉粉，混合，压片，制成复方米尔贝肟吡喹酮制剂。
34.实施例4复方米尔贝肟吡喹酮包衣制剂（100片）
（1） 将吡喹酮溶于乙醇，加入质量分数为3.5%的明胶溶液制成混悬液，加入枸橼酸盐缓冲溶液调节ph=3.5，加入质量分数为60%的硫酸钠溶液进行凝聚，再加入适量硫酸钠稀溶液沉降，加入ph=9.3质量分数为16%的乙二醛，在-5~5℃进行固化，水洗、过滤、干燥，得到吡喹酮微囊；（2） 将米尔贝肟溶于乙醇，加入质量分数为4%的硫酸角质素溶液制成乳状液，加入酒石酸盐缓冲溶液调节ph=4.6，加热凝聚，加入适量50~60℃水进行沉降，加入ph=9.3质量分数为16%的乙二醛，在-5~5℃进行固化，水洗、过滤、干燥，得到米尔贝肟微囊。
35.（3） 取吡喹酮微囊（含4g吡喹酮）、米尔贝肟微囊（含1.6g米尔贝肟），加入适量微晶纤维素和淀粉，湿法制粒，干燥，整粒，加入占总质量1.5%的交联聚维酮、占总质量0.5%的硬脂酸镁、占总质量15%的鸡肉粉，混合，压片，包衣，包衣增重2.5%（质量分数），制成复方米尔贝肟吡喹酮制剂。
36.对比实施例1复方米尔贝肟吡喹酮制剂（100片）（1） 将吡喹酮溶于乙醇，加入质量分数为3.5%的明胶溶液制成混悬液，加入枸橼酸盐缓冲溶液调节ph=3.5，加入质量分数为60%的硫酸钠溶液进行凝聚，再加入适量硫酸钠稀溶液沉降，加入ph=8.5质量分数为16%的乙二醛，在0℃进行固化，水洗、过滤、干燥，得到吡喹酮微囊；（2） 将米尔贝肟溶于乙醇，加入质量分数为4%的硫酸角质素溶液制成乳状液，加入酒石酸盐缓冲溶液调节ph=4.6，加热凝聚，加入适量55℃水进行沉降，加入ph=8.5质量分数为16%的乙二醛，在0℃进行固化，水洗、过滤、干燥，得到米尔贝肟微囊。
37.（3） 取吡喹酮微囊（含4g吡喹酮）、米尔贝肟微囊（含1.6g米尔贝肟），加入适量微晶纤维素，湿法制粒，干燥，整粒，加入占总质量2%的羧甲淀粉钠、占总质量0.5%的硬脂酸镁、占总质量10%的鸡肉粉，混合，压片，制成复方米尔贝肟吡喹酮制剂。
38.对比实施例2复方米尔贝肟吡喹酮制剂（100片）（1） 将吡喹酮溶于乙醇，加入质量分数为3.5%的明胶溶液制成混悬液，加入枸橼酸盐缓冲溶液调节ph=3.5，加入质量分数为60%的硫酸钠溶液进行凝聚，再加入适量硫酸钠稀溶液沉降，加入ph=8.5质量分数为37%的甲醛，在0℃进行固化，水洗、过滤、干燥，得到吡喹酮微囊；（2） 将米尔贝肟溶于乙醇，加入质量分数为4%的硫酸角质素溶液制成乳状液，加入酒石酸盐缓冲溶液调节ph=4.6，加热凝聚，加入适量55℃水进行沉降，加入ph=8.5质量分数为37%的甲醛，在0℃进行固化，水洗、过滤、干燥，得到米尔贝肟微囊。
39.（3） 取吡喹酮微囊（含4g吡喹酮）、米尔贝肟微囊（含1.6g米尔贝肟），加入适量微晶纤维素，湿法制粒，干燥，整粒，加入占总质量2%的羧甲淀粉钠、占总质量0.5%的硬脂酸镁、占总质量10%的鸡肉粉，混合，压片，制成复方米尔贝肟吡喹酮制剂。
40.对比实施例3复方米尔贝肟吡喹酮制剂（100片）（1） 将吡喹酮溶于乙醇，加入质量分数为3.5%的明胶溶液制成混悬液，加入枸橼酸盐缓冲溶液调节ph=3.5，加入质量分数为60%的硫酸钠溶液进行凝聚，再加入适量硫酸钠稀溶液沉降，加入ph=9.3质量分数为16%的乙二醛，在10℃进行固化，水洗、过滤、干燥，得到吡喹酮微囊；（2） 将米尔贝肟溶于乙醇，加入质量分数为4%的硫酸角质素溶液制成乳状液，加
入酒石酸盐缓冲溶液调节ph=4.6，加热凝聚，加入适量55℃水进行沉降，加入ph=9.3质量分数为16%的乙二醛，在10℃进行固化，水洗、过滤、干燥，得到米尔贝肟微囊。
41.（3）取吡喹酮微囊（含4g吡喹酮）、米尔贝肟微囊（含1.6g米尔贝肟），加入适量微晶纤维素，湿法制粒，干燥，整粒，加入占总质量2%的羧甲淀粉钠、占总质量0.5%的硬脂酸镁、占总质量10%的鸡肉粉，混合，压片，制成复方米尔贝肟吡喹酮制剂。
42.对比实施例4复方米尔贝肟吡喹酮制剂（100片）（1）将吡喹酮溶于乙醇，加入质量分数为3.5%的明胶溶液制成混悬液，加入枸橼酸盐缓冲溶液调节ph=3.5，加入质量分数为60%的硫酸钠溶液进行凝聚，再加入适量硫酸钠稀溶液沉降，加入ph=9.3质量分数为16%的乙二醛，在0℃进行固化，水洗、过滤、干燥，得到吡喹酮微囊；（2）将米尔贝肟溶于乙醇，加入质量分数为3.0%的阿拉伯胶和质量分数为3.0%的明胶溶液制成乳状液，加入酒石酸盐缓冲溶液调节ph=4.6，加热凝聚，加入适量55℃水进行沉降，加入ph=9.3质量分数为16%的乙二醛，在0℃进行固化，水洗、过滤、干燥，得到米尔贝肟微囊。
43.（3）取吡喹酮微囊（含4g吡喹酮）、米尔贝肟微囊（含1.6g米尔贝肟），加入适量微晶纤维素，湿法制粒，干燥，整粒，加入占总质量2%的羧甲淀粉钠、占总质量0.5%的硬脂酸镁、占总质量10%的鸡肉粉，混合，压片，制成复方米尔贝肟吡喹酮制剂。
44.对比实施例5米尔贝肟吡喹酮片（兽药字110802825）验证实施例一、米尔贝肟微囊、吡喹酮微囊的包封率与载药量包封率是指包入微囊中的药物量占体系总药量的百分比。载药量指微囊体系中所含药物的质量百分比。
45.表1米尔贝肟微囊、吡喹酮微囊包封率与载药量（%）表1为实施例与对比实施例中米尔贝肟微囊、吡喹酮微囊的包封率与载药量测定结果，可以看出，本发明优选制备方法以及制备方法中的各种辅料、用量等，提高了米尔贝肟微囊、吡喹酮微囊的载药量和包封率，为后续制备复方米尔贝肟吡喹酮片提供较优的条件。
46.二、米尔贝肟吡喹酮片质量验证1.性状、硬度、崩解时限检查
表2米尔贝肟吡喹酮片性状、硬度、崩解时限检查通过对实施例1-4、对比实施例1-5复方米尔贝肟吡喹酮片进行性状、硬度、崩解时限的检查，均合格。
47.2.溶剂残留检测对实施例1-4、对比实施例1-4复方米尔贝肟吡喹酮片进行相应的溶剂残留检测，检验实验过程中的溶剂是否去除完全。
48.表3米尔贝肟吡喹酮片溶剂残留（%）表3为米尔贝肟吡喹酮片溶剂残留量，显示本发明采用的微囊制片法能够将实验中的有机溶剂去除完全，不影响制剂质量，符合标准。
49.3.含量测定加速试验：按市售包装，温度40
±
2℃，相对湿度75%
±
5%条件下放置6个月，在试验期间的第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样，对实施例1-4、对比实施例1-4复方米尔贝肟吡喹酮片分别进行米尔贝肟、吡喹酮含量测定。
50.图1-2显示本发明实施例米尔贝肟吡喹酮片稳定性高，在加速试验中其米尔贝肟、吡喹酮的含量基本保持不变。
51.三、米尔贝肟吡喹酮片适口性试验1.药物实施例1复方米尔贝肟吡喹酮制剂。
52.对比实施例5米尔贝肟吡喹酮片。
53.空白片：除未加入米尔贝肟、吡喹酮外，其他组份与实施例1复方米尔贝肟吡喹酮
片相同。
54.2.分组与实验方法试验动物选取健康状态良好，体重相近的成年猫15只，分成三组（a/b/c），每组体重、雌雄尽量保持平衡，每只猫给1片，连续3天给药，观察采食情况，隔天后，轮流交换各试验组投喂样品，使每个组的动物分别采食三种试验样品，统计最终采食情况。
55.3.试验结果图3为三种试验样品被采食的情况统计，实施例1复方米尔贝肟吡喹酮片利用微囊技术进行掩味，大大提升了米尔贝肟吡喹酮片的被采食率，试验中剩余片数少，仅比空白片略高，远比仅添加诱食剂或调味剂做掩味的市售米尔贝肟吡喹酮片（对比实施例5）采食效果好，且试验动物采食了本发明复方米尔贝肟吡喹酮片后，均未出现呕吐、腹泻等不良反应。

技术特征：
1.一种兽用驱虫的复方米尔贝肟吡喹酮制剂，其特征在于，所述复方米尔贝肟吡喹酮制剂包括米尔贝肟、吡喹酮、填充剂、崩解剂、润滑剂、调味剂；所述复方米尔贝肟吡喹酮制剂的制备方法为：（1）将吡喹酮溶于乙醇，加入质量分数为3~5%的明胶溶液制成混悬液，加入缓冲溶液调节ph=3.0~4.0，加入质量分数为50~70%的硫酸钠溶液进行凝聚，再加入适量硫酸钠稀溶液沉降，加入交联剂进行固化，水洗、过滤、干燥，得到吡喹酮微囊；（2）将米尔贝肟溶于乙醇，加入质量分数为2.5~5%的硫酸角质素溶液制成乳状液，加入缓冲溶液调节ph=4.0~5.0，加热凝聚，加入适量50~60℃水进行沉降，加入交联剂进行固化，水洗、过滤、干燥，得到米尔贝肟微囊；（3）取吡喹酮微囊、米尔贝肟微囊，加入适量填充剂，湿法制粒，干燥，整粒，加入崩解剂、润滑剂、调味剂，混合，压片，制成复方米尔贝肟吡喹酮制剂；所述步骤（1）和步骤（2）中的缓冲溶液选自酒石酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、醋酸盐缓冲溶液、苹果酸盐缓冲溶液中的至少一种。2.根据权利要求1所述兽用驱虫的复方米尔贝肟吡喹酮制剂，其特征在于，以重量比计算，所述复方米尔贝肟吡喹酮制剂中米尔贝肟：吡喹酮=1~3：4~6。3.根据权利要求1所述兽用驱虫的复方米尔贝肟吡喹酮制剂，其特征在于，所述交联剂为ph=8.7~9.7质量分数为10~20%的乙二醛，交联固化条件为-5~5℃。4.根据权利要求1所述兽用驱虫的复方米尔贝肟吡喹酮制剂，其特征在于，所述步骤（1）中的缓冲溶液为枸橼酸盐缓冲溶液；所述步骤（2）中的缓冲溶液为酒石酸盐缓冲溶液。5.根据权利要求1-4任一项所述兽用驱虫的复方米尔贝肟吡喹酮制剂，其特征在于，所述复方米尔贝肟吡喹酮制剂的制备方法为：（1） 将吡喹酮溶于乙醇，加入质量分数为3.5%的明胶溶液制成混悬液，加入枸橼酸盐缓冲溶液调节ph=3.5，加入质量分数为60%的硫酸钠溶液进行凝聚，再加入适量硫酸钠稀溶液沉降，加入ph=9.3质量分数为16%的乙二醛，在-5~5℃进行固化，水洗、过滤、干燥，得到吡喹酮微囊；（2） 将米尔贝肟溶于乙醇，加入质量分数为4%的硫酸角质素溶液制成乳状液，加入酒石酸盐缓冲溶液调节ph=4.6，加热凝聚，加入适量50~60℃水进行沉降，加入ph=9.3质量分数为16%的乙二醛，在-5~5℃进行固化，水洗、过滤、干燥，得到米尔贝肟微囊；（3） 取吡喹酮微囊、米尔贝肟微囊，加入适量填充剂，湿法制粒，干燥，整粒，加入崩解剂、润滑剂、调味剂，混合，压片，制成复方米尔贝肟吡喹酮制剂。6.根据权利要求1所述兽用驱虫的复方米尔贝肟吡喹酮制剂，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、糊精、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、乳糖中的至少一种。7.根据权利要求1所述兽用驱虫的复方米尔贝肟吡喹酮制剂，其特征在于，所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、干淀粉、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种，所述崩解剂占制剂总质量的1.5~3.0%。8.根据权利要求1所述兽用驱虫的复方米尔贝肟吡喹酮制剂，其特征在于，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇中的至少一种，所述润滑剂占制剂总质量的0.5~3.0%。
9.根据权利要求1所述兽用驱虫的复方米尔贝肟吡喹酮制剂，其特征在于，所述调味剂为牛肉粉或/和鸡肉粉，所述调味剂占制剂总质量的10~20%。10.根据权利要求1所述兽用驱虫的复方米尔贝肟吡喹酮制剂，其特征在于，还可对复方米尔贝肟吡喹酮制剂进行包衣。

技术总结
本发明属于动物医药技术领域，具体涉及一种兽用驱虫的复方米尔贝肟吡喹酮制剂及其制备方法。本发明复方米尔贝肟吡喹酮制剂包括米尔贝肟、吡喹酮、填充剂、崩解剂、润滑剂、调味剂，设计了一种新的复方米尔贝肟吡喹酮处方和制备方法，通过优选制备方法以及制备方法中的各种辅料、用量等，提高了米尔贝肟微囊、吡喹酮微囊的载药量和包封率，为后续制备复方米尔贝肟吡喹酮片提供较优的条件，显著提升了复方米尔贝肟吡喹酮片的稳定性和动物适口性。尔贝肟吡喹酮片的稳定性和动物适口性。尔贝肟吡喹酮片的稳定性和动物适口性。


技术研发人员：宿志民 段鹏 王加才 王成森 朱术会 王增国 张慧 徐欣欣 李飞 张娜
受保护的技术使用者：山东畜牧兽医职业学院
技术研发日：2023.05.16
技术公布日：2023/7/18